ДИАБЕТ И КОНТРОЛЬ ГЛЮКОЗЫ (САХАРА) В КРОВИ.

Флуоресцентное изображение микроигл пластыря с инсулином, помеченным зеленым (Zhen Gu, PhD).

Обзор

Сахарный диабет характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови. Диабет 2 типа встречается гораздо чаще, чем диабет 1 типа, и в основном вызывается резистентностью (устойчивостью) к действию гормона инсулина, который способствует удалению глюкозы из крови. Диабет 1 типа в первую очередь вызван разрушением бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин.

Хронически повышенные уровни глюкозы в крови натощак - или периодические, чрезмерные скачки уровня глюкозы после еды - могут привести к разрушительным долгосрочным последствиям, таким как болезни сердца, слепота, почечная недостаточность, заболевания печени и рак.

Некоторые натуральные продукты, такие как экстракт листьев белой шелковицы, экстракт бурых морских водорослей, экстракт корицы и экстракт отрубей сорго, могут способствовать оптимальному метаболизму глюкозы и способствовать здоровому гликемическому контролю.

Диагностика

•      Обычные диагностические критерии для диабета включают в себя:

•      Уровень глюкозы в плазме натощак 126 мг/дл или выше

•      Уровень глюкозы в плазме не натощак 200 мг/дл или выше с симптомами диабета

•      Уровень глюкозы в плазме 200 мг/дл или выше через 2 часа после теста на толерантность к глюкозе при пероральном введении весом 75 г

•      Гликированный гемоглобин (HbA1C) 6,5% или выше

Примечание: Каждый человек должен стремиться к оптимальному контролю глюкозы, независимо от того, страдает он диабетом или нет. Это означает принятие мер по улучшению гликемического контроля, если уровень глюкозы натощак превышает 85 мг/дл или уровень HbA1C выше 5,0%.

 

Лечение диабета 2 типа

Вопросы питания, диеты и образа жизнии

•      Контроль уровня сахара в крови (по данным теста HbA1C) является основной целью лечения диабета.

•      Примечание: уравнение «риск-польза» интенсивного гликемического контроля может постепенно смещаться в пользу менее интенсивного контроля по мере прогрессирования диабета.

•      Контролируйте артериальное давление и уровень липидов (см. Протоколы по гипертонии, атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям).

•      Соблюдайте диету с низкой гликемической нагрузкой, такую как средиземноморская диета.

•      Взрослым с диабетом обычно рекомендуется аэробные упражнения средней интенсивности 150 минут в неделю.

Стандартное лечение

•      Метформин считается препаратом первого ряда при диабете 2 типа. Метформин также способствует потере веса и защищает от некоторых видов рака, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера.

•      Акарбоза - это препарат, который снижает уровень глюкозы, блокируя распад крахмала и замедляя усвоение сахара и углеводов.

•      В зависимости от индивидуального контроля гликемии и тяжести диабета могут потребоваться другие пероральные снижающие уровень глюкозы средства или препараты для инъекций, такие как инсулин.

 

Новые и появляющиеся стратегии

•      Терапия стволовыми клетками направлена на замену поврежденных или разрушенных инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы у диабетиков новыми бета-клетками, полученными из стволовых клеток человека.

•      Было показано, что активаторы глюкокиназы снижают уровни глюкозы и стимулируют пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы на животных моделях диабета 2 типа.

•      Было показано, что два средства против ожирения, лоркасерин и комбинация фентермина и топирамата, улучшают контроль гликемии у людей с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

 

Интегративные вмешательства

•      Лист белой шелковицы: компонент белой шелковицы замедляет усвоение углеводов и может снизить выбросы сахара в крови после еды.

•      Бурые водоросли. В рандомизированном контролируемом исследовании экстракт бурых водорослей вызвал снижение уровня сахара в крови после еды на 48,3%. Также наблюдалось значительное снижение концентрации инсулина после еды и улучшение чувствительности к инсулину.

•      Корица: Исследования пациентов с диабетом 2 типа и здоровых лиц дополнением корицей показали более низкие уровни глюкозы натощак, HbA1c, концентрации глюкозы и инсулина после приема пищи, а также улучшение чувствительности к инсулину. Эти эффекты были продемонстрированы даже у тех, кто уже принимал сахароснижающие препараты.

•      Отруби сорго. В рандомизированном исследовании на здоровых мужчинах было показано, что кексы, приготовленные с сорго, снижают средний уровень глюкозы и инсулина после еды.

•      Бенфотиамин: в клинических испытаниях диабетики 2-го типа употребляли пищу с высоким КПГ (AGE, конечным продуктом гликирования) до и после 3-дневного курса бенфотиамина. Сосудистую функцию испытуемых оценивали после приема пищи с высоким КПГ. Введение бенфотиамина снижало сосудистую дисфункцию.

Примечание: ни при каких обстоятельствах люди не должны внезапно прекращать принимать противодиабетические препараты, особенно инсулин. Люди с диабетом должны тесно сотрудничать со своим лечащим врачом, прежде чем начинать прием добавок из-за потенциального риска гипогликемии.

РЕЗЮМЕ И БЫСТРЫЕ ФАКТЫ

•      При диагностике в среднем возрасте диабет сокращает продолжительность жизни примерно на 10 лет. Во всем мире один человек умирает каждые семь секунд от причин, связанных с диабетом. •      Этот протокол объяснит разницу между диабетом типа 1 и типа 2 и то, как повышенный уровень сахара в крови, даже в пределах обычного нормального диапазона, может повредить ткани во всем теле. Вы прочтете об опасностях инсулинорезистентности и избытке инсулина, а также о том, как некоторые лекарства, используемые в медицине для лечения диабета, повышают уровень инсулина без учета влияния различных факторов окружающей среды на уровень глюкозы, что потенциально может привести к проблемам в долгосрочной перспективе. •      Критически важна программа самоконтроля и ухода за собой, которая включает в себя понимание мониторинга уровня глюкозы в домашних условиях, изменения образа жизни и приема лекарств. Цель состоит в том, чтобы контролировать уровень сахара в крови и контролировать повреждения сердца, малых и крупных кровеносных сосудов и других тканей, вызванные уровнем сахара в крови и инсулином.

 

Введение

Примечание. Этот протокол будет посвящен диабету типа 2 и, в меньшей степени, диабету типа 1. Читатели, ищущие информацию о гестационном диабете (повышение сахара в крови во время беременности), должны проконсультироваться со своим врачом.

Сахарный диабет характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови. Типы диабета включают тип 1, тип 2 и гестационный. Диабет типа 2 встречается гораздо чаще, чем тип 1, и в основном вызван приобретенной устойчивостью к действию гормона инсулина, который способствует удалению глюкозы из крови. Диабет 1 типа в основном вызван разрушением инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы аутоиммунным заболеванием или редко другими причинами, такими как травма; диабет типа 1 обычно требует пожизненной инсулиновой терапии (ADA 2015e; Kishore 2014; CDC 2015a; NIDDK 2014a; Mayo Clinic 2014; Norman 2016). Гестационный диабет - это обратимая форма диабета, возникающая во время беременности (NIDDK 2014b).

Хронически повышенные уровни глюкозы в крови натощак - или повторяющиеся, чрезмерные скачки уровня глюкозы после еды - могут привести к разрушительным долгосрочным последствиям, таким как сердечные заболевания и инсульт, слепота, почечная недостаточность, невропатия, заболевание печени и даже рак (Ahmadieh 2014; Kishore 2014; Szablewski 2014; Del Bene 2015; Huang 2014; Kim 2013; Fowler 2008; CDC 2015a). Ненормальный метаболизм глюкозы и инсулина также связан с болезнью Альцгеймера. На самом деле, эта связь настолько убедительна, что многие исследователи называют болезнь Альцгеймера диабетом 3 типа (Ahmed 2015; Halmos 2016; Mittal 2016).

При диагностике в среднем возрасте диабет снижает ожидаемую продолжительность жизни примерно на 10 лет, а во всем мире один человек умирает каждые семь секунд от причин, связанных с диабетом (Shahbazian 2013; Gregg 2012; IDF 2014).

Однако настораживает то, что диабет формально не диагностируется до тех пор, пока уровень глюкозы в крови натощак не достигнет 126 мг/дл, а уровни до 100 мг/дл считаются «нормальными» в медицине (NIDDK 2014c; Bjornholt 1999; Tirosh 2005).

Это прискорбно, поскольку давно известно, что неблагоприятные последствия нарушения метаболизма глюкозы начинают проявляться, когда уровень глюкозы натощак превышает 85 мг/дл (Bjornholt 1999; Kato 2009; Muti 2002; Simons 2000; Meigs 1998).

В отличие от традиционной догмы, что уровни глюкозы натощак до 100 мг/дл являются приемлемыми, верхний предел содержания глюкозы натощак 85 мг/дл намного лучше для долголетия и здоровья (Bjornholt 1999; Gerstein 1999). Кроме того, поддержание уровня A1C гемоглобина менее 5%, вероятно, является оптимальным для увеличения продолжительности жизни (Cheng 2011).

Диабет 2 типа обычно может быть значительно улучшен при изменении диеты и образа жизни, особенно на ранних стадиях (Lagger 2015; Jain 2008; Cho 2014; Lim 2011; Steven 2013). Принятие привычек питания по образцу средиземноморской диеты является проверенной стратегией улучшения кардиометаболического риска и метаболизма глюкозы. Средиземноморская диета богата свежими овощами и фруктами, цельными зернами, орехами и семенами, а также оливковым маслом и содержит умеренное количество рыбы, молочных продуктов, красного вина или других алкогольных напитков. Сладости, продукты высокой степени переработки и мясо употребляют только в небольших количествах (Tognon 2014). Регулярные упражнения также важны (Inzucchi 2012b; Fonseca 2013; O'Connor 2015; Whitlatch 2015).

Противодиабетические препараты метформин и акарбоза снижают уровень глюкозы натощак с небольшим риском гипогликемии, в отличие от таких препаратов, как сульфонилмочевина, которые непосредственно стимулируют секрецию инсулина. Они часто могут помочь контролировать уровень глюкозы и улучшить чувствительность к инсулину у людей, которые не могут достичь своих целей по уровню сахара в крови с помощью диеты и образа жизни (Delgado 2002; Meneilly 2000; Gold Standard 2015c; Gold Standard 2015a). Некоторые натуральные продукты, такие как экстракт отрубей сорго, экстракт листьев белой шелковицы, экстракт бурых морских водорослей и экстракт корицы, также могут способствовать оптимальному метаболизму глюкозы и помочь пользователям достичь здорового гликемического контроля (Andallu 2001; Hoehn 2012; Poquette 2014; Paradis 2011).

Этот протокол объяснит разницу между диабетом 1 типа и 2 типа и то, как повышенный уровень сахара в крови, даже в обычном «нормальном» диапазоне, может повредить ткани во всем теле. Вы прочтете об опасностях инсулинорезистентности и избытке инсулина, а также о том, как некоторые лекарства, используемые в медицине для лечения диабета, повышают уровень инсулина без учета влияния факторов окружающей среды на уровень глюкозы, что потенциально может привести к проблемам в долгосрочной перспективе. Будут описаны несколько новых и появляющихся стратегий контроля глюкозы, и будут рассмотрены доказательства преимуществ многих природных агентов, которые поддерживают оптимальный контроль гликемии.

Поскольку диабет значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, читатели этого протокола должны также рассмотреть другие протоколы:

•       Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

•       Высокое кровяное давление

•       Управление холестерином

•       Хроническое воспаление

•       Снижение гомоцистеина

Разница между диабетом 1 типа и 2 типа

Диабет 1 типа обычно является аутоиммунным заболеванием, при котором инсулин-продуцирующие бета-клетки поджелудочной железы разрушаются иммунной системой организма. В результате вырабатывается мало инсулина или не вырабатывается, и жизненно важна терапия инсулином в течение всей жизни (Malik 2014; CDC 2015a; Kishore 2014).

Хотя диабет 1 типа обычно появляется в детстве или в подростковом возрасте, он может возникнуть в любом возрасте. На его долю приходится примерно 5% диагностированных случаев диабета (CDC 2015b; Kishore 2014; Cohen 2013). Терапия инсулином должна начинаться как можно скорее после постановки диагноза (Whitlatch 2015; Vimalananda 2014). Диабет 1 типа может возникать из-за генетической предрасположенности, с потенциальной ролью вирусных инфекций и других факторов окружающей среды или диеты, таких как недостаточное потребление витамина D (Dong 2013; Cohen 2013; Inzucchi 2012a).

Диабет 2 типа составляет до 95% случаев диабета; начинается обычно после 45 лет, и чаще встречается с возрастом. В отличие от относительно быстрого появления диабета 1 типа, диабет 2 типа обычно развивается медленно, незаметно для пациента, пока в ходе рутинного анализа крови не будет выявлено повышенное содержание глюкозы (Fonseca 2013; CDC 2015b; Kishore 2014; CDC 2014; UMMC 2014).

При раннем диабете 2 типа поджелудочная железа остается способной секретировать инсулин. Однако по мере того, как мышцы, жир и ткани печени становятся более устойчивыми к инсулину, они могут в конечном итоге стать неспособными эффективно реагировать на сигнал инсулина. Резистентность к инсулину способствует плохому контролю уровня глюкозы в крови и диабету (Wilcox 2005; DeFronzo 2009). По мере прогрессирования диабета бета-клетки поджелудочной железы начинают «выгорать», и экзогенный инсулин часто необходим на поздних стадиях заболевания (Prentki 2006; White 2003).

Понимание регуляции глюкозы в крови и как развивается диабет

Глюкоза является основным источником энергии для клеток. Вы можете получить сахара, которые могут быть разбиты на глюкозу из пищи, и печень может производить глюкозу. Чтобы клетки извлекали энергию из глюкозы, они должны сначала забрать глюкозу из кровотока. Гормон инсулин облегчает клеточное поглощение и утилизацию глюкозы (Mayo Clinic 2014).

Проще говоря, диабет является результатом недостаточной передачи сигналов инсулина. При диабете 1 типа поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина, чтобы вывести глюкозу из кровотока. При раннем диабете 2 типа клетки становятся устойчивыми к воздействию инсулина; при поздней стадии диабета 2 типа дисфункция бета-клеток поджелудочной железы может потребовать введения экзогенного инсулина (Mayo Clinic 2014; White 2003; Prentki 2006). Это приводит к неконтролируемому уровню глюкозы в крови в обоих случаях.

Уровни глюкозы в обычных «нормальных» диапазонах все еще вызывают повреждение

Разрушительные последствия высокого уровня сахара в крови, как натощак, так и после еды, не являются уникальными для диабетиков и преддиабетиков. Токсичность глюкозы начинается задолго до того, как уровни в крови достигают 126 мг/дл, что является обычным диагностическим порогом для диабета, и даже до того, как они достигают 100 мг/дл, то есть точки, в которой традиционная современная медицина диагностирует «преддиабет» (Nichols 2008; Lin 2009; Levitan 2004; Pai 2013). Уровни глюкозы выше 85 мг/дл могут со временем увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это было показано в 22-летнем исследовании почти 2000 мужчин. У мужчин с уровнем глюкозы натощак более 85 мг/дл риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний увеличился на 40%. Исследователи заявили, что «уровень глюкозы в крови натощак в верхнем нормальном диапазоне, по-видимому, является важным независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти у недиабетических здоровых мужчин среднего возраста» (Bjornholt 1999). Повышенные уровни сахара в крови после еды, даже в «нормальном» диапазоне, также предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин в постменопаузе с нормальным метаболизмом сахара в крови, у тех кто с самым высоким уровнем сахара в крови после еды - хотя все еще в том уровне, что обычная медицина считает нормальным диапазоном - была увеличенная толщина стенки сонной артерии, маркер атеросклероза (Alssema 2008). В обсервационном исследовании 400 мужчин без диабета, которые находились под наблюдением в течение более 15 лет, более высокий уровень сахара в крови после теста на толерантность к глюкозе был связан со значительно более высоким риском ишемической болезни сердца (Feskens 1992). Уровни глюкозы натощак не должны превышать 85 мг/дл для достижения оптимального состояния здоровья и увеличения продолжительности жизни, а в идеале - уровни глюкозы в течение 2 часов после еды не должен превышать 125 мг/дл.

 

Факторы, влияющие на уровень глюкозы в крови

Диета (особенно переработанные углеводы). Пищевые рафинированные углеводы, такие как переработанные сахара и крахмалы, оказывают наибольшее влияние на уровень глюкозы в крови, особенно в постпрандиальный период (после еды) (UIE 2014; Wheeler 2008). Рекомендуется, чтобы уровень глюкозы в течение 2 часов после приема пищи оставался ниже 125 мг/дл. Это связано с тем, что резкие скачки уровня глюкозы в крови и инсулина, следующие за приемом пищи (после приема пищи), являются важными факторами, способствующими общему неблагоприятному воздействию, вызванному чрезмерным уровнем глюкозы и инсулина. Неопровержимые доказательства указывают на то, что постпрандиальная гипергликемия, а не просто повышение уровня глюкозы в крови натощак, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа и предиабете (уровень глюкозы выше 100 мг/дл, но ниже 126 мг/дл) (Singh 2012; Zeymer 2006; Ceriello 2010; Cavalot 2006).

Масса тела и ожирение (тучность). Избыточный вес или ожирение могут нарушать метаболизм глюкозы и инсулина. Жировая ткань может выделять цитокины (сигнальные молекулы клеток), такие как альфа-фактор некроза опухоли (TNF-α), которые препятствуют действию инсулина (в этом контексте эти цитокины называют адипокинами). Иммунные клетки, называемые макрофагами, могут проникать в жировую ткань и стимулировать дальнейшие воспалительные процессы, которые способствуют резистентности к инсулину. Эта инфильтрация макрофагов может быть уменьшена за счет потери веса, и потеря веса может даже улучшить профиль экспрессии воспалительных генов в жировой ткани. Ожирение также снижает экспрессию адипонектина, который способствует чувствительности к инсулину в здоровых условиях (Bastard 2006; Rabe 2008; Kammoun 2014; Krogh-Madsen 2006). Лептин является еще одним ключевым гормональным регулятором метаболизма, который нарушается при ожирении. Лептин обычно увеличивает расход энергии и снижает потребление пищи. Тем не менее, ожирение вызывает устойчивость к благотворному воздействию лептина (Galic 2010). Для получения дополнительной информации о том, как избыточная масса тела негативно влияет на здоровье и способах снижения веса, обратитесь к протоколу Потеря веса.

Гликогенолиз. Печень является критическим регулятором уровня глюкозы в крови. Один из способов поддержания нормальной глюкозы в крови - это расщепление гликогена (запасенного углевода) на глюкозу и выделение его в кровоток. Этот процесс называется гликогенолизом и обеспечивает кратковременный источник глюкозы, когда уровень глюкозы в крови низкий, например, во время голодания в течение ночи или интенсивных тренировок (Matsui 2012; Sprague 2011; Edgerton 2002; Roden 2008).

Обычно, когда уровень глюкозы в крови повышается после еды, гормон инсулин подавляет гликогенолиз в печени. Однако при предиабете и диабете этот сигнал притупляется инсулинорезистентностью в печени. Затем печень продолжает выделять глюкозу, несмотря на уже высокий уровень в крови (Edgerton 2002; Basu 2005; Nathan 2007).

Глюконеогенез. Другой способ, которым печень регулирует уровень сахара в крови, заключается в создании новой глюкозы из белка и других неуглеводных источников. Этот процесс называется глюконеогенезом. Глюконеогенез является причиной высокого уровня глюкозы в крови натощак после ночного голодания у диабетиков 2 типа (Chung 2015; Toft 2005; Magnusson 1992; Boden 2004). Резистентность к инсулину в печени притупляет сигнал инсулина о выключении глюконеогенеза (Basu 2005; Bock 2007). Метформин, препарат первой линии для лечения диабета 2 типа, частично снижает повышенный уровень глюкозы в крови, подавляя глюконеогенез в печени (McIntosh 2011; Nasri 2014; Gold Standard 2015c).

Повышенная активность фермента глюкозо-6-фосфатазы способствует избыточному глюконеогенезу (и гликогенолизу) у диабетиков. Глюкозо-6-фосфатаза завершает последний этап создания и высвобождения глюкозы в печени (Clore 2000; Arion 1997). Хлорогеновая кислота, природное соединение, сконцентрировано в экстракте зерен зеленого кофе и специально обжаренного кофе, помогает снизить уровень сахара в крови путем ингибирования глюкозо-6-фосфатазы (Meng, Cao 2013).

Основные гормоны, участвующие в регуляции уровня глюкозы в крови

Инсулин. Когда уровень глюкозы в крови повышается после еды, бета-клетки поджелудочной железы высвобождают инсулин в кровь. Инсулин помогает переносить глюкозу в клетки, особенно в мышечные, жировые клетки и клетки печени. Этот процесс начинается, когда инсулин связывается с рецепторами инсулина, встроенными в клеточные мембраны, сигнализируя клетке «разблокировать» и позволить глюкозе проникнуть. Инсулин также снижает высокий уровень сахара в крови, подавляя выработку глюкозы в печени (NDIC 2014).

Инсулинорезистентность - это снижение чувствительности к передаче сигналов инсулина. При резистентности к инсулину мышечные, печеночные и жировые клетки теряют чувствительность к инсулину, что делает инсулин менее способным стимулировать движение глюкозы из кровотока в клетки. В результате повышается уровень глюкозы в крови. Чтобы компенсировать это, поджелудочная железа выделяет больше инсулина, чтобы переместить сахар в клетки и поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови. Это ухудшает инсулинорезистентность и увеличивает риск развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени и даже некоторых видов рака (Wolpin 2013; Capasso 2013; NDIC 2014; Lopez-Alarcon 2014; DeFronzo 2009).

Избыток жира в организме, который хранится в брюшных органах и вокруг них, c мышечным слоем брюшной стенки, называется висцеральным жиром и тесно связан с резистентностью к инсулину. Избыток висцерального жира и резистентность к инсулину тесно связаны с хроническим воспалением низкой степени тяжести, которое может вызывать некоторые из последствий ожирения для здоровья (Hocking 2013; Hamdy 2006; Indulekha 2011; Kaess 2012; McLaughlin 2011).

Резистентность к инсулину является отличительной чертой метаболического синдрома - все более распространенного расстройства, диагностируемого по наличию трех из пяти метаболических нарушений: высокого кровяного давления, повышенного уровня триглицеридов натощак, низкого уровня полезного холестерина ЛПВП, увеличения окружности живота и высокого уровня глюкозы в крови натощак (Bassi 2014; Ruderman 2013; Adiels 2008). Метаболический синдром тесно связан с повышенным риском развития диабета 2 типа; сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт и инсульт; смерти от любой причины; неалкогольной жировой болезнью печени; плохими хирургическими результатами и многими другими условиями (Kaur 2014; Azzam 2015; Tzimas 2015; Wong 2015; Drager 2013; Kelly 2014).

Опасности избытка инсулина

Резистентность к инсулину заставляет поджелудочную железу сверхсекретировать инсулин, чтобы снизить повышенный уровень глюкозы в крови. Со временем избыточный уровень инсулина в крови (гиперинсулинемия) приводит к тому, что клетки организма становятся еще более устойчивыми к действию инсулина (DeFronzo 2009). В конце концов, если резистентность к инсулину не контролируется, бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, могут «выгореть», становясь неспособными поддерживать высокие уровни инсулина. Это может привести к хроническим высоким уровням глюкозы в крови и осложнениям при диабете (NDIC 2014; Pories 2012; Madonna 2012). (Karhapaa 1994; Hansen 2013; Feueres 2000; Raven 2011; Reaven 1988; Wang 2014; Godsland 2010; Mussig 2011; Park, Kim 2014; Dankner 2012) Высокие концентрации инсулина запускают провоспалительные сигналы, которые способствуют атеросклерозу. В частности, инсулин активирует образование триглицеридов и пути свертывания крови и способствует пролиферации клеток гладких мышц сосудов, что приводит к утолщению стенок артерий. Гиперинсулинемия также способствует эндотелиальной дисфункции (Madonna 2012; Muntoni 2008; Wang 2014). Фактически, повышенные уровни инсулина натощак независимо предсказывают сердечные заболевания у мужчин (Despres 1996; Reaven 1988). Собственная секреция инсулина организмом - не единственный потенциальный источник опасного избытка инсулина. Инсулин, отпускаемый по рецепту, и препараты, стимулирующие высвобождение инсулина, такие как сульфонилмочевины, несут значительный риск развития тяжелой гипогликемии (низкий уровень сахара в крови) (Whitlatch 2015). Некоторые исследователи предполагают, что использование инъекций инсулина для лечения диабета 2 типа может привести к чрезмерному уровню инсулина, что может усугубить проблемы, связанные с диабетом (Wang 2014; Lee, Berglund 2014; Kelly 2014). Считается, что избыточный уровень инсулина в крови играет ключевую роль в повышенном риске некоторых видов рака, наблюдаемых у пациентов с диабетом 2 типа (Ryu 2014; Balkau 2001; Nilsen 2001; Muntoni 2008). Инсулин может стимулировать рост раковых клеток. Некоторые раковые клетки имеют переизбыток инсулиновых рецепторов, что делает их особенно чувствительными к высоким уровням инсулина. Высокие уровни инсулина могут даже мешать эффективности противоопухолевой терапии (Cowey 2006; Orgel 2013; Djiogue 2013; Belfiore 2011). Риск рака увеличивается у диабетиков, принимающих инсулин или препараты, стимулирующие выделение инсулина. Наоборот, метформин - препарат, который улучшает чувствительность к инсулину - неоднократно демонстрировал снижение риска рака (Soranna 2012; Orgel 2013; Currie 2009; Bowker 2006; Thakkar 2013).

Глюкагон. Гормон глюкагон, который вырабатывается альфа-клетками поджелудочной железы, взаимодействует с инсулином для регуляции уровня глюкозы в крови. Когда уровень глюкозы в крови падает слишком низко, глюкагон высвобождается для повышения уровня сахара в крови, чтобы обеспечить организм энергией. Глюкагон делает это, побуждая печень расщеплять накопленный углевод (гликоген) на глюкозу. Когда запасы гликогена истощаются, глюкагон стимулирует печень вырабатывать глюкозу из аминокислот и других неуглеводных молекул (Roden 2008; NDIC 2014).

Кортизол. Кортизол - это стероидный гормон, вырабатываемый надпочечниками, который играет критическую роль в реакции на стресс. Помимо других функций, кортизол повышает уровень глюкозы в крови путем активации фермента глюкозо-6-фосфатазы, который стимулирует глюконеогенез в печени. Кортизол также делает мышечные и жировые клетки устойчивыми к действию инсулина (Lehrke 2008; Nussey 2001; Smith 2006).

В долгосрочной перспективе повышенный уровень кортизола в результате хронического физического или психологического стресса ставит под угрозу здоровье, отчасти за счет повышения резистентности к инсулину и накопления висцерального жира (Lehrke 2008; Innes 2007).

Катехоламинов. Катехоламины - эпинефрин (адреналин), норэпинефрин и дофамин - представляют собой гормоны, выделяемые в кровь в ответ на физический или эмоциональный стресс (Dimsdale 1980; Goldberg 1996; Kjaer 1987). Помимо повышения частоты сердечных сокращений и артериального давления, катехоламины повышают уровень глюкозы в крови, обеспечивая энергию для реакции «бей или беги». Катехоламины повышают уровень глюкозы в крови, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени, и ингибируя синтез инсулин-стимулированного гликогена (Barth 2007). Протокол Управление стрессом описывает методы снижения бремени хронического стресса.

Инкретины. Инкретины - это гормоны, выделяемые клетками желудочно-кишечного тракта непосредственно в кровоток через несколько минут после приема пищи. Они стимулируют секрецию инсулина из поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP) являются очень важными инкретиновыми гормонами. Вместе они составляют 70% стимулированной глюкозой секреции инсулина после еды (Kim, Egan 2008; Tasyurek 2014).

Кроме того, GLP-1 задерживает опорожнение желудка, подавляет аппетит, ингибирует секрецию глюкагона и замедляет выработку глюкозы в печени. Риск гипогликемии низок при использовании GLP-1-миметиков (например, эксенатида [Баета^®, Byetta^®], лираглутида [Виктоза^®, Victoza^®]), поскольку их действие зависит от высокого уровня глюкозы в крови. GLP-1 также защищает инсулин-продуцирующие бета-клетки от апоптоза (запрограммированная гибель клеток) и способствует их пролиферации (разрастание) (Jellinger 2011; Kim, Egan 2008; Tasyurek 2014; Meloni 2013).

Другими лекарственными средствами, влияющими на функцию инкретина, являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) (например, ситаглиптин [Янувия^®, Januvia^®]). Эти соединения блокируют действие фермента дипептидилпептидазы-IV, который обычно быстро разлагает GLP-1. В результате большее количество гормонов инкретина остается в обращении (Kim, Egan 2008).

Адипонектин и лептин. Адипонектин и лептин являются гормонами, выделяемыми из жировой ткани (жировые клетки) (Yadav 2013; Zuo 2013; Aleidi 2015).

Адипонектин увеличивает поглощение глюкозы и сжигание жира в мышцах и клетках печени, а также снижает выработку глюкозы в печени (Yadav 2013). Он делает это, в частности, путем активации фермента, называемого AMPK - датчика критической клеточной энергии и белка под названием PPAR-альфа, который включает жиросжигающие гены (Coughlan 2014; Yamauchi 2003; Yamauchi 2002; Yadav 2013). Некоторые исследования показывают, что люди долгожители старше 100 лет имеют высокие концентрации адипонектина и предполагают, что это может способствовать их долголетию (Bik 2013; Arai 2011; Atzmon 2008; Bik 2006).

Лептин воздействует на гипоталамус (центр управления) в головном мозге, вызывая снижение потребления пищи и сжигание жировых запасов для энергии (Meister 2000; Zuo 2013; Zoico 2004). Резистентность к лептину - это состояние, при котором организм не в состоянии адекватно реагировать на сигналы лептина, вызывающий чувство сытости и сжигания жира. Резистентность к лептину является основной причиной ожирения и препятствует потере веса. Инсулинорезистентные и тучные люди обычно имеют повышенные уровни лептина, но устойчивы к его действию (Zhou 2013; Sainz 2015; Zuo 2013; Kraegen 2008; Considine 1996). Воспалительный маркер С-реактивный белок (CRP, СРБ) способствует устойчивости к лептину и увеличению веса, связываясь с лептином и снижая его сигнальную способность (Chen 2006; Zeki Al Hazzouri 2013).

Было показано, что экстракт растения Ирвингии габонской (Irvingia gabonensis), также называемой африканским манго, вызывает потерю веса у людей и снижает уровни лептина и СРБ (Ngondi 2009; Oben, Ngondi, Blum 2008).

Диабет 3 типа

Люди с диабетом 2 типа также имеют повышенный риск болезни Альцгеймера (Kim 2013; Park 2011). Избыток инсулина снижает способность мозга разлагать и выводить токсичные белки, такие как бета-амилоид, которые накапливаются, образуя бляшки, характерные для болезни Альцгеймера (Barbagallo 2014; Dineley 2014; Li 2015; De Felice 2014). Фактически, было предложено назвать болезнь Альцгеймера «диабетом 3 типа» (de la Monte 2008). Действительно, диабет 2 типа и болезнь Альцгеймера имеют некоторые поразительные черты. Резистентность к инсулину является яркой характеристикой обоих заболеваний, и исследования на вскрытии диабета 2 типа показали, что бета-амилоид - тот же токсичный белок, который накапливается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, - накапливается в эндокринных клетках поджелудочной железы, включая бета-клетки (Miklossy 2010). В мозге нормальная здоровая передача сигналов инсулина играет важную роль в обучении и памяти. Фактически, тренировка пространственной памяти у крыс, как было показано, активирует инсулиновые рецепторы в гиппокампе, области мозга, важной для когнитивной функции и поврежденной при болезни Альцгеймера. Таким образом, устойчивость к воздействию инсулина на мозг может способствовать ухудшению когнитивных функций путем нарушения нормальной нейро-метаболической активности (Sandhir 2015). Интересно, что интраназальная терапия инсулином показала многообещающие результаты при лечении когнитивной дисфункции или симптомов болезни Альцгеймера, как и обычные лекарства от диабета, такие как метформин и тиазолидиндионы (Halmos 2016). Недавно интригующее исследование показало, что ингибирование фермента киназы гликогенсинтазы -3 (GSK-3) может бороться с метаболическими нарушениями, общими как для болезни Альцгеймера, так и для диабета (Eldar-Finkelman 2011; Morris 2016; Gonzalez-Reyes 2016). GSK-3 способствует образованию бляшек и клубков, которые нарушают нормальные клеточные механизмы и вызывают дисфункцию в мозге. Было показано, что блокирование GSK-3 подавляет гиперфосфорилирование тау-белков и бета-амилоидов, которые являются основными факторами, способствующими образованию бляшек и клубков. Более того, ингибирование GSK-3, по-видимому, способствует нейрогенезу или образованию новых нейронов в гиппокампе (Maqbool 2016; Beurel 2015). Одним из соединений, быстро завоевывающих внимание в сообществах исследователей диабета и болезни Альцгеймера, является литий. Ингибирование GSK-3 физиологически значимыми концентрациями лития было отмечено во многих исследованиях, и было показано, что лечение литием смягчает когнитивные нарушения, связанные с диабетом, на моделях животных (King 2014; Beurel 2015). Способность лития модулировать мозговую активность не является новым открытием. Металл используется в качестве психиатрического препарата более 65 лет, особенно при лечении биполярного расстройства. Совсем недавно исследования выявили некоторые механизмы, лежащие в основе замечательного воздействия лития на мозг. В настоящее время исследования показали, что литий увеличивает пролиферацию нейрональных клеток-предшественников и повышает способность специализированных нейропротекторных клеток, называемых шванновскими клетками, делиться (Ferensztajn-Rochowiak 2016). Считается, что эти эффекты способствуют повышению синаптической пластичности. Этот элегантный процесс позволяет мозгу адаптироваться к новым стимулам и является важным аспектом обучения и памяти (Rybakowski 2016; Costemale-Lacoste 2016). Литий также обладает рядом нейропротекторных свойств (Chiu 2010).

 

Как высокий уровень сахара в крови повреждает ткани и способствует старению

Токсичность глюкозы опосредована в основном тремя процессами, повреждающими ткани: гликирование, воспаление и повреждение свободными радикалами. Эти взаимосвязанные процессы способствуют осложнениям диабета, включая эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз, диабетическую нефропатию и другие хронические заболевания (Yamagishi 2011; Yan 2014; de Carvalho Vidigal 2012; Wada 2013; de Vries 2014; Lontchi-Yimagou 2013).

 

Гликация (гликирование) и возраст (старение)

Гликация - это процесс, при котором сахара, такие как глюкоза, связываются с белками, жирами и нуклеиновыми кислотами неконтролируемым образом. Это приводит к образованию токсичных соединений, называемых конечными продуктами гликирования, или КПГ (AGE). Накопление AGE в организме необратимо изменяет структуру и функцию таких белков, как коллаген и эластин. Эти поврежденные белки могут соединяться вместе посредством механизма, называемого сшивание, которое вызывает повышенную жесткость и потерю эластичности в нескольких тканях по всему телу (Nawale 2006; Simm 2013). Гликация и AGE способствуют процессу старения и возрастным заболеваниям, а также диабетическим осложнениям (Semba 2010; van Heijst 2005; Simm 2013; Nawale 2006).

Одно исследование показало, что уровни AGE в плазме были значительно выше у пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. Кроме того, пациенты с диабетическими осложнениями имели значительно более высокие уровни AGE по сравнению с пациентами без осложнений. Это исследование также показало сильную корреляцию между высоким уровнем AGE и повышенным уровнем гликированного гемоглобина или гемоглобина A1C (HbA1c) - анализ крови, который отражает средние уровни сахара в крови в течение 60-90 дней путем измерения количества гемоглобина, подвергшегося гликированию (Jakus 2014; Bozkaya 2010; ADA 2014a). Исследование, проведенное на пациентах с сахарным диабетом 2 типа в течение 10 лет, показало, что более высокие уровни AGE в крови предсказывают сердечно-сосудистые события (Hanssen 2015).

Тот же самый процесс гликирования, который «старит» наше тело, ответственен за реакцию потемнения и обжаривания, которая происходит, когда продукты готовятся при высоких температурах. Когда мясо или картофель обжариваются, создаются AGE (Uribarri 2010). Эти диетические AGE могут всасываться в кровообращение и оставаться в организме достаточно долго, чтобы вызвать повреждение тканей (Vlassara 2014; Luevano-Contreras 2013). Методы приготовления пищи, в которых используется высокая температура, такие как жарка и гриль, приводят к образованию большого количества AGE. Приготовление пищи при более низких температурах, сокращении времени приготовления, варке на пару, варке и использовании кислот, таких как лимонный сок или уксус, в приготовление пищи сводит к минимуму образование AGE (Uribarri 2010). Подробное исследование диетических AGE и способов их предотвращения доступно в статье «Ты готовишь себя к смерти?».

Противодиабетическое лекарственное средство метформин, производное аминокислоты карнозин и производные витамина B, бенфотиамин и пиридоксаль-5'-фосфат, являются примерами агентов, которые смягчают связанные с гликированием и AGE повреждения тканей (Ceriello 2009; Schurman 2008; Miyazawa 2012; Nagai 2014; Хипкисс 2005).

 

Воспаление

Острое воспаление необходимо для борьбы с инфекциями и восстановления поврежденных тканей. Однако длительное неослабное воспаление может привести к хроническому заболеванию. Хроническое воспаление низкой степени тяжести является основной особенностью диабета и его осложнений, особенно сердечно-сосудистых заболеваний. Постоянный высокий уровень сахара в крови, избыток брюшного жира и резистентность к инсулину вызывают хроническое воспаление. Острые, чрезмерные скачки сахара в крови после приема пищи также могут вызывать воспаление; продукты с высоким содержанием AGE могут усугубить постпрандиальное воспаление (Dandona 2004; Ota 2014; Agrawal 2014; Lontchi-Yimagou 2013; Nowlin 2012; Calder 2011).

Концентрации провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, C-реактивный белок (CRP) и интерлейкин-6 (IL-6), повышены при диабете (Nguyen 2012; Lontchi-Yimagou 2013). Эти цитокины нарушают функцию бета-клеток, снижая секрецию инсулина (Lontchi-Yimagou 2013; Agrawal 2014).

Провоспалительные цитокины вызывают негативные эффекты во всем организме. Повышенные уровни этих цитокинов «включают» пути, которые вызывают разрушение мышц и костей и дегенерацию нейронов, ускоряют атеросклероз и повреждают ДНК, увеличивая риск смерти (Kabagambe 2011; Michaud 2013; Kiraly 2015; Xu 2015).

Многочисленные стратегии борьбы с воспалением описаны в протоколе Хронического воспаления.

 

Повреждение свободными радикалами

Свободные радикалы - это высокореактивные, нестабильные молекулы, вырабатываемые в организме как побочные продукты нормальных метаболических процессов. Они также могут быть созданы факторами окружающей среды, такими как рентгеновские лучи, озон, табачный дым и загрязнение воздуха. Если избыточные свободные радикалы хронически подавляют способность организма их нейтрализовать, повреждение свободными радикалами может происходить внутри клеток, вызывая деструктивные изменения, которые могут привести к дегенеративным заболеваниям и старению (Guo 1999; Venkataraman 2013; Lobo 2010; Ortuno-Sahagun 2014; Masters 1995; Gilgun-Sherki 2004).

Несколько вредных процессов, вызванных гипергликемией, включая образование AGE, связаны с перепроизводством свободного радикала, называемого супероксидом. Хотя реакционноспособные виды кислорода, такие как супероксид, являются нормальным побочным продуктом производства энергии в митохондриях, супероксидные радикалы, генерируемые перегрузкой глюкозой, могут вызывать диабетические осложнения (Giacco 2010; Ceriello 2011; Rahman 2007; Sasaki 2012).

 

Диагностика диабета 2 типа

Традиционный диагностический подход

Обычные диагностические критерии для диабета включают:

•      Уровень глюкозы в плазме натощак 126 мг/дл или выше (уровень глюкозы натощак от 100 мг/дл до 125 мг/дл считается «нарушенной гликемией натощак» или «преддиабетом»).

•      Уровень глюкозы в плазме не натощак 200 мг/дл или выше с симптомами диабета.

•      Уровень глюкозы в плазме 200 мг/дл или выше через 2 часа после орального теста на толерантность (глюкозотолерантный тест) к глюкозе при приеме глюкозы весом 75 г.

•      Гликированный гемоглобин (HbA1C) 6,5% или выше. HbA1C 5,7–6,4% считается преддиабетом.

Необходимо подтверждение с повторным или вторым тестом. Повторение того же диагностического теста является предпочтительным, хотя аномальные результаты двух разных тестов также приемлемы для диагностики (O'Connor 2015; Inzucchi 2012b; Bansal 2015).

 

Подход к продлению жизни

Шокирующее число людей по незнанию страдают от хронического высокого уровня сахара в крови или частых скачков глюкозы после еды. Чем дольше или чаще ваш уровень сахара в крови повышается, тем больше времени он вызывает повреждение клеток и тканей и способствует резистентности к инсулину, предрасполагающих вас к дегенеративным заболеваниям и ускоренному старению. Фактически, токсические эффекты избытка сахара в крови могут быть основной причиной преждевременной смерти (Nwaneri 2013; Seshasai 2011; Ding 2014; Kalyani 2013; De Tata 2014; Huang 2015).

Каждый человек должен стремиться к оптимальному контролю глюкозы, независимо от того, страдает он диабетом или нет. Это означает принятие мер по улучшению гликемического контроля, если уровень глюкозы натощак превышает 85 мг/дл или уровень HbA1C выше 5,0%. Исследования показали, что заболеваемость возрастными болезнями начинает увеличиваться по мере того, как уровень сахара в крови натощак поднимается выше 85 мг/дл – уровня, который в настоящее время принято считать нормальным современной медициной (Kato 2009; Muti 2002; Nichols 2008; Bjornholt 1999; Simons 2000; Meigs 1998; Tirosh 2005; Gerstein 1999; Coutinho 1999).

 

Лечение диабета 2 типа 

Цели лечения

Многие общепринятые источники согласны с приоритетами лечения диабета. Критически важна программа самоконтроля и ухода за собой, которая включает в себя понимание мониторинга уровня глюкозы в домашних условиях, изменения образа жизни и приема лекарств. Особое внимание уделяется диете и физическим упражнениям, чтобы помочь контролировать уровень сахара в крови и позволить пациенту сбросить вес, если это необходимо. Отказ от курения повсеместно рекомендуется. Лечение метформином обычно начинается сразу после постановки диагноза. Все эти меры имеют целью свести к минимуму осложнения и улучшить общее качество жизни пациента с диабетом. В конечном счете, их цель состоит в том, чтобы контролировать уровень сахара в крови и контролировать повреждения сердца, мелких и крупных кровеносных сосудов и других тканей, вызванные уровнем сахара в крови и инсулином (Whitlatch 2015; O'Connor 2015; Inzucchi 2012b; Fonseca 2013).

Достигнуть уровня сахара в крови. Контроль уровня сахара в крови (по результатам теста HbA1C) является основной целью лечения диабета (Delamater 2006; ADA 2014c; Inzucchi 2012b; Whitlatch 2015; Fonseca 2013). HbA1C - это тест, который отражает средний уровень сахара в крови за 2-3 месяца. В частности, он измеряет гликированный гемоглобин. Гемоглобин является кислородоносным компонентом эритроцитов; гликированный гемоглобин необратимо связан с глюкозой, образуя AGE. Тестирование на HbA1C должно проводиться регулярно как часть постоянной помощи, чтобы контролировать, насколько хорошо контролируется уровень глюкозы в крови (Bozkaya 2010; ADA 2014a).

•      Стандартные цели гликемического контроля. Американская ассоциация диабета рекомендует пациентам с диабетом пытаться достичь уровня HbA1C на уровне 7% или менее (ADA 2015f). Уровень глюкозы натощак обычно не зависит от контроля уровня сахара в крови (O'Connor 2015). Международный Диабетический Фонд рекомендует верхний предел глюкозы после еды 140 мг/дл (IDF 2007).

•      Оптимальные целей для здоровья и долголетия. Ниже предлагаются целевые уровни для переменных, связанных с гликемическим контролем. Примечание: для пациентов с длительным диабетом 2 типа может быть трудно достичь этих целей. Риск гипогликемии следует обсудить с лечащим врачом, особенно среди людей, которые пытаются интенсивно контролировать уровень глюкозы, используя препараты, стимулирующие секрецию инсулина (например, сульфонилмочевины) или сам инсулин.

•      Гемоглобин A1C: менее 5,5% - оптимальный (Adams 2009; Jorgensen 2004)

•      Уровень глюкозы натощак: 70–85 мг/дл (Bjornholt 1999; Kato 2009; Muti 2002; Nichols 2008; Simons 2000; Meigs 1998; Tirosh 2005; Gerstein 1999; Coutinho 1999)

•      Глюкоза: 125 мг/дл или менее через 2 часа после приема пищи (или не более чем на 40 мг/дл выше исходного уровня натощак) (Gerstein 1999)

•      Инсулин натощак: 5 мкМЕ/мл или менее

Риски интенсивного контроля глюкозы при длительном диабете и потребность в индивидуальных целях

Уравнение риск-польза интенсивного гликемического контроля может постепенно смещаться в пользу менее интенсивного контроля по мере прогрессирования диабета. Это связано с тем, что риск гипогликемии и связанных с ней осложнений по своей природе увеличивается с приемом лекарств и доз, необходимых для поддержания более низких уровней глюкозы и HbA1C при поздней стадии диабета 2 типа (Unger 2011). Во время здоровых метаболических состояний организм регулирует секрецию инсулина в ответ на уровень глюкозы в крови, избегая риска гипогликемии. Однако, поскольку метаболизм глюкозы становится все более нарушенным с прогрессирующим диабетом, жесткий контроль уровня глюкозы и HbA1C может потребовать усиления лечения путем добавления или увеличения доз инсулина или инсулиногенных препаратов, таких как сульфонилмочевины. Эти препараты повышают уровень инсулина независимо от уровня глюкозы, что создает серьезный риск гипогликемии, если дозировка чрезмерна или если уровень глюкозы не часто контролируется (Unger 2011). Интенсивное управление гликемией (содержание глюкозы в крови) у пациентов с длительным и прогрессирующим диабетом 2 типа не только увеличивает риск гипогликемии, но также ассоциируется с повышенным риском смерти от любой причины и отсутствием снижения сердечно-сосудистого риска в исследованиях (ACCORD Study Group 2008; Gerstein 2011; Duckworth 2009; Inzucchi 2012d; Chokrungvaranon 2011). Хотя причины этих выводов остаются неясными, увеличение веса, вызванное применением этих лекарств, сложных режимов приема лекарств и самой гипогликемии, предположительно способствует увеличению риска смерти и недостаточности сердечно-сосудистой системы (Inzucchi 2012d). Кроме того, сульфонилмочевина, которая часто используется как часть интенсивных схем гликемического контроля, не снижают и даже могут увеличивать сердечно-сосудистый риск (Shimoda 2016). Гликемические мишени, описанные как оптимальные в этом протоколе, могут не подходить для людей с длительным диабетом. Люди с длительным диабетом должны тесно сотрудничать со своим лечащим врачом, чтобы оптимизировать свой план лечения и тщательно контролировать уровень глюкозы во избежание гипогликемии. Пациенты с поздней стадией сахарного диабета 2 типа могут быть в состоянии значительно улучшить свой гликемический контроль за счет мотивированных изменений в рационе питания и образа жизни в сочетании с усердным приемом лекарств, но грубый силовой подход посредством интенсификации лечения с помощью инсулина или стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины), направленных на гликемические цели, описанные в этом протоколе, может представлять больший риск, чем пользу. Комплексный план управления гликемией при диабете должен учитывать несколько переменных, включая возраст, состояние сердечно-сосудистой системы, продолжительность диабета, функцию почек, риск гипогликемии и потенциал для лекарственного взаимодействия (Inzucchi 2012d; Chokrungvaranon 2011).

Уменьшить сердечно-сосудистые осложнения. Контроль артериального давления и липидов является важной частью лечения диабета (Fonseca 2013; Whitlatch 2015; Inzucchi 2012b; O'Connor 2015). Обычные рекомендации для целей измерения артериального давления при диабете варьируются от менее 130/80 мм рт.ст. до менее 140/90 мм рт.ст., в то время как рекомендации для препаратов статинов основаны на индивидуальной оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровня холестерина ЛПНП (Whitlatch 2015; O'Connor 2015).

Стратегии снижения сердечно-сосудистого риска рассматриваются в протоколе Атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Диета (рацион питания) и образ жизни

Диета. Диетические изменения необходимы при лечении диабета 2 типа. Эффективным подходом является увеличение потребления овощей, орехов и семян, цельного зерна, бобовых и фруктов, что отражено в средиземноморском рационе питания. Избегание продуктов с высокой степенью переработки, фаст-фуда и нездоровой пищи может помочь уменьшить «пустые калории» в рационе. Избегание методов приготовления пищи с высокой температурой может уменьшить воздействие опасных диетических AGE. Подслащенные сахаром напитки, включая газированные напитки и напитки, приготовленные из кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, следует исключить. Кроме того, сбалансированное питание может помочь предотвратить повышение уровня сахара в крови, поскольку белок, жир и клетчатка могут помочь замедлить усвоение глюкозы (AHA 2014; ADA 2015a; JDC 2011; Moghaddam 2006). Типичные рекомендации: углеводы с низким гликемическим индексом и высоким содержанием клетчатки должны составлять 45–60% от общего потребления калорий, жиры - около 20–35%, а белки - около 15–20% (Dworatzek 2013; Hung 1989; Bazzano 2008; Vlassara 2014; Xi 2014; ADA 2015a; Esposito 2014; Takahashi 2012; Carter 2013; Odegaard 2012). Конкретные диетические стратегии включают в себя:

•      Средиземноморская диета. Диеты средиземноморского типа в основном характеризуются большим количеством бобовых, цельных зерен, овощей, фруктов и орехов, а также оливкового масла в качестве основного пищевого жира (Tognon 2014). Средиземноморская диета включает в себя умеренное количество рыбы и молочных продуктов, а также небольшое количество птицы, мяса, продуктов высокой степени переработки и рафинированного сахара. Тщательный анализ 10 исследований с участием более 136 000 участников показал, что наибольшее соответствие средиземноморской диете было связано с 23% снижением риска развития диабета 2 типа (Koloverou 2014). Средиземноморская диета связана с более низким риском множественных дегенеративных состояний, связанных с возрастом и диабетом, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, ожирение, заболевания легких и снижение когнитивных функций (Gotsis 2015).

•      Ограничение калорийности. Ограничение калорийности, которое приносит много пользы для здоровья, является эффективной стратегией в профилактике и лечении диабета. Было показано, что ограничение калорий значительно улучшает некоторые показатели метаболизма глюкозы и риск развития диабетических осложнений (Colman 2009; Wing 1994; Soare 2014; Lefevre 2009; Bales 2013; Rizza 2014). Преимущества ограничения калорийности и того, как приблизиться к этому режиму питания, представлены в протоколе Ограничения калорий.

•      Диета с низким гликемическим индексом и низкой гликемической нагрузкой. Гликемический индекс и гликемическая нагрузка являются оценками влияния продуктов питания на уровень сахара в крови после приема пищи. Гликемический индекс представляет собой числовое значение, которое отражает реакцию сахара в крови на конкретную пищу по сравнению с реакцией на определенное количество раствора чистой глюкозы и белого хлеба (Sheard 2004; Barclay 2008; Juanola-Falgarona 2014; Derdemezis 2014; Afaghi 2012; Higdon 2009). Гликемическая нагрузка определяется как гликемическим индексом, так и общим количеством углеводов в пище. Низкая гликемическая нагрузка означает меньшее ожидаемое повышение уровня глюкозы после приема пищи, чем высокая гликемическая нагрузка (Bhupathiraju 2014; Venn 2007).

Бобы, фрукты, овощи и несладкие молочные продукты, как правило, являются продуктами с низким гликемическим индексом, в то время как рис и зерновые (цельные и рафинированные), хлеб и хлопья для завтрака могут быть продуктами с высоким или низким гликемическим индексом, в зависимости от того, как их приготавливают. Пищевые продукты, содержащие клетчатку, обычно имеют более низкий гликемический индекс и нагрузку (Atkinson 2008; Sheard 2004; ADA 2014b; AHA 2014).

Комплексный анализ наблюдательных исследований показал, что по сравнению с наименьшим гликемическим индексом и диетой с гликемической нагрузкой, наибольший гликемический индекс и диеты с гликемической нагрузкой были связаны со значительно более высоким риском развития диабета 2 типа, болезней сердца, заболеваний желчного пузыря и других заболеваний. Интервенционные испытания с использованием диет с низким гликемическим индексом и гликемической нагрузкой показали улучшение метаболических параметров у диабетиков и пациентов с избыточным весом или ожирением. Американская Диабетическая Ассоциация одобряет использование гликемического индекса и гликемической нагрузки в качестве дополнения к подсчету углеводов для контроля уровня глюкозы в крови (ADA 2014b; Sheard 2004; Atkinson 2008; Barclay 2008; Juanola-Falgarona 2014; Afaghi 2012).

Диеты с высоким содержанием животного белка и жира - потенциальные долгосрочные риски

Людям с диабетом иногда рекомендуют низкоуглеводные диеты с высоким содержанием белка, содержащие относительно большое количество продуктов животного происхождения, белков и жиров (Klonoff 2009). В краткосрочных исследованиях низкоуглеводные диеты показали некоторые положительные эффекты (Masharani 2015; Jonsson 2009; Boers 2014; Gower 2015). Однако их долговременное влияние на здоровье может быть отрицательным. Низкоуглеводные диеты ассоциировались со снижением чувствительности к инсулину и повышенным риском смерти от всех причин и обычно считаются нежелательными при диабете (Noto 2013; Li, Flint 2014; Fung 2010; Sheard 2004; Handa 2014). Более высокое потребление животного белка может составлять часть риска, связанного с этим типом диеты. Два больших популяционных исследования показали, что диета с высоким содержанием овощей и низким содержанием углеводов была связана с более низкой общей смертностью, тогда как диета с низким содержанием углеводов с высоким содержанием продуктов животного происхождения увеличивала риск смерти от любой причины, сердечно-сосудистой смерти и смерти от рака (Li, Flint 2014; Fung 2010). Важно отметить, что понятия «низкий гликемический индекс» и «низкий уровень углеводов» не означают одно и то же и не обязательно требуют зависимости от белков и жиров (Mayo 2016). Хорошо известно, что цельнопищевая растительная диета с низким содержанием продуктов животного происхождения, например средиземноморская, помогает контролировать метаболизм сахара в крови, но не обязательно содержит мало углеводов (Esposito 2014). Неочищенные растительные углеводы обычно естественным образом соединяются с клетчаткой, и, таким образом, цельные растительные продукты (например, цельные зерна, овощи, фрукты и бобы), как правило, оказывают меньшее влияние на уровень глюкозы, чем рафинированные, обработанные растительные продукты (например, белый хлеб, белый рис) (UOS 2015).

Самоконтроль. Самоконтроль уровня глюкозы в крови с помощью глюкометра является важной частью лечения диабета (Benjamin 2002). Ведение журнала показаний уровня глюкозы в крови может помочь пациентам распознать закономерности и колебания уровня сахара в крови в зависимости от диеты, образа жизни и лекарств (Kishore 2014; Benjamin 2002; ADA 2015b). Эффективный самоконтроль, как часть комплексного плана лечения, уменьшает диабетические осложнения; и более высокая частота самоконтроля связана с более низкими уровнями HbA1C (ADA 2015f). Глюкометры можно приобрести без рецепта, и даже людям, не страдающим диабетом, следует рассмотреть возможность приобретения глюкометра и периодически контролировать уровень глюкозы после приема пищи.

Потеря веса. Для людей с диабетом, которые имеют избыточный вес, было показано, что даже относительно небольшая потеря веса улучшает гликемический контроль и показатели сердечно-сосудистого риска (Wing 1987; Wing 2011). Потенциальные преимущества включают улучшение HbA1C, повышение уровня холестерина ЛПВП, снижение уровня триглицеридов и снижение артериального давления (ADA 2015a). Кроме того, для людей, которые не страдают диабетом, но имеют избыточный вес, снижение на 7% веса или на 7 кг для людей весом 90 кг или более снижает риск развития диабета 2 типа на 58% (Исследовательская группа Программы профилактики диабета (DPP) 2002; NIDDK 2012). Несколько стратегий для содействия здоровой потере веса рассматриваются в протоколе Потери веса.

Физическая активность. Регулярные физические упражнения улучшают контроль уровня глюкозы в крови, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, способствуют снижению веса и улучшают общее состояние здоровья. Это может также предотвратить развитие диабета у лиц с высоким риском. Для взрослых, страдающих диабетом, обычно рекомендуется 150 минут в неделю аэробных упражнений средней интенсивности (до 50–70% максимальной частоты сердечных сокращений) или 90 минут в неделю энергичных аэробных упражнений (до 70% максимальной частоты сердечных сокращений). Дополнительные силовые тренировки также полезны. Взрослые старше 65 лет или инвалиды, для которых этот уровень активности невозможен, должны быть настолько физически активными, насколько это возможно. Сидячее время должно быть сведено к минимуму (ADA 2015a). Было показано, что умеренные физические нагрузки, такие как быстрая ходьба в течение 30 минут в день, пять дней в неделю, значительно снижают риск развития диабета 2 типа (Colberg 2010). Методы получения максимальной пользы от упражнений описаны в протоколе Физических упражнений и спорта. 

Пероральные агенты, снижающие уровень глюкозы

Несколько классов пероральных препаратов используются при лечении диабета. Во многих случаях пациенты принимают пероральные препараты из более чем одного класса одновременно. Это называется полипрагмазия и может увеличить риск побочных эффектов и несоблюдения лечения, особенно у пожилых пациентов (Emslie-Smith 2003; Noale 2016).

Бигуаниды. Бигуаниды - это класс лекарств, которые снижают уровень глюкозы в крови в основном за счет снижения выработки глюкозы в печени (ADA 2015d).

•      Метформин. С химической точки зрения метформин напоминает встречающиеся в природе молекулы бигуанидов во французской сирени, растении, используемом в народной медицине в течение сотен лет (Witters 2001). Метформин, единственный бигуанидный препарат, доступный в настоящее время для лечения диабета, считается препаратом первого ряда для лечения диабета 2 типа (Misbin 2004; Kajbaf 2016). Основная причина заключается в том, что метформин, снижающий уровень глюкозы, при использовании отдельно, по меньшей мере, так же эффективен, как и любой другой перорально снижающий уровень глюкозы препарат, не стимулируя прибавку в весе и лишь изредка вызывая чрезмерно низкий уровень сахара в крови. Также метформин можно смело использовать с другими препаратами, в том числе с инсулином. По данным Американской ассоциации диабета и Европейской ассоциации по изучению диабета, терапию метформином вместе с вмешательством в образ жизни следует начинать во время диагностики диабета 2 типа. Метформин был выбран в качестве препарата первого ряда из-за его безопасности и эффективности, а также из-за его низкой стоимости (Gold Standard 2015c). Во всем мире метформин назначают более 100 миллионам пациентов ежегодно (Inzucchi 2012c; Rena 2013; Scheen, Paquot 2013).

Метформин снижает уровень глюкозы в крови с помощью нескольких различных механизмов (Viollet 2012). Его основными способами действия являются подавление продукции глюкозы в печени, в основном путем ингибирования глюконеогенеза, и противодействие активности гормона глюкагона (Kishore 2014; Pernicova 2014). Метформин также действует как сенсибилизатор инсулина и снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике (Gold Standard 2015c). В отличие от других противодиабетических препаратов, которые заставляют поджелудочную железу выделять больше инсулина, метформин делает ткани организма более чувствительными к инсулину, тем самым снижая резистентность к инсулину (Nasri 2014). Побочные эффекты метформина могут включать желудочно-кишечные расстройства или незначительное нарушение вкуса, обычно металлический привкус. Редко метформин может вызвать потенциально серьезный лактоацидоз, накопление молочной кислоты в крови (Diabetes.co.uk 2016).

Польза метформина для здоровья простирается далеко за пределы диабета. В частности, многочисленные данные свидетельствуют о том, что метформин обладает значительной противораковой активностью. В большом тщательном обзоре более 50 исследований, в которых участвовало более миллиона пациентов, применение метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было связано с уменьшением риска смерти от рака на 35% и снижением риска возникновения рака на 27% (Franciosi 2013). В исследовании более 1000 больных раком молочной железы с диабетом у тех, кто принимал метформин, риск смертности был почти на 24% ниже по сравнению с контрольной группой, тогда как у тех, кто не принимал метформин, риск смертности был почти на 71% выше (Hou 2013). Многочисленные эпидемиологические и обсервационные исследования также показали, что применение метформина связано с резко сниженным риском развития рака (Morales 2015). Клинические испытания изучают метформин как противораковую терапию при раке молочной железы, предстательной железы, эндометрия и поджелудочной железы (Dowling 2011). В дополнение к своим преимуществам при диабете и раке метформин способствует потере веса и защищает от сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и неалкогольной жировой болезни печени (Forouzandeh 2014; Blagosklonny 2009; Gupta 2011; Mazza 2012; Berstein 2012; Мили 2014).

На самом деле метформин демонстрирует такое большое обещание, как антивозрастное лекарственное средство (Martin-Montalvo 2013; Anisimov 2013; Violett 2012; Blagosklonny 2009; Greer 2007), что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило крупномасштабное клиническое исследование - исследование Targeting Aging with Metformin (TAME) - для проверки его влияния на биологическое старение (AFAR 2016).

Считается, что одной из основных причин многих преимуществ метформина является его способность активировать AMPK - критический фермент, который функционирует в качестве ключевого регулятора энергетического баланса в организме (Coughlan 2014; Boyle 2010). AMPK (АМФК, аденозин-монофосфат-активируемая протеинкиназа) является основным центром сети передачи сигналов клетки, которая, будучи активированной, поддерживает бесперебойный обмен веществ (Ruderman 2013). Например, активация AMPK сигнализирует клеткам о необходимости сжигать глюкозу и жирные кислоты для получения энергии, а не накапливать их в виде телесного жира. Упражнения и ограничение калорий являются проверенными методами для повышения активности AMPK. Однако реакция организма на передачу сигналов AMPK становится притупленной с возрастом. Нарушения в передаче сигналов AMPK и общем энергетическом балансе приводят к хроническому воспалению, ожирению и развитию заболеваний, связанных с возрастом (Lee 2013; Lee 2006; Rana 2015). AMPK даже помогает контролировать сам процесс старения, вызывая несколько известных факторов долголетия (таких как SIRT1), которые, как было показано, увеличивают продолжительность жизни во многих организмах (Salminen 2011).

Поскольку метформин является лекарством, отпускаемым по рецепту, люди без диабета могут испытывать трудности с доступом к нему. К счастью, лекарственные растения, такие как Gynostemma pentaphyllum (Гиностемма пятилистная, Jiaogulan), могут активировать AMPK и обеспечивать некоторые из тех же метаболических преимуществ, что и метформин (Yoo 2016).

Еще одно объяснение широких преимуществ метформина недавно получило признание: его способность воздействовать на кишечник и микробное сообщество кишечника (микробиом) (McCreight 2016; Pryor 2015). Микробиом кишечника все чаще считается решающим фактором в развитии ожирения и диабета (Palau-Rodriguez 2015; Hur 2015), и растущее число лабораторных, животных и человеческих исследований показывает, что метформин может нормализовать нарушенный микробный баланс, связанный с аномальным метаболизмом глюкозы (Pryor 2015; Forslund 2015; McCreight 2016).

В пилотном исследовании 12 пациентов с диабетом, которых лечили метформином, обследовали после прекращения лечения метформином, а затем после того, когда они снова начали лечение метформином. Испытания показали, что в течение одной недели после прекращения приема метформина метаболизм желчных кислот был изменен таким образом, что общие уровни желчных кислот увеличивались, а уровни GLP-1, который происходит из кишечных клеток, снижались. Оба эти изменения указывают на изменения в работе пищеварительной системы. Кроме того, были отмечены значительные индивидуальные изменения в составе кишечного микробиома. Эти эффекты были обращены вспять при повторном введении метформина (Napolitano 2014).

Результаты исследования, состоящего из двух частей, свидетельствуют о том, что кишечник является важным местом действия метформина. На первом этапе 20 пациентов с избыточным весом, но в остальном здоровых, лечили четырьмя различными препаратами метформина, каждый в течение одного дня. Использовали метформин - немедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение и две дозы замедленного (отсроченного) высвобождения. Было обнаружено, что препараты с отсроченным высвобождением, предназначенные для доставки метформина в нижнюю часть тонкой кишки, плохо всасываются, что приводит к снижению уровня метформина в крови по сравнению с другими препаратами. На втором этапе 240 пациентов с диабетом 2 типа получали плацебо; метформин отсроченного высвобождения с завтраком в дозах 600 мг, 800 мг или 1000 мг; или метформин пролонгированного высвобождения с ужином в дозах 1000 или 2000 мг в течение 12 недель. При всех дозах препарат метформина с отсроченным высвобождением оказывал значительное влияние на уровень глюкозы в крови и уровни HbA1C по сравнению с плацебо. Метформин с отсроченным высвобождением был примерно вдвое менее биодоступным, чем метформин с немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением, но был примерно на 40% более эффективным, чем метформин пролонгированного высвобождения, в снижении уровня глюкозы в плазме натощак. Основываясь на этом исследовании, кажется, что значительную долю действия метформина можно объяснить его влиянием на нижний пищеварительный тракт (Buse 2016).

Метформин и витамин В12

Метформин является предпочтительным препаратом первого ряда при диабете 2 типа. Это один из немногих противодиабетических средств, связанных со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний и рака, и не вызывает увеличения веса или гипогликемии. Метформин, однако, мешает усвоению витамина B12, увеличивая риск дефицита витамина B12. Низкие уровни B12, в свою очередь, могут способствовать повышению концентрации гомоцистеина - независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (Strack 2008; Davidson 1997; Kasznicki 2014; de Jager 2010). В обзоре 2015 года 15 из 22 исследований показали значительное снижение уровня сывороточного витамина B12 у людей, принимающих метформин (Niafar 2015). Продолжительность применения метформина была связана с риском дефицита B12, при этом риск увеличивался примерно на 13% для каждого дополнительного года использования (Aroda 2016). Рекомендуется регулярное тестирование сывороточного уровня B12 и уровней гомоцистеина в плазме у пациентов, получающих длительную терапию метформином, и те, кто принимает метформин, должны принимать витамин B12 (de Jager 2010; Mahajan 2010).

 

Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Лекарства, называемые «блокаторами крахмала», относятся к группе препаратов, называемой ингибиторами альфа-глюкозидазы. Эти препараты снижают уровень глюкозы, блокируя распад крахмала и замедляя усвоение сахара и углеводов (ADA 2015d).

•      Acarbose. Акарбоза является наиболее исследованным и широко используемым ингибитором альфа-глюкозидазы (Josse 2006). В Китае, стране с самой большой диабетической популяцией, акарбоза является одним из наиболее часто назначаемых пероральных препаратов, снижающих уровень глюкозы (Standl 2014; Gu 2015). Как и метформин, акарбоза эффективна в качестве лекарственного средства первого ряда для диабета 2 типа, недостаточно контролируемого только диетой, не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемию или увеличение веса. Акарбоза блокирует кишечный фермент альфа-глюкозидазу, необходимый для переваривания сложных углеводов (например, крахмалов) в простые сахара, такие как глюкоза, которые могут легко всасываться в кровоток. В результате акарбоза помогает снизить уровень сахара в крови после еды (Campbell 1996; Hanefeld 1998; Gu 2015; Joshi 2014; Derosa 2012).

В тщательном обзоре 19 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принимали участие люди с диабетом 2 типа, было обнаружено, что акарбоза значительно снижает уровни HbA1C, если принимать ее отдельно или в качестве дополнительного лечения с другими антидиабетическими препаратами (Derosa 2012). В международном исследовании с участием более 500 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе лечение акарбозой значительно улучшило толерантность к глюкозе и снизило риск прогрессирования диабета на 25% за 3,3 года (Chiasson 2002).

Механизм действия акарбозы дополняет механизм действия метформина. В то время как метформин в первую очередь контролирует уровень сахара в крови натощак, акарбоза регулирует уровень глюкозы после приема пищи. В многочисленных исследованиях было показано, что комбинированная терапия с акарбозой и метформином более эффективна для контроля уровня глюкозы в крови, чем лечение одним из препаратов (Mooradian 1999; Johnson 1993; Joshi 2014; Jayaram 2010; Wang 2013).

В исследовании пациентов с диабетом, получавших диету, даже один смешанный прием пищи из 450 калорий вызвал немедленное и значительное нарушение функции эндотелия, что является ключевым ранним этапом развития атеросклероза. Предшествующее лечение акарбозой заметно уменьшало постпрандиальное повышение уровня глюкозы в крови и связанную с этим эндотелиальную дисфункцию (Steyers 2014; Shimabukuro 2006).

В обзоре семи долгосрочных плацебо-контролируемых исследований у диабетиков 2-го типа акарбоза снизила риск любого сердечно-сосудистого события на 35% и частоту сердечных приступов на 64% (Hanefeld 2004). Продолжающееся исследование по оценке сердечно-сосудистых заболеваний Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE), в котором приняли участие 7500 пациентов с ишемической болезнью сердца и нарушенной толерантностью к глюкозе, проверяет, может ли лечение акарбозой предотвратить сердечные приступы, инсульты или смерть от этих событий (DTU 2015).

Побочные эффекты лечения акарбозой, как правило, незначительны и, как правило, кратковременны. Желудочно-кишечные эффекты, такие как метеоризм и диарея, являются наиболее распространенными (Coniff 1995; Joshi 2014; Derosa 2012; Standl 2014).

Поскольку акарбоза является лекарством, отпускаемым по рецепту, некоторые люди, которые хотят использовать его для контроля повышения уровня глюкозы после еды, но не страдают диабетом, могут испытывать трудности при получении препарата. К счастью, натуральные продукты, такие как экстракт листьев белой шелковицы и экстракт бурых морских водорослей, также ингибируют фермент альфа-глюкозидазу и помогают снизить постпрандиальную гипергликемию (Lordan 2013; Zhang 2007; Yatsunami 2008; Hansawasdi 2006).

Таблица 1: Другие пероральные препараты для лечения диабета типа 2
Класс	Примеры	Механизм	Преимущества	Риски
Тиазолидиндионы (ТЗД)	Пиоглитазон, Росиглитазон	Повышает чувствительность к инсулину и активация PPAR-гамма	Снижает HbA1C;  улучшает уровень липидов;  может сохранять функцию бета-клеток и быть противовоспалительным	Сердечная недостаточность, инфаркт, инсульт, рак мочевого пузыря, переломы, могут вызвать увеличение веса
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2)	Дапаглифлозин, Канаглифлозин	Вызывает выделение избытка глюкозы почками	Снижение HbA1C;  потеря веса;  снижение артериального давления	Увеличение глюкозы в моче; грибковые инфекции и инфекции мочевыводящих путей; снижение функции почек; рак молочной железы и мочевого пузыря
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4, DPP-4)	Ситаглиптин, Саксаглиптин	Продлевает действие GLP-1 и GIP, подавляя их распад	Снижение HbA1C;  низкий риск гипогликемии;  без увеличения веса;  защита сердечно-сосудистой системы	Запор;  инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей;  головная боль;  возможная связь с панкреатитом или раком поджелудочной железы;  некоторые опасения по поводу риска сердечной недостаточности, но необходимо больше доказательств
Секвестранты желчных кислот	Колесевелам	Связывает желчные кислоты с низким уровнем холестерина;  механизм снижения уровня сахара в крови неясен	Снижение HbA1C;  снижение холестерина ЛПНП	Запор;  расстройство желудка
Сульфонилмочевина	Глимепирид, Глипизид, Глибенкламид	Стимулирует секрецию инсулина	Снижение HbA1C	Увеличение веса;  гипогликемия;  постоянная неврологическая инвалидность;  истощение функции бета-клеток;  смерть
Меглитиниды (Глиниды)	Репаглинид, Натеглинид	Стимулирует выделение инсулина	Снижение HbA1C	Гипогликемия;  увеличение веса;  инфекция верхних дыхательных путей;  головная боль;  многочисленные лекарственные взаимодействия

(Kishore 2014; ADA 2015d; NLM 2009; Gold Standard 2013; Gold Standard 2014; Inzucchi 2012b; Fonseca 2013; O'Connor 2015; Whitlatch 2015; Drucker 2006; Vilsbøll 2012; Fadini 2011; Patil 2012; Scheen 2013; Ryder 2013; Nauck 2013; Peng 2016)

Инъецируемые или другие снижающие глюкозу агенты

Инсулин. Пожизненная инсулиновая терапия, как правило, требуется людям с диабетом 1 типа, и ее следует начинать как можно скорее после постановки диагноза (Vimalananda 2014; Kishore 2014; Galli-Tsinopoulou 2012). Инсулин также обычно назначают диабетикам 2-го типа, которые не могут адекватно управлять своим состоянием с помощью диеты и пероральных препаратов (Inzucchi 2012c).

Инсулин нельзя принимать внутрь, потому что он будет перевариваться из-за желудочной кислоты. Инсулин почти всегда вводится подкожно (в жир под кожей). Заместительная инсулиновая терапия пытается имитировать нормальные схемы высвобождения с использованием двух типов инсулина (ADA 2015c; Vimalananda 2014):

a.   инсулин длительного действия (детемир, гларгин) или инсулин промежуточного действия (нейтральный протамин Хагедорна [НПХ, NPH]), обеспечивающий устойчивый базальный (фоновый) эффект до 12-24 часов;

b.   быстродействующий инсулин (лизпро, аспарт, инсулин глулизин), применяемый во время еды для покрытия скачков глюкозы в крови после еды.

Потенциальные проблемы с ингаляционным инсулином

В 2014 году FDA одобрило новый инсулин быстрого действия ингаляционный (Afrezza®) для взрослых с диабетом в качестве альтернативы инъекционному инсулину для приема во время еды. Тем не менее, долгосрочные риски этого лечения не были окончательно определены (FDA 2014; Fleming 2015; Al-Tabakha 2015). Инсулин сам по себе является умеренным фактором роста, но высокие концентрации инсулина в тканях могут привести к чрезмерной стимуляции других, более мощных факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, IGF-1), который, в свою очередь, может способствовать росту и распространению рака (Draznin 2011; Stattin 2007; NPG 2012; Humpert 2008; Kaaks 2004; Hiraga 2012; Bahr 2005). По сравнению с нормальными клетками раковые клетки имеют больше рецепторов инсулина и IGF-1, что делает их гораздо более чувствительными к стимуляции гормонами (Ouban 2003; Belfiore 2011; Godsland 2009; Aleem 2011). Порошкообразный вдыхаемый инсулин вступает в контакт с тканями верхних дыхательных путей на пути к легким (von Kriegstein 2007; Graff 2005), что может увеличить риск опухолей в дыхательных путях. Поскольку всасывается только 25% инсулина, достигающего легкие, большая часть инсулина накапливается в легких. Фактически, до одобрения Afrezza, Exubera - первое разработанное ингаляционное лекарственное средство - было связано с раком легких и изъято с рынка (Al-Tabakha 2015; Neumiller 2010; FDA 2009; von Kriegstein 2007; Heinemann 2008). Помимо рака, другие риски для здоровья при ингаляционной терапии инсулином включают раздражение дыхательных путей, обострение симптомов астмы и побочные эффекты у людей с ранее существовавшими респираторными заболеваниями (Fleming 2015; Selam 2008; Schaafsma 2007; Henry 2003; Siekmeier 2008; Mudaliar 2007).

Pramlintide. Прамлинтид (Симлин) - это препарат для инъекций, используемый вместе с инсулином, когда гипергликемия после еды не может контролироваться одним инсулином (Cohen 2013). Прамлинтид является синтетической версией гормона амилина, который обычно выделяется вместе с инсулином бета-клетками поджелудочной железы после еды. Амилин замедляет опорожнение желудка и помогает контролировать выбросы глюкозы после приема пищи (Schmitz 2004). Прамлинтид связан с тяжелой гипогликемией и потерей веса. Кроме того, из-за того, что он задерживает опорожнение желудка, он может задерживать всасывание препаратов, принимаемых одновременно (Cohen 2013).

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1, GLP-1). Агонисты рецептора GLP-1 (например, эксенатид, лираглутид) увеличивают секрецию инсулина, в то же время ингибируя высвобождение глюкагона, но только при высоком уровне глюкозы в крови, таким образом снижая риск гипогликемии. Они снижают массу тела и понижают систолическое артериальное давление у диабетиков 2 типа, а также повышают сытость после еды. Эти препараты вводятся подкожно. Побочные эффекты, связанные с агонистами GLP-1, включают тошноту, диарею и рвоту; равитие антител против препарата; и реакции в месте инъекции (Garber 2011; Trujillo 2015). Некоторые данные свидетельствуют о том, что агонисты рецептора GLP-1 могут быть связаны с небольшим увеличением риска панкреатита или рака поджелудочной железы, но до настоящего времени исследования были неубедительными, и доказанные сердечно-сосудистые преимущества, вероятно, перевешивают риски (Drucker 2006; Vilsbøll 2012; Ryder 2013; Nauck 2013; Peng 2016).

Препараты на основе инкретина и заболевания поджелудочной железы

Препараты на основе инкретина, которые включают ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), также называемые глиптинами, и агонисты рецептора GLP-1, являются одними из новейших препаратов для снижения уровня глюкозы в крови для лечения диабета 2 типа. Несмотря на растущее количество доказательств их благоприятного воздействия на HbA1C, массы тела и, возможно, сердечно-сосудистого риска, а также их низкого риска гипогликемии как побочного эффекта, остаются вопросы об их возможных связях с острым панкреатитом и раком поджелудочной железы (Azoulay 2015; Суарес 2014). Результаты исследований на животных показывают, что диета с высоким содержанием жиров может увеличить риск повреждения поджелудочной железы от этих препаратов (Williams 2016). Рак поджелудочной железы. Наблюдательные исследования, посвященные изучению взаимосвязи между лекарствами на основе инкретина и раком поджелудочной железы, показали неоднозначные результаты; кроме того, им препятствовали такие факторы, как смешанные факторы риска, длительная задержка между началом лечения и диагностикой рака и низкая частота возникновения рака поджелудочной железы (de Heer 2014; Azoulay 2015). Три из последних исследований детализированы следующим образом: •      В одном новом исследовании использовались данные, собранные в базе данных FDA по отчетности о нежелательных явлениях (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) за 1968–2013 гг. На основании стандарта FAERS для выявления потенциальных взаимосвязей была выявлена связь между использованием ингибиторов DPP-4 и раком поджелудочной железы (Nagel 2016). •      Недавнее исследование проанализировало данные от 182428 человек и сравнило тех, кто использовал препараты на основе инкретина, с людьми, которые использовали другие инсулин-антидиабетические препараты, и людьми, которые не проходили лечение от диабета. За участниками следили в среднем 4,1 года. Принимая во внимание тяжесть диабета, не было различий в риске поджелудочной железы между потребителями препаратов на основе инкретина, другими потребителями лекарств от диабета и необработанными субъектами с диабетом; однако необъяснимое двукратное увеличение риска наблюдалось у новых потребителей препаратов на основе инкретина, хотя этот эффект нивелировался при более длительном применении (Knapen 2016). •      Крупнейшее на сегодняшний день исследование включало данные, собранные на шести участках в трех странах, и представляло медицинскую информацию от 972384 пациентов, начавших лечение от диабета и следовавших в среднем 1,3–2,8 года. Используя пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины в качестве контрольной группы, анализ не выявил увеличения частоты случаев рака поджелудочной железы среди тех, кто принимал препараты на основе инкретина (Azoulay 2016). Острый панкреатит. Доказательства, связывающие препараты на основе инкретина и острый панкреатит, также противоречивы, и определение характера взаимосвязи, по-видимому, смешивается с влиянием тяжести диабета на риск панкреатита (Chou 2014). Результаты одного исследования показывают, что риск индуцированного ингибитором DPP-4 панкреатита может быть выше у женщин и пожилых людей (Lai 2015). Недавний анализ доступных исследований показал, что общий уровень распространенности панкреатита у диабетиков, использующих препараты на основе инкретина, низок, и посчитал, что доказательства слишком слабые, чтобы поддержать понятие причинно-следственной связи (Li, Shen 2014); другое исследование проанализировало результаты трех недавних крупных исследований и пришло к выводу, что препараты на основе инкретина были связаны с повышенным на 82% риском острого панкреатита по сравнению с другими антидиабетическими препаратами (Roshanov 2015). Основываясь на текущей информации, FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) продолжают рекомендовать меры предосторожности до тех пор, пока не появятся окончательные доказательства (Egan 2014); поэтому рекомендуется прекратить прием препаратов на основе инкретина у пациентов с подозрением на острый панкреатит и не следует назначать диабетикам с острым панкреатитом в анамнезе (de Heer 2014).

 

Метаболическая хирургия

Исследователи и врачи уже много лет знают, что одним из преимуществ операции по снижению веса (бариатрической) во многих случаях является быстрое и глубокое улучшение метаболизма глюкозы у диабетиков (Singh 2015; Pories 1995). Фактически, бета-клетки пациентов с диабетом 2 типа, которые подвергаются операции по снижению веса, часто возвращают функцию после процедуры (Su 2016). В последнее время термин «метаболическая хирургия» получил широкое распространение, учитывая, что преимущества бариатрической хирургии выходят далеко за рамки только потери веса (Lee, Almulaifi 2015; Cordera 2016).

В большом часто цитируемом клиническом исследовании 191 пациенту, у которых была нарушена глюкоза натощак или диагностирован сахарный диабет 2 типа, была проведена лапароскопическая операция по шунтированию желудка Roux-en-Y, и наблюдался в среднем в течение 19,7 месяцев. Прием пероральных антидиабетических препаратов снизился на 80% после операции, а использование инсулина снизилось на 79%. Кроме того, субъекты теряли в среднем 60% своей избыточной массы тела (Schauer 2003).

Учитывая эти и другие убедительные данные, в начале 2016 года 45 медицинских и научных обществ во всем мире одобрили новые руководящие принципы, которые рекомендуют метаболическую хирургию у диабетиков 2-го типа с индексом массы тела (ИМТ) ≥40 кг/м² и у диабетиков 2-го типа с ИМТ 35–39,9 чья гипергликемия недостаточно контролируется образом жизни и медикаментозной терапией. Эти рекомендации, представленные на 2-м Саммите по диабетической (метаболической) хирургии (DSS-II), также предполагают, что метаболические операции следует рассматривать у пациентов с диабетом 2 типа с ИМТ 30–34,9 и неадекватно контролируемой гипергликемией. Группа из 48 международных клиницистов и ученых, разработавших рекомендации, пришла к выводу, что «хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать долгосрочные преимущества, имеется достаточно клинических и механистических данных, чтобы поддержать включение метаболической хирургии в антидиабетические вмешательства для людей с СД 2 типа и ожирением» (Rubino 2016).

Механизмы, лежащие в основе преимуществ метаболической хирургии, все еще изучаются. Помимо преимуществ, связанных с очевидным снижением потребления калорий, которое следует за этими процедурами (Pories 1995), некоторые другие изменения могут способствовать здоровой метаболической функции. К ним относятся изменения в метаболизме желчных кислот, изменение восприятия питательных веществ и утилизации глюкозы в желудочно-кишечном тракте, а также изменения в микробиоме кишечника (Batterham 2016).

Новые и появляющиеся стратегии

По мере того, как эпидемия диабета продолжает расти, разрабатываются новые методы лечения, позволяющие индивидуализировать лечение, уделяя особое внимание управлению весом и предотвращению осложнений диабета (Mazzola 2012; DeFronzo 2014).

 

Терапия стволовыми клетками

Терапия стволовыми клетками направлена на замену поврежденных или разрушенных секретирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы у диабетиков новыми бета-клетками, разработанными из стволовых клеток человека (Bruin 2015).

Недавно ученые разработали протокол, который может генерировать бета-клетки поджелудочной железы. Эти бета-клетки, полученные из стволовых клеток, нормализуют гипергликемию при трансплантации мышам с диабетом (Pagliuca 2014). В отдельном исследовании комбинация трансплантации стволовых клеток человека и противодиабетических препаратов была очень эффективна для улучшения массы тела и метаболизма глюкозы на мышиной модели диабета 2 типа (Bruin 2015).

 

Активаторы глюкокиназы

Глюкокиназа - это фермент, который действует как «датчик глюкозы», главным образом, в поджелудочной железе и печени. Он регулирует количество инсулина, выделяемого в ответ на глюкозу в крови. Были разработаны небольшие молекулы, известные как активаторы глюкокиназы (GKA), которые усиливают ферментативную активность глюкокиназы. Было показано, что активаторы глюкокиназы снижают уровни глюкозы и стимулируют пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы на животных моделях диабета 2 типа. Тем не менее, результаты недавних клинических испытаний на ранней стадии показывают, что GKA теряют свою эффективность после нескольких месяцев использования. Кроме того, наблюдалась повышенная частота гипогликемии и повышенное содержание жиров в крови. Для решения этих проблем необходима дальнейшая разработка лекарств (Nakamura 2015; Rochester 2014).

 

Smad7 антисмысловые олигонуклеотиды

Новые технологии позволяют исследователям манипулировать определенными биохимическими путями более точно, чем когда-либо прежде. Один метод, который позволяет избирательно подавлять специфический путь, включает антисмысловые олигонуклеотиды. Эти небольшие молекулы связываются с мРНК и предотвращают ее превращение в белок в клеточной рибосоме, тем самым устраняя последующие эффекты передачи сигналов этого белка (Chan 2006; Visser 2012).

Один из путей, которым ученые заинтересованы в нацеливании на диабет 1 типа, - это то, что является результатом передачи сигналов Smad7. Smad7 - это белок, который препятствует передаче сигналов TGF-β внутри клеток. Передача сигналов TGF-β участвует в широком спектре клеточных функций и процессов заболевания, включая нормальную функцию бета-клеток поджелудочной железы (Yan 2016; Smart 2006). Взаимодействие передачи сигналов Smad7 и TGF-β становится важным фактором в гомеостазе и образовании бета-клеток поджелудочной железы (El-Gohary 2013).

Текущие исследования изучают потенциал антисмысловых олигонуклеотидов против Smad7 для усиления передачи сигналов TGF-β и последующего улучшения функции бета-клеток (Monteleone 2013). Интересно, что один антисмысловой олигонуклеотид Smad7, mongersen, недавно был показан в двойном слепом контролируемом исследовании для повышения 15-дневной частоты ремиссии по сравнению с плацебо у пациентов с болезнью Крона (Monteleone 2015). Необходимы дополнительные исследования, прежде чем роль антисмысловых олигонуклеотидов Smad7 в лечении диабета будет полностью понята.

 

Противовоспалительные агенты

Хроническое коварное воспаление является главной особенностью диабета 2 типа и ожирения, и способствует сердечно-сосудистым заболеваниям, связанным с диабетом. Соответственно, противовоспалительные лекарственные средства могут быть терапевтическими в этих условиях (Esser 2015).

Салсалат (Salsalate) использовался в течение многих лет для лечения боли и воспаления при артрите, и недавно было показано, что он снижает гемоглобин A1C (HbA1C) и маркеры воспаления у пациентов с неадекватно контролируемым диабетом 2 типа. Было показано, что салицилат, основной продукт расщепления сальсалата, активирует метаболический регулятор AMPK (АМФК, аденозин-монофосфат-активируемая протеинкиназа) в культивируемых клетках человека (McPherson 1984; Fleischman 2008; Hardie 2013; Goldfine 2010).

Другой противовоспалительный препарат, Анакинра (Kineret), блокирует воспалительный цитокин интерлейкин-1 (IL-1). Анакинра проходит клинические испытания на предмет безопасности и эффективности лечения диабета. Ни сальсалат, ни анакинра еще не одобрены FDA для лечения диабета (van Poppel 2014; Esser 2015).

 

Лекарства от ожирения

Ожирение, особенно избыток висцерального жира, значительно увеличивает риск развития диабета 2 типа. Было показано, что два средства против ожирения улучшают контроль гликемии у людей с ожирением и диабетом 2 типа (DeFronzo 2014; O'Neil 2012; Garvey 2013; Fonseca 2013).

Лоркасерин (Belviq) одобрен FDA для снижения веса у людей с ожирением. Это увеличивает чувство сытости и уменьшает чувство голода, и, как полагают, работает, влияя на передачу сигналов серотонина (Gold Standard 2015b). В клинических испытаниях более 600 пациентов с диабетом типа 2 оценивалось влияние лоркасерина на потерю веса и метаболические параметры. Все участники исследования проходили стандартное лечение метформином, сульфонилмочевиной или обоими; варьировались от избыточного веса до патологического ожирения; и все получили диетические и физические консультации. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, субъекты, получавшие лоркасерин, имели более чем в два раза больше шансов потерять 5% или более своей массы тела и более чем в три раза больше шансов потерять 10% или более своей массы тела. Глюкоза натощак и уровень HbA1C снизились более чем в два раза у лиц, получавших лоркасерин, по сравнению с плацебо (O'Neil 2012).

Другое одобренное FDA лекарство для похудения, комбинация фентермина и топирамата, применяемое в сочетании с модификацией образа жизни на поздней стадии исследования, привело к значительной двухлетней продолжительной потере веса у добровольцев с избыточным весом и ожирением. Важно отметить, что прогрессирование диабета 2 типа было снижено на 76% у пациентов без диабета, получавших фентермин и топирамат (Garvey 2013; Garvey 2012). Комбинация фентермина, психостимулятора, и топирамата, ингибитора карбоангидразы, ассоциируется с увеличением частоты сердечных сокращений (Alfaris 2015). Однако комбинация может быть безопасной у людей с сердечно-сосудистым риском от низкого до умеренного (Jordan 2014). Фентермин-топирамат следует использовать с осторожностью у женщин детородного возраста, потому что эта комбинация лекарств может увеличить риск расщепления нёба у детей (Alfaris 2015). Другие серьезные побочные эффекты фентермин-топирамата включают суицидальное поведение и мышление, серьезные проблемы со зрением, которые могут привести к постоянной потере зрения (Vivus 2014).

 

Системы искусственной поджелудочной железы с замкнутым контуром

Основной проблемой в лечении диабета 1 типа и диабета 2 типа на поздней стадии является круглосуточный контроль уровня глюкозы и инсулина. Поскольку традиционные стратегии управления требуют, чтобы пациент самостоятельно полагался на мониторинг глюкозы и доставку инсулина, периоды, когда он или она не могут быть такими же бдительными, например, во время сна, могут представлять проблемы. Преодоление этих барьеров и улучшение опыта лечения пациентов является предметом многих постоянных исследований. Одним из решений, которое представляется особенно многообещающим, является искусственная поджелудочная железа и полная система контроля уровня глюкозы и доставки инсулина (Karoff 2016; Heinemann 2016; Russell 2015; Peyser 2014).

В этих системах контроль глюкозы и инсулиновая помпа помещаются под кожу пациента, а программные алгоритмы тщательно отслеживают уровни глюкозы и доставляют инсулин по мере необходимости, чтобы поддерживать уровень сахара в крови вблизи указанного диапазона (Karoff 2016; Peyser 2014; Heinemann 2016; Russell 2015). Некоторые модели искусственной поджелудочной железы также доставляют глюкагон по мере необходимости, чтобы помочь избежать гипогликемии (Peyser 2014).

Ранние клинические испытания показывают, что системы искусственной поджелудочной железы превосходят обычные стратегии инсулиновой помпы, которые требуют ввода данных от пользователя и, следовательно, подвержены человеческим ошибкам (Heinemann 2015; Capel 2014; Haidar 2015; Kovatchev 2014; Oron 2014). Хотя FDA еще не утвердило замкнутую систему искусственной поджелудочной железы, исследования продолжаются, и эти устройства, вероятно, будут становиться все более доступными в ближайшие годы по мере совершенствования технологии (FDA 2016).

 

Комплексные вмешательства

ПРИМЕЧАНИЕ. Ни при каких обстоятельствах люди с диабетом не должны внезапно прекращать принимать противодиабетические препараты, особенно инсулин. Люди с диабетом должны тесно сотрудничать со своим лечащим врачом, прежде чем начинать прием добавок из-за потенциального риска гипогликемии.

 

Антигликаторы

Усовершенствованные конечные продукты гликирования (КПГ, AGE) образуются, когда сахара связываются с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами. Этот процесс способствует токсическому воздействию высокого уровня сахара в крови (Uribarri 2010; Ceriello 2012). К счастью, некоторые питательные вещества могут противостоять этим процессам.

Бенфотиамин (Benfotiamine)

Диабет и ожирение часто вызывают относительный дефицит тиамина (витамина B1), который способствует некоторым разрушительным последствиям гипергликемии (Beltramo 2008; Page 2011; Via 2012). Бенфотиамин является жирорастворимым производным тиамина, который обладает гораздо большей биодоступностью, чем другие формы тиамина, и способен достигать концентраций в кровотоке, в несколько раз превышающих концентрации перорально вводимого тиамина (Greb 1998; Xie 2014). Эта уникальная форма витамина B1 ингибирует образование AGE, воспаление и окислительный стресс (Hammes 2003; Du 2008; Balakumar 2010; Shoeb 2012).

Клиническое исследование у 165 пациентов с диабетической нейропатией показало, что прием бенфотиамина в течение шести недель уменьшал боль при диабетической невропатии. Преимущества были более очевидными у субъектов, которые потребляли 600 мг бенфотиамина в день, по сравнению с теми, кто принимал бенфотиамин в течение более длительного периода времени (Stracke 2008).

В клиническом исследовании 13 пациентов с диабетом типа 2 принимали пищу с высоким AGE до и после 3-дневного курса бенфотиамина по 1050 мг в день. Сосудистую и эндотелиальную функцию испытуемых оценивали после приема пищи с высоким AGE. Признаки сосудистой дисфункции были полностью предотвращены введением бенфотиамина, и биомаркеры эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса были значительно снижены (Stirban 2006).

Клинические исследования и исследования на животных показали эффективность бенфотиамина в лечении невропатии, связанной с диабетом, заболеваний почек, периферических сосудистых заболеваний и ретинопатии (Stirban 2006; Chakrabarti 2011; Stracke 1996; Simeonov 1997; Winkler 1999; Haupt 2005; Nikolic 2009).

Бенфотиамин в капсулах:

Doctor's Best, Бенфотиамин с BenfoPure, 300 мг, 60 растительных капсул

Life Extension, Mega Benfotiamine, 250 mg, 120 Vegetarian Capsules

Benfotiamine Inc., Поддерживающая формула Multi-B при нейропатии, 150 мг, 120 капсул

FutureBiotics, Benfotiamine, Fat-Soluble Form ofThiamine (Vitamin B-1), 120 Vegetarian Capsules

Natural Factors, в биокоферментированной форме, бенфотиамин, 150 мг, 30 вегетарианских капсул

Карнозин (Carnosine)

Пептид карнозин способен ингибировать образование AGE и даже обращать вспять гликирование белка (Boldyrev 2013; Seidler 2004). В исследовании на мышах-диабетиках добавление карнозина увеличило уровень карнозина в плазме в 20 раз, снизило уровень триглицеридов на 23% и повысило стабильность атеросклеротических поражений (Brown 2014). Также было показано, что карнозин улучшает способность клеток выживать в присутствии высоких концентраций глюкозы и улучшает заживление ран у животных с диабетом (Ansurudeen 2012). Животная модель диабета показала, что добавление карнозина улучшало способность эритроцитов изменять свою форму, что обусловлено механическими силами, возникающими во время кровотока; этот процесс нарушается при диабете, способствуя диабетическим осложнениям (Yapislar 2012).

Читай в статье:

АНТИВОЗРАСТНЫЕ ЭФФЕКТЫ КАРНОЗИНА (CARNOSINE).

L-Карнозин в капсулах:

Life Extension, Super Carnosine, 500 мг, 60 вегетарианских капсул

Now Foods, L-Carnosine, 500 mg, 100 Vcaps

Jarrow Formulas, L-Carnosine, Beta-Alanyl-L-Histidine,90 растительных капсул

Пиридоксаль 5'-фосфат (Pyridoxal 5'-phosphate, P-5-P)

Пиридоксаль 5'-фосфат (P-5-P) является активной формой витамина B6 и эффективным антигликирующим агентом (Nakamura 2007; di Salvo 2012). Лечение 20 больных сахарным диабетом 2 типа 35 мг пиридоксаль-5'-фосфата вместе с 3 мг активной формы фолата (MTHF) и 2 мг витамина В12 улучшило ощущение кожи при диабетической периферической невропатии (Walker 2010). Добавление пиридоксаль-5'-фосфата значительно снижало высокие концентрации индуцированных гликированием токсических соединений у крыс с диабетом и предотвращало прогрессирование диабетической невропатии (Higuchi 2006; Nakamura 2007).

Помимо предотвращения гликирования белка, пиридоксаль 5'-фосфат является одним из наиболее эффективных ингибиторов липидного (жирового) гликирования. Липидные AGE повышены у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми контролями, а накопление липидных AGE способствует сосудистым заболеваниям, связанным с диабетом и старением (Miyazawa 2012; Bucala 1993).

Пиридоксаль 5'-фосфат в капсулах и формула вместе с Бенфотиамином, Карнозином, R-липоевой кислотой:

Natural Factors, BioCoenzymated, B6, пиридоксал-5-фосфат, 50 мг, 30 вегетарианских капсул

Life Extension,Пиридоксаль 5'-фосфатные капсулы, 100 мг, 60 вегетарианских капсул

Life Extension, Оптимизатор энергии митохондрии с PQQ, 120 капсул

Фитохимические Активаторы AMPK

AMPK (АМФК, аденозин-монофосфат-активируемая протеинкиназа) - это датчик критической энергии в организме. Активация AMPK помогает регулировать энергетический обмен, увеличивая сжигание жира и утилизацию глюкозы, в то же время блокируя синтез жира и холестерина (Coughlan 2014; Park, Huh 2014). Активация AMPK представляет собой механизм, посредством которого выдающийся антидиабетический препарат метформин проявляет некоторые из своих хорошо известных метаболических преимуществ (Choi 2013; Yue 2014).

Gynostemma pentaphyllum (Гиностемма пятилистная)

Gynostemma pentaphyllum (G. Pentaphyllum, Гиностемма пятилистная, Jiaogulan, Цзяогулан) - это вьющаяся лоза семейства Cucurbitaceae (семейство огурцов или тыквы), произрастающая в азиатских странах, включая Корею, Китай и Японию, где она используется в качестве чая и в народной медицине. Как и метформин, экстракт гиностеммы активирует AMPK (Park, Huh 2014).

В культурах клеток животных и человека было показано, что экстракты из G. pentaphylum улучшают чувствительность к инсулину, снижают уровни глюкозы и холестерина, усиливают иммунную функцию и ингибируют рост рака (Lu 2008; Yeo 2008; Megalli 2006; Liu, Zhang, 2014). В рандомизированном контролируемом исследовании экстракт гиностеммы незначительно уменьшал массу тела и массу жира у субъектов с ожирением (Park, Huh 2014). Результаты другого исследования показали, что чай с гиностеммой улучшил чувствительность к инсулину и снизил уровень глюкозы натощак почти в десять раз по сравнению с плацебо (Huyen 2013).

В клиническом испытании с участием 25 диабетиков экстракт гиностеммы тестировали в качестве добавочной терапии к препарату сульфонилмочевины гликлазид. Снижение уровня глюкозы в плазме и HbA1C было почти в три раза больше в группе с экстрактом гиностеммы по сравнению с плацебо. Гиностемма действовала путем повышения чувствительности к инсулину, а не стимуляции выделения инсулина. Он также предотвращал увеличение веса и гипогликемию, которые часто связаны с препаратами сульфонилмочевины (Huyen 2012).

В исследовании участников с неалкогольной жировой болезнью печени состояние, тесно связанное с инсулинорезистентностью, лечение экстрактом гиностеммы в качестве дополнения к диете привело к значительному снижению уровня ферментов печени и уровня инсулина, снижению индекса массы тела и повышенная чувствительность к инсулину (Chou 2006; Utzschneider 2006).

Гесперидин (Hesperidin)

Гесперидин и родственные флавоноиды встречаются во многих растениях, но особенно в цитрусовых, особенно в их кожуре (Umeno 2016; Devi 2015). При переваривании гесперидина образуется соединение под названием гесперетин вместе с другими метаболитами. Эти соединения являются мощными поглотителями свободных радикалов и обладают противовоспалительной, инсулино-сенсибилизирующей и липидоснижающей активностью (Li 2017; Roohbakhsh 2014). Результаты исследований на животных и in vitro показывают, что положительное влияние гесперидина на уровень глюкозы и липидов в крови может быть частично связано с активацией пути AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) (Jia 2015; Rizza 2011; Zhang 2012). Накопленные данные свидетельствуют о том, что гесперидин может помочь предотвратить и лечить ряд хронических заболеваний, связанных со старением (Li 2017).

Гесперидин может защищать от диабета и его осложнений, частично посредством активации сигнального пути AMPK. Кстати, метформин, ведущий препарат для лечения диабета, также активирует путь AMPK. В шестинедельном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 24 пациентов с диабетом добавки с 500 мг гесперидина в день улучшали гликемический контроль, повышали общую антиоксидантную способность и уменьшали окислительный стресс и повреждение ДНК (Homayouni 2017). Используя гесперетин в моче в качестве маркера пищевого гесперидина, другая группа исследователей обнаружила, что у тех, у кого самый высокий уровень потребления гесперидина, риск развития диабета за 4,6 года ниже на 32% по сравнению с теми, у кого самый низкий уровень потребления (Sun 2015).

В рандомизированном контролируемом исследовании 24 взрослых с метаболическим синдромом получали 500 мг гесперидина в день или плацебо в течение трех недель. После периода «вымывания», когда участники не получают никаких вмешательств, исследование было повторено с назначением гесперидина и плацебо. Лечение гесперидином улучшило функцию эндотелия, предполагают, что это может быть одним из важных механизмов, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Добавки гесперидина также привели к снижению среднего уровня высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) на 33%, а также к значительному снижению общего холестерина, аполипопротеина В (апоВ) и маркеров сосудистого воспаления по сравнению с плацебо (Rizza 2011). В другом рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых с избыточной массой тела с признаками ранее существовавшей сосудистой дисфункции 450 мг в день добавки гесперидина в течение шести недель приводили к снижению артериального давления и снижению маркеров сосудистого воспаления (Salden 2016). Другое контролируемое клиническое исследование включало 75 пациентов с сердечным приступом, которые были случайным образом назначены для приема 600 мг гесперидина в день или плацебо в течение четырех недель. Те, кто принимал гесперидин, имели значительные улучшения в уровнях холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и маркеров сосудистого воспаления, а также метаболизма жирных кислот и глюкозы (Haidari 2015).

Гесперидин и Гиностемма пятилистная в капсулах:

Life Extension, AMPK, активатор метаболизма, 30 вегетарианский таблеток

Экстракт зеленого чая

Было показано, что экстракт зеленого чая, основным компонентом которого является эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ, EGCG), снижает уровень глюкозы и инсулина и улучшает чувствительность к инсулину. В модели ускоренного старения на грызунах добавка EGCG снижала уровень глюкозы и инсулина. EGCG также увеличивал чувствительность к инсулину, уменьшал накопление жира в печени и улучшал маркеры митохондриальной функции (Liu, Chan 2015). На животных моделях диабета было показано, что зеленый чай защищает от диабетической ретинопатии (Silva 2013; Kumar 2012).

В 16-недельном рандомизированном контролируемом исследовании у 92 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушениями липидов в крови участники принимали экстракт зеленого чая по 500 мг три раза в день. Группа зеленого чая показала значительное повышение чувствительности к инсулину и уровня холестерина ЛПВП, а также значительное снижение уровня триглицеридов в сыворотке (Liu, Huang, 2014). Двухмесячное исследование с участием 103 здоровых женщин в постменопаузе выявило значительную разницу в уровнях глюкозы и инсулина между группой, принимавшей до 800 мг ЭГКГ в день, и группой, принимавшей плацебо. Уровень глюкозы и инсулина снизился в группе EGCG, но вырос в группе плацебо (Wu 2012). В конце четырехнедельного испытания зеленого чая, богатого катехином, у 22 женщин в постменопаузе и в группе зеленого чая было значительно ниже постпрандиальная глюкоза и значительно лучше показатели окислительного стресса после еды (Takahashi 2014).

Повышенное кровяное давление является одним из характерных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, часто встречающихся у диабетиков и преддиабетиков. В рандомизированном контролируемом исследовании ежедневно вводили порошок экстракта зеленого чая, содержащих в общей сложности 544 мг полифенолов 60-ти пациентам с преддиабетическим расстройством. Это привело к значительному снижению HbA1C и диастолического артериального давления (Fukino 2008). Аналогичным образом, исследование с участием мужчин среднего возраста с избыточной массой тела или ожирением показало, что 800 мг ЭГКГ ежедневно значительно снижает диастолическое артериальное давление (нижнее значение) (Brown, 2009).

Среди дополнительных возможных механизмов, лежащих в основе преимуществ зеленого чая - подавление воспалительных генов и смягчение окислительного повреждения (Uchiyama 2013; Jang 2013; Yang 2013). Также сообщается, что зеленый чай, черный чай (богатый источник полифенолов теафлавина) и чай улун ингибируют фермент альфа-глюкозидазу, вызывая переваривание и усвоение меньшего количества углеводов (Satoh 2015; Yang 2015; Oh 2015). Другие данные свидетельствуют о том, что компоненты зеленого чая могут активировать AMPK (Liu, Chan 2015).

Экстракт зеленого чая без кофеина или до 4 мг кофеина в капсулах:

Life Extension, Мега экстракт зеленого чая без кофеина , 100 вегетарианских капсул

Now Foods, EGCg, экстракт зеленого чая, 400 мг, 180 растительных капсул

Protocol for Life Balance, EGCg Green Tea Extract, 90 Veg Capsules

Экстракт черники (Bilberry)

Близкая к голубике, черника богата полифенолами и антоцианами. В исследовании на мышах с диабетом экстракт черники снижал уровень глюкозы в крови и повышал чувствительность к инсулину путем активации AMPK (Ogawa 2014; Takikawa 2010). Полифенолы черники также обладают сильным противовоспалительным действием и способствуют удалению свободных радикалов (Subash 2014; Kolehmainen 2012). Черника также была показана в исследованиях на животных для борьбы с диабетической ретинопатией (Kim, Kim 2015); и клиническое исследование на 180 диабетиках 2 типа показало, что черника в сочетании с несколькими другими микроэлементами улучшила показатели здоровья глаз и остроты зрения у субъектов с доклинической или ранней диабетической ретинопатией (Moshetova 2015).

В предварительном контролируемом исследовании у восьми мужчин с диабетом 2 типа концентрированный экстракт черники значительно снизил уровни глюкозы и инсулина после еды по сравнению с плацебо. Снижение скорости усвоения и поглощения углеводов, вероятно, объясняет эти эффекты. В частности, полифенолы черники могли ингибировать действие альфа-глюкозидазы, предотвращая расщепление углеводов до глюкозы (Hoggard 2013).

 

Предотвращение чрезмерного повышения уровня глюкозы в крови после еды

Несколько природных соединений могут помочь предотвратить скачки уровня глюкозы в крови после еды. Эти постпрандиальные пики глюкозы увеличивают риск кардиометаболических заболеваний не только для диабетиков и преддиабетиков, но и для людей, чей уровень глюкозы натощак находится в обычном «нормальном» диапазоне. Среди механизмов, на которые нацелены природные вещества, чтобы обеспечить более жесткий контроль уровней глюкозы после еды, являются ингибирование альфа-глюкозидазы, ингибирование альфа-амилазы, ингибирование SGLT1 и ингибирование сукразы (сахаразы) (Van de Laar 2005; Matsuo 1992; Melzig 2007; Kinne 2011; Lee 1982).

Ингибирование альфа-глюкозидазы

Ферменты альфа-глюкозидазы в кишечнике расщепляют углеводы на простые сахара, чтобы они могли всасываться. Ингибирование альфа-глюкозидазы уменьшает количество простых сахаров, доступных для абсорбции, смягчая постпрандиальные скачки глюкозы (Tundis 2010).

•      Экстракт листьев белой шелковицы (White mulberry extract). Лист белой шелковицы имеет долгую историю применения в традиционной китайской медицине для профилактики и лечения диабета (Mudra 2007). Компонент белой шелковицы, названный 1-дезоксиноджиримицином, препятствует действию альфа-глюкозидазы, замедляя поглощение углеводов и предотвращая выбросы сахара в кровь после еды (Banu 2015; Naowaboot 2012; Nakanishi 2011). Этот эффект экстракта листьев белой шелковицы был продемонстрирован на здоровых субъектах, диабетиках типа 2 и пациентах с нарушенной толерантностью к глюкозе (Asai 2011; Banu 2015; Mudra 2007).

В 4-недельном рандомизированном контролируемом исследовании 36 пациентов с нарушенной глюкозой натощак было обнаружено, что экстракт листьев белой шелковицы значительно снижал уровни глюкозы и инсулина после еды (Kim, Ok 2015). В исследовании, проведенном на 24 субъектах с диабетом 2 типа, сравнивали продукт из листьев белой шелковицы с сульфонилмочевиной, лекарственным средством Глибурид (Глибенкламид). Белая шелковица снизила общий холестерин на 12%, холестерин ЛПНП на 23% и триглицериды на 16%; повысила уровень холестерина ЛПВП на 18%; и снизила уровень глюкозы в крови натощак и маркеры окислительного стресса. Глибурид лишь незначительно улучшал гликемический контроль и триглицериды (Andallu 2001). Клиническое исследование на здоровых добровольцах показало, что порошок белой шелковицы, обогащенный 1-деоксиноджиримицином, подавлял постпрандиальный всплеск глюкозы в крови и понижал уровень инсулина (Kimura 2007).

•      Специально обжаренный кофе и экстракт зеленого кофе в зернах. Эпидемиологические исследования связывают потребление кофе со сниженным риском диабета 2 типа, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и некоторых видов рака. Эта связь может быть объяснена содержанием хлорогеновой кислоты в кофе (Song 2014; Ong 2012; Meng, Cao 2013). Хлорогеновая кислота, полифенол, продемонстрировала множество механизмов, посредством которых она оказывает противодиабетическую активность, включая ингибирование альфа-глюкозидазы и повышающего глюкозу фермента печени глюкозо-6-фосфатазы, модуляцию окислительного стресса, сенсибилизацию к инсулину и активацию AMPK (Bassoli 2008; Ishikawa 2007; Rodriguez de Sotillo 2006; Simsek 2015; Henry-Vitrac 2010; Andrade-Cetto 2010). Хлорогеновая кислота также снижает уровень липидов в крови (Meng, Cao 2013). Ингибирование хлорогеновой кислотой альфа-глюкозидазы позволяет задерживать абсорбцию глюкозы, что может привести к более постепенному повышению уровня глюкозы после приема пищи (Johnston 2003).

В ходе клинического испытания 42-ух человек с диабетом 2 типа 300 мг растительного экстракта, содержащего хлорогеновую кислоту, ежедневно в течение четырех недель значительно снижали уровень глюкозы в плазме натощак, С-реактивного белка (СРБ) и ферментов печени по сравнению с плацебо (Abidov 2006). В другом исследовании однократная доза полифенолов кофе во время глюкозотолерантного теста (на нагрузку глюкозой) у здоровых людей значительно защищала функцию эндотелия (Ochiai 2014). В исследовании на мышах экстракт зеленого кофейного зерна, богатый источник хлорогеновой кислоты, значительно уменьшал накопление висцерального жира и улучшал чувствительность к инсулину, эффекты, которые могли быть связаны с подавлением генов, связанных с отложением жира и воспалением (Song 2014).

Сырые зеленые кофейные зерна богаты хлорогеновой кислотой (Farah 2008). Однако обычный процесс обжарки кофе, по-видимому, значительно снижает содержание хлорогеновой кислоты в заваренном кофе (Moon 2009; Zapp 2013). Хотя несколько исследований показали, что обычный кофе имеет значительную пользу для здоровья, потребление кофе с высоким содержанием хлорогеновой кислоты может больше расширить эти преимущества (Johnston 2003; Hemmerle 1997). К счастью, ученые разработали метод обжарки кофе, который дает заваренный кофе с более высоким, чем обычно, содержанием хлорогеновой кислоты (Zapp 2013). Лица, которые хотят получить максимальную пользу от кофейных полифенолов, должны употреблять кофе, специально приготовленный для обеспечения того, чтобы хлорогеновая кислота оставалась в процессе обжарки.

•      Экстракт бурых водорослей (Brown seaweed extract). Распространенность метаболического синдрома в некоторых азиатских странах ниже, чем в других частях мира, и некоторые исследователи подозревают, что диетические бурые водоросли могут защищать эти группы населения (Teas 2009). В лабораторных экспериментах экстракты бурых морских водорослей из Ascophyllum nodosum и Fucus vesiculosus ингибировали ферменты альфа-глюкозидазу и альфа-амилазу (Roy 2011).

В рандомизированном контролируемом исследовании на 23 здоровых субъектах однократная доза экстракта бурых морских водорослей в дозе 500 мг вызывала снижение уровня сахара в крови после еды на 48,3%. Также наблюдалось значительное снижение концентрации инсулина после еды и улучшение чувствительности к инсулину (Paradis 2011).

В исследовании на мышах с диабетом было показано, что полифенольные фракции, приготовленные из экстракта бурых морских водорослей, улучшают уровни глюкозы в сыворотке крови натощак и подавляют повышение уровня глюкозы в крови после перорального введения сахара. По сравнению с необработанными мышами у мышей, получавших экстракт полифенолов, наблюдалось снижение общего холестерина в крови. Полифенолы, полученные из морских водорослей, также восстанавливали содержание гликогена (запасенного углевода) в печени (Zhang 2007).

Формула с экстрактом бурых водорослей и хрома:

Life Extension, CinSulin с InSea2 и Crominex 3+, 90 вегетарианских капсул

Ингибирование альфа-амилазы

Как и альфа-глюкозидаза, альфа-амилаза является ферментом, который расщепляет более крупные сахара и крахмал на более мелкие молекулы, которые могут быть быстро поглощены. Ингибирование альфа-амилазы является еще одним способом снижения скорости всасывания сахара (Tundis 2010).

•      Экстракт сорго. Зерновое сорго (сорго биколор, Sorghum bicolor) культивируется для потребления животными и людьми в нескольких частях света, особенно в Африке, Азии и Латинской Америке. Уникальный состав белка и крахмала зерна снижает его усвояемость и замедляет усвоение глюкозы (Poquette 2014). Кроме того, на животных моделях диабета сорго ингибирует выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и улучшает чувствительность к инсулину. В лабораторном эксперименте экстракт сорго, богатый флавоноидами и проантоцианидинами, ингибировал ферменты альфа-амилазы, которые превращают крахмал в сахара. В рандомизированном исследовании на 10 здоровых мужчинах было показано, что кексы, приготовленные из сорго, снижают среднюю чувствительность глюкозы и инсулина после еды (Hargrove 2011; Poquette 2014; Kim 2012; Park 2012).

Формулы экстракта белой шелковицей с хромом и с флоридзином, экстрактами сорго и зеленых кофейных бобов:

New Nordic, Таблетки для похудения Zuccarin Diet, 60 таблеток

Life Extension,Tri Sugar Shield, 60 растительных капсул

Дополнительные механизмы

Некоторые натуральные продукты подавляют постпрандиальную гипергликемию с помощью других механизмов, включая ингибирование переносчиков глюкозы или сукразы (сахаразы), фермента, который облегчает переваривание и всасывание сахарозы (столовый сахар).

•      Флоридзин. Флоридзин (Phloridzin) - это уникальный полифенол, который в высоких концентрациях содержится в яблоках и яблонях. Это соединение, по-видимому, подавляет всасывание глюкозы в кишечнике путем ингибирования систем транспорта сахара в кишечнике (SGLT1) и почках (SGLT2). В результате реабсорбция глюкозы в почках снижается и стимулируется выведение глюкозы в мочу. Препарат для лечения перорального диабета Канаглифлозин (Canagliflozin) (Invokana ^®) также основан на этом механизме (Sarnoski-Brocavich 2013; Najafian 2012; Masumoto 2009).

•      L-арабиноза (L-arabinose) - это плохо усваиваемый пятиуглеродный сахар, который содержится в клеточных стенках многих растений. L-арабиноза ингибирует активность сукразы, которая является кишечным ферментом, который расщепляет сахарозу (столовый сахар) на абсорбируемые сахара - глюкозу и фруктозу. Когда L-арабиноза потребляется в сочетании с сахарозой, распад сахарозы замедляется, так что глюкоза всасывается более медленно, что приводит к менее преувеличенным реакциям глюкозы и инсулина в крови. L-арабиноза в сочетании с хромом, природным сенсибилизатором инсулина, значительно снижала уровни циркулирующей глюкозы и инсулина у лиц, не страдающих диабетом, которые перенесли пероральное введение сахарозы (Karley 2005; Kaats 2011; Krog-Mikkelsen 2011).

•      Экстракт ягод Maqui. Ягоды Maqui (Aristotelia chilensi, Аристотелия чилийская) - это пурпурно-черные плоды, произрастающие в Чили, которые привлекли внимание своей сильной способностью подавлять свободные радикалы. Они также являются самым богатым известным источником высокоактивных полифенольных соединений антоцианами, называемых дельфинидинами. По сравнению с другими ягодами, такими как клюква, голубика, малина и ежевика, было обнаружено, что ягоды Maqui по крайней мере в три раза превышают общее количество полифенолов и обладают примерно в три раза большей способностью подавлять свободные радикалы (Watson 2015).

В исследовании 2014 года, посвященном изучению его влияния на контроль уровня глюкозы в крови, было обнаружено, что однократная доза 200 мг стандартизированного экстракта ягод Maqui за 30 минут до приема порции белого риса задерживает и снижает повышающиеся уровни глюкозы в крови и инсулина лучше, чем плацебо у 10 добровольцев с умеренной непереносимостью глюкозы (Hidalgo 2014). Аналогично, однократные дозы 60 мг, 120 мг и 180 мг, принимаемые за один час до перорального тестирования на толерантность к глюкозе, эффективно улучшали уровни глюкозы в крови натощак, а также реакции на глюкозу и инсулин у лиц с предиабетом, причем 180 мг оказывали наибольшее влияние на уровни глюкозы в крови (Alvarado, Leschot 2016). Чтобы оценить его долгосрочные эффекты, группу из 31 субъекта с умеренной непереносимостью глюкозы лечили 180 мг стандартизированного экстракта ягоды Maqui ежедневно в течение трех месяцев. Результаты показали прогрессивное снижение значений HbA1c через 30, 60 и 90 дней. Кроме того, уровни LDL-холестерина были ниже, а уровни HDL-холестерина были выше в конце испытания, что указывает на улучшение метаболизма липидов (Alvarado, Schoenlau 2016).

Несколько механизмов могут способствовать положительному �