ПРОФИЛАКТИКА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБОВ (СГУСТКОВ КРОВИ).

Световая микрофотография смешанного тромба человека, 10x, окраска гематоксилином и эозином | Xia Yuan, gettyimages

Оглавление

1. Обзор
2. Вступление
3. Гемостаз
4. Тромбоз
5. Рекомендации по питанию и образу жизни
6. Питательные вещества
7. Причины, факторы риска и сопутствующие состояния
8. Признаки и симптомы сгустка крови
9. Диагностика состояний, связанных со сгустками крови
10. Лечение сгустков крови и тромбоза
11. Мониторинг терапии сгустков крови
12. Новые и появляющиеся стратегии профилактики и лечения тромбоза
13. История обновлений
14. Источники и литература

---

1Обзор

РЕЗЮМЕ И КРАТКИЕ ФАКТЫ О ПРЕДОТВРАЩЕНИИ ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБОВ

• Если вам больше 50 лет, самой большой угрозой для вашего здоровья является образование аномальных тромбов в артериях и венах.
• В этом протоколе обсуждаются симптомы тромбов, механизмы свертывания и то, как организм держит их под контролем, а также то, как они становятся нерегулируемыми, увеличивая риск образования тромбов.
• Медицинский подход к предотвращению образования тромбов у лиц с высоким риском основан на применении антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов, иногда называемых антикоагулянтами, которые могут вызывать серьезные побочные эффекты из-за кровотечения. В тяжелых случаях, требующих госпитализации, может быть использовано внутривенное введение неотложных тромболитиков («разрушителей сгустков»).
• Употребление в пищу большего количества растительной необработанной еды и регулярные физические упражнения могут помочь снизить риск образования тромбов.
• Некоторые питательные вещества, такие как омега-3 жирные кислоты, гинкго и чеснок, могут помочь предотвратить образование тромбов.

Авторы: Морин Уильямс (Maureen Williams, ND); Шайна Сандхаус (Shayna Sandhaus, PhD)

Последнее обновление: 11/2021

Что такое сгустки крови?

Нормальные кровяные сгустки являются неотъемлемой частью процесса заживления как внутри кровеносных сосудов, так и в местах внешних повреждений. Однако если тромб блокирует приток крови к органам или тканям, это может быть очень опасно. Аномальные сгустки крови (тромбоз) являются наиболее частой причиной сердечных приступов и инсультов.

Людей из группы высокого риска обычно лечат препаратами, разжижающими кровь, включая антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин и клопидогрел, или антикоагулянты, такие как гепарин, варфарин и дабигатран. Хотя эти препараты могут снизить риск образования тромба, они не устраняют многие основные факторы риска и могут иметь серьезные побочные эффекты.

Питательные вещества, такие как рыбий жир, гинкго, чеснок и флаванолы какао, могут помочь предотвратить тромбоз и связанные с ним осложнения.

Какие изменения в питании и образе жизни могут помочь предотвратить образование тромбов?

• Придерживайтесь растительной диеты, богатой необработанными продуктами - фруктами, овощами и ненасыщенными жирами, такой как средиземноморская диета или диета DASH.
• Регулярно занимайтесь спортом
• Справляйтесь со стрессом

Какие питательные вещества могут помочь предотвратить образование тромбов?

• Рыбий жир. Рыбий жир и содержащиеся в нем омега-3 жирные кислоты снижают риск тромботических событий, таких как сердечный приступ и инсульт, а также тромбоз глубоких вен.
• Гинкго. Гинкго может улучшить функцию тромбоцитов и кровеносных сосудов, и в доклинических исследованиях было показано, что он ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов и способствует разрушению тромбов.
• Чеснок. Во многих исследованиях на людях было показано, что чеснок способствует здоровью сердечно-сосудистой системы. Одним из наблюдаемых преимуществ является способность чеснока уменьшать агрегацию тромбоцитов, что может помочь защитить от чрезмерного свертывания крови.
• Флаванолы какао. Потребление какао коррелирует со здоровьем сердечно-сосудистой системы и снижает риск состояний, повышающих риск тромбоза. Клинические испытания показывают, что флаванолы какао могут снижать агрегацию тромбоцитов.
• Коэнзим Q10. Клинические испытания показали, что добавка коэнзима Q10 может снизить уровень маркеров риска тромбообразования, улучшить функцию кровеносных сосудов и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
• Пикногенол. Было показано, что пикногенол, извлеченный из коры французской приморской сосны, уменьшает накопление жидкости и образование тромбов у людей с венозным тромбозом в анамнезе.
• Пробиотики. Было обнаружено, что некоторые пробиотические бактерии, особенно штамм Lactobacillus reuteri NCIMB 30242, улучшают маркеры риска тромбоза.
• Наттокиназа. Наттокиназа продемонстрировала способность усиливать разрушение тромбов. Было обнаружено, что вместе с пикногенолом наттокиназа уменьшает отеки ног и венозные тромбы у дальнемагистральных авиапассажиров.
• Витамины группы В. Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты вызывает высокий уровень гомоцистеина, который связан с повышенным риском атеросклероза, инсульта, артериальных тромбов и венозного тромбоза. Витамин B3 (ниацин) также может снизить риск тромбоза, ингибируя агрегацию тромбоцитов и способствуя разрушению тромба.
• Другие естественные средства, которые могут помочь предотвратить образование тромбов и улучшить сердечно-сосудистую систему, включают экстракт зеленого чая, гранат, шафран, кверцетин, имбирь и гуавирову.

Каковы некоторые факторы риска и состояния, связанные со сгустками крови?

• Пожилой возраст
• История предыдущего тромботического события
• Курение
• Хроническое заболевание вен
• Атеросклероз
• Аномальные уровни липидов
• Гипертония
• Диабет 2 типа
• Ожирение
• Апноэ во сне
• Длительное бездействие
• Госпитализация или хирургическая операция
• Инфекционные, трансплантационные и трансфузионные реакции
• Беременность
• Рак
• Использование высоких доз пероральных эстрогенов (например, заместительная гормональная терапия или высокие дозы противозачаточных таблеток)

Как лечат тромбы?

• Экстренные тромболитические средства («разрушители тромбов») и сонотромболизис (ультразвук для разрушения тромбов)
• В некоторых случаях может потребоваться экстренная операция по удалению тромба (тромбэктомия)
• Препараты для разжижения крови, в том числе антитромбоцитарные препараты (например, аспирин и клопидогрел), в основном при артериальном тромбозе, и антикоагулянты (например, гепарин, варфарин и дабигатран)

Каковы некоторые новые методы лечения тромбов?

• Новые методы сонотромболизиса
• Канакинумаб
• Перепрофилированные препараты: статины, колхицин и метформин

2Вступление

Свертывание крови является важной частью гемостаза, баланса антикоагулянтных и прокоагуляционных механизмов, который сохраняет нормальный кровоток во всем организме. В здоровых условиях тромбы, в том числе венозные и артериальные, образуются для предотвращения потери крови после повреждения кровеносного сосуда. Однако в некоторых случаях гемостатическая сигнализация нарушается и может образовываться чрезмерное свертывание крови или аномальные сгустки, препятствующие кровотоку. ^1,2 В зависимости от того, где возникают эти сгустки, они могут вызывать опасные или даже угрожающие жизни осложнения. ³

Сгустки крови могут образовываться в венах (венозные тромбы), препятствуя возврату крови из тканей к сердцу, или в артериях (артериальные тромбы), препятствуя движению обогащенной кислородом крови от сердца к тканям и органам по всему телу. Сгусток крови, прикрепленный к стенке сосуда, известен как тромб, а тот, который отрывается и перемещается в крови, называется эмболом. Легочная эмболия, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) и посттромботический синдром являются опасными осложнениями венозных тромбов, в то время как серьезные осложнения артериальных тромбов включают инфаркт и инсульт. Осложнения тромбов являются наиболее распространенной причиной смерти в развитых странах и являются причиной каждой четвертой смерти во всем мире. ^3,4

Курение, пожилой возраст, ожирение и метаболический синдром, семейный анамнез, малоподвижный образ жизни, инфекции, а также определенные состояния здоровья и прием лекарств повышают риск образования аномального тромба. ^3,5 Повреждение сосуда, например, в результате операции или травмы, также может спровоцировать тромбоз, а неподвижность во время восстановления также может быть провоцирующим фактором. Кроме того, риск венозного тромбоза или ВТЭ выше у женщин во время беременности и у тех, кто принимает пероральные противозачаточные таблетки или пероральную эстрогенсодержащую заместительную гормональную терапию в постменопаузе. ³

Сгустки крови диагностируются с помощью методов визуализации, таких как специализированное ультразвуковое исследование, венография (рентгеновский снимок после введения красителя в вену), магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ). ^6,7 Анализы крови могут быть полезны для определения наличия сгустков и для мониторинга склонности крови к образованию сгустков. ² При обнаружении тромба может потребоваться немедленное лечение тромболитическими препаратами или препаратами для разрушения тромбов, механическое разрушение с помощью ультразвука или хирургическое удаление. ^8,9 Людей с высоким риском образования артериальных тромбов можно лечить одним или несколькими антитромбоцитарными препаратами длительного действия, такими как аспирин и клопидогрел (плавикс). Лица с высоким риском рецидивирующего венозного тромбоза или ВТЭ могут получать длительную антикоагулянтную терапию с использованием варфарина или прямого перорального антикоагулянта (ПОАК). Хотя эти лекарства эффективны для уменьшения образования тромбов, все они могут вызывать серьезные побочные эффекты, связанные с кровотечением. ³ Важно отметить, что они также ничего не делают для устранения основных состояний, способствующих риску тромбоза.

Из-за потенциально разрушительных последствий тромбов крайне важно снизить их риск с помощью диеты, образа жизни и стратегий питания. В дополнение к устранению поддающихся изменению факторов риска растительная диета с минимальной обработкой, регулярные физические упражнения и управление стрессом являются краеугольными камнями предотвращения образования тромбов и должны рассматриваться как первичные вмешательства. Кроме того, в клинических испытаниях было обнаружено, что ряд питательных веществ, включая женьшень, гинкго, чеснок и какао, снижают вероятность тромбоза.

3Гемостаз

Гемостаз и сгустки крови

Гемостаз представляет собой сложный процесс, посредством которого поддерживается кровоток, при этом избегаются как кровотечение, так и чрезмерное свертывание крови. Он включает сбалансированные взаимодействия между красными и белыми кровяными тельцами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками (клетки, формирующие внутреннюю оболочку кровеносных сосудов), воспалительными белками и цитокинами, факторами свертывания крови и другими циркулирующими белками. ³

Свертывание крови является гемостатическим механизмом, предотвращающим потерю крови. Когда происходит повреждение кровеносного сосуда, кровеносный сосуд сужается, и быстро начинается процесс свертывания крови, представляющий собой сложную серию перекрывающихся этапов: ^3,11

• Инициация. Повреждение эндотелиальных клеток, образующих выстилку внутреннего кровеносного сосуда, обнажает нижележащий слой коллагена и клеток, которые экспрессируют важный прокоагулянтный белок, называемый тканевым фактором. Взаимодействие между тромбоцитами и тканевым фактором помогает стимулировать образование сгустков, вызывая превращение протромбина в тромбин, реакцию, для которой требуется витамин К1. Фермент тромбин активирует тромбоциты и стимулирует превращение циркулирующих молекул фибриногена в нити фибрина. ^1,2
• Усиление. Поврежденные эндотелиальные клетки высвобождают воспалительные цитокины, которые передают сигналы, активирующие тромбоциты, и белок, связывающий тромбоциты, называемый фактором фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда также связывается с коллагеном и действует как мостик между тромбоцитами и коллагеном в стенке кровеносного сосуда в месте повреждения. Кроме того, он играет роль в каскаде свертывания — последовательности реакций, которые превращают факторы свертывания крови в ферменты и в конечном итоге приводят к образованию тромбина и фибрина. Витамин К1 является кофактором, необходимым для нескольких стадий каскада свертывания крови. ^2,11

Сигналы активации заставляют тромбоциты изменять форму и высвобождать прокоагулянтные белки, включая фактор фон Виллебранда и тканевой фактор, облегчая их способность связываться с другими тромбоцитами (агрегация). Скопление тромбоцитов образует пробку, которая закупоривает место повреждения и выполняет важнейшую функцию предотвращения кровопотери. Активированные тромбоциты также выделяют провоспалительные молекулы и усиливают каскад свертывания крови, ускоряя выработку тромбина и фибрина. ^1,2,11

• Распространение. Активированные тромбоциты продуцируют большое количество тромбина. Они также связываются с фибриногеном, который при превращении в фибрин под действием тромбина образует структурную матрицу, укрепляющую и стабилизирующую тромб.
• Фибринолиз. Сгусток крови или тромб разрушается во время восстановления ткани посредством ферментативного процесса, называемого фибринолизом, во время которого высвобождается фрагмент белка, известный как D-димер. ^2,11

В здоровых условиях и при отсутствии повреждения кровеносных сосудов тенденция к образованию венозных и артериальных тромбов контролируется молекулами, которые ингибируют активацию каскада свертывания крови и способствуют фибринолизу. К ним относятся ингибитор пути тканевого фактора, антитромбин, гепарин и протеины С и S (которые также зависят от витамина К). ¹ Кроме того, предпочтение отдается противовоспалительным путям, а эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота, который помогает поддерживать расширение кровеносных сосудов и ингибирует адгезию тромбоцитов. ¹²

СТАРАЯ И НОВАЯ МОДЕЛИ КОАГУЛЯЦИИ

До недавнего времени модель понимания сложного процесса свертывания крови разделялась на первичный и вторичный гемостаз. В этой модели первичный гемостаз начинается с повреждения эндотелиальных клеток и обнажения субэндотелиального коллагена, запускающего адгезию, активацию и агрегацию локальных тромбоцитов и формирование предварительного сгустка. Вторичный гемостаз включает активацию каскада коагуляции, который в этой модели разделен на два отдельных и независимых пути, известных как внутренний и внешний пути, которые сходятся в общий путь. ² Внешний путь запускается тканевым фактором, высвобождаемым главным образом эндотелиальными клетками в ответ на повреждение кровеносных сосудов. Тканевой фактор образует комплекс с активированным фактором свертывания крови VII, который катализирует активацию фактора свертывания крови X. Внутренний путь запускается взаимодействием между субэндотелиальным коллагеном и циркулирующими факторами свертывания крови, инициируя каскадную серию реакций, активирующих факторы свертывания крови. Как внутренний, так и внешний пути приводят к образованию активированного фактора X, который посредством общего пути превращает протромбин в тромбин и, в конечном счете, фибриноген в фибрин. Затем фибрин придает структуру и стабильность тромбу. ^1,13

Совсем недавно появилась клеточная модель коагуляции. Эта модель основана на концепции интегрированной системы коагуляции, включающей перекрывающиеся фазы, называемые инициацией, усилением и распространением. ² Модель на основе клеток предполагает, что после повреждения сосудов тканевой фактор, экспрессируемый на эндотелиальных клетках, взаимодействует с фактором свертывания крови VII, инициируя небольшую вспышку локальной продукции тромбина. Это привлекает и активирует близлежащие тромбоциты, которые затем усиливают прокоагулянтную передачу сигналов и связываются с циркулирующими факторами свертывания крови. Эти факторы свертывания, собранные на поверхности активированных тромбоцитов, вызывают всплеск образования тромбина и, в конечном счете, фибрина посредством сложных механизмов обратной связи, которые ускоряют различные реакции, активирующие факторы свертывания, в каскаде коагуляции. ^1,2,14

Модель внутреннего/внешнего/общего пути оказалась полезной для понимания тестов, оценивающих склонность к свертыванию. Например, протромбиновое время (PT) измеряет целостность внешнего и общего путей, тогда как частичное тромбопластиновое время (PTT) измеряет целостность внутреннего и общего путей. ¹³ Однако клеточная модель, по-видимому, более точно отражает физиологические механизмы свертывания и поддерживает появление и актуальность новых вязкоупругих тестов и тестов функции тромбоцитов в качестве мер свертывания крови и риска кровотечения. ^2,14

4Тромбоз

Гемостаз строго контролируется, но условия, которые изменяют регуляторные механизмы, могут сместить баланс в пользу коагуляции и увеличить риск чрезмерного свертывания крови или аномального образования тромбов, известного как тромбоз. ^2,3 Тромбоз может проявляться в виде венозных или артериальных тромбов, и хотя венозный и артериальный тромбоз являются разными патологиями, оба они связаны с воспалением, повреждением эндотелиальных клеток и активацией тромбоцитов и имеют общие факторы риска. ⁵

Венозный тромбоз (тромбоз вен)

Сгустки крови, образующиеся в венах, в основном состоят из эритроцитов с наружным слоем тромбоцитов, удерживаемых вместе белковой матрицей, образованной фибрином. ¹⁵ Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является наиболее серьезной формой венозного тромбоза. Венозный застой (отсутствие движения крови в вене) является наиболее важным фактором, способствующим ТГВ, но повреждение сосудов и гиперкоагуляция (высокая склонность к образованию тромбов) также способствуют риску. ¹⁶ ТГВ обычно возникает в нижних конечностях, но может возникать в любой глубокой вене, включая церебральные, брюшные вены и вены сетчатки. ¹⁷ Примерно в 20% случаев ТГВ вызывает блокировку оттока крови от ткани, что приводит к отеку, боли и другим симптомам в зависимости от ее локализации. ^17,18

Приблизительно у одной трети пациентов с ТГВ, особенно с ТГВ в ногах, возникает легочная эмболия. ¹⁶ Это происходит, когда сгусток крови отрывается и перемещается по кровотоку в легкие, где он может застрять и препятствовать кровотоку. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — это состояние, которое включает ТГВ и легочную эмболию и ежегодно поражает примерно 375000–425000 человек в США. ¹⁹ Около 10–30% эпизодов ТГВ и легочной эмболии приводят к смерти в течение 30 дней (при этом риск смерти выше при легочной эмболии), а 10-летняя смертность среди пациентов с венозной тромбоэмболией достигает 40%. ^18,20-22 Пациенты с ТГВ также имеют высокий риск возникновения рецидивов (примерно одна треть случаев) и развития долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и хроническая легочная гипертензия. ¹⁸ Посттромботический синдром вызывается утолщением и рубцеванием вены из-за вызванного ТГВ сосудистого воспаления и характеризуется венозной гипертензией. Симптомы включают боль, тяжесть, отек и иногда изъязвление конечности, пораженной ТГВ. ^19,20

Венозный тромбоз также может возникать в поверхностных венах, обычно в ногах и часто из-за варикозного расширения вен. В большинстве случаев тромбоз поверхностных вен разрешается без лечения, но в некоторых случаях развивается ТГВ с риском легочной эмболии. ⁹ Фактически, отчеты предполагают, что 18,1% случаев тромбоза поверхностных вен затрагивают глубокие вены, а 6,9% приводят к легочной эмболии. ²³ В частности, тромбоз поверхностных вен, возникающий рядом с критическим венозным соединением в верхней части ноги, несет те же риски, что и ТГВ, и лечится аналогично. Крупный тромб (длиной более 3,8-5 см (1,5–2 дюймов)) в поверхностной вене также может привести к осложнениям или посттромботическому синдрому и может потребовать медикаментозного лечения. ⁹

Артериальный тромбоз (тромбоз артерий)

Сгустки крови, которые образуются в артериях, или артериальные сгустки, в основном состоят из тромбоцитов и фибрина с небольшим количеством красных и белых кровяных телец, попавших в матрикс. ¹⁵ Артериальный тромбоз вызывает снижение кровотока (ишемию), что приводит к снижению доставки кислорода и питательных веществ и ишемическому повреждению тканей. Сгусток, препятствующий кровотоку, развивающийся в коронарной артерии, может привести к острому коронарному синдрому (нестабильная стенокардия или сердечный приступ), а в мозговой артерии - к инсульту. ^3,12 Артериальный кровяной сгусток также может оторваться от стенки сосуда. Смещенный или фрагментированный сгусток крови может затем перемещаться в виде эмбола, застревать в отдаленной артерии и блокировать кровоток вниз по течению, вызывая острые симптомы. ^12,24 Например, сгустки крови, образующиеся в коронарных сосудах, часто становятся эмболами (тромбоэмболия) и попадают в сосудистую систему головного мозга, где могут вызвать транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ишемический инсульт. ^25,26 Аорта и сонные артерии являются другими частыми местами тромбоэмболии. ²⁷

Одной из основных причин тромбоза артерий является атеросклероз. В дополнение к изменению кровотока атеросклеротические бляшки связаны с сосудистой дисфункцией и хронической воспалительной сигнализацией, что приводит к хронической активации тромбоцитов. ^28-30 Кроме того, воспалительное состояние, вызванное атеросклерозом, повышает уязвимость бляшки к дестабилизации и разрыву, что запускает выраженные процессы прокоагуляции. ^28,31,32 Другим частым триггером артериального тромбоза является мерцательная аритмия, тип аритмии. Мерцательная аритмия вызывает турбулентность кровотока через камеры сердца и связана с пятикратным увеличением риска эмболического инсульта. ³³

5Рекомендации по питанию и образу жизни

Вмешательства в диету и образ жизни являются важными компонентами программы по снижению риска тромбоза. Привычки, которые снижают окислительный стресс, воспалительную сигнализацию, уровни холестерина ЛПНП и кровяное давление, поддерживают метаболическое здоровье и поддержание веса, а также способствуют микробному балансу кишечника, являются ключом к предотвращению как венозных, так и артериальных тромбов и их последствий (например, ВТЭ или посттромботический синдром). ³⁴

Диетические схемы с высоким содержанием растительной пищи могут обеспечить достаточное количество антиоксидантных питательных веществ, моно- и полиненасыщенных жирных кислот, витаминов, минералов, клетчатки и фитохимических веществ, которые связаны с противовоспалительным, ингибирующим активацию тромбоцитов и антитромботическим действием. ^35-37 Средиземноморская диета, в частности, хорошо изучена на предмет ее положительного влияния на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ, а также на состояния, связанные с риском тромбоза. ^35,36 Продукты, характерные для средиземноморской диеты, такие как оливковое масло, фрукты и овощи, орехи и семена, цельнозерновые продукты, бобовые и рыба, снижают риск венозного и артериального тромбоза в обсервационных исследованиях и исследованиях на животных. ³⁸ Диетические подходы для остановки гипертонии (DASH) — это еще один набор рекомендаций по питанию, который пропагандирует в основном растительную диету и, как и средиземноморская диета, связан с широкими преимуществами для здоровья, которые потенциально могут снизить чрезмерное свертывание крови и риск тромбоза. ³⁶

Продукты, напитки и питательные вещества для разжижения крови

Было обнаружено, что некоторые определенные продукты снижают риск тромбоза, в том числе:

• Темный шоколад. Какао содержит флаванолы, обладающие антитромботическим эффектом. ^39,40 Потребление темного шоколада было связано со здоровьем сердечно-сосудистой системы и снижением риска состояний, связанных с тромбозом, таких как гипертония, заболевания коронарных и периферических сосудов и мерцательная аритмия. ⁴¹ Одно клиническое исследование показало, что 300 мл шоколадного напитка, богатого флавонолами, оказывали такое же, хотя и более слабое воздействие на тромбоциты, как 80 мг аспирина у здоровых взрослых. ⁴²
• Лук. Лабораторные исследования и исследования на животных показали, что экстракты лука снижают активацию тромбоцитов и тромбоз. Это может быть связано с высоким содержанием в луке флавоноида кверцетина. ⁴³ Обсервационное исследование показало, что люди с более высоким потреблением лука и чеснока имели более низкую частоту сердечно-сосудистых заболеваний. ⁴⁴ В перекрестном исследовании образцы крови, взятые после употребления тарелки лукового супа или контрольного супа, дали основание полагать, что лук может оказывать немедленное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов. ⁴⁵
• Чеснок. Было показано, что чеснок и его активные компоненты уменьшают воспаление, удаляют свободные радикалы и улучшают метаболизм липидов. ⁴⁶ Потребление чеснока и лука было связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. ⁴⁴ Клинические испытания показали, что употребление одного зубчика свежего чеснока в день в течение 16 недель снижает уровень фермента, который способствует сужению кровеносных сосудов и стимулирует агрегацию тромбоцитов. ⁴⁷
• Имбирь. Доклинические данные свидетельствуют о том, что имбирь может ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать кровяное давление, снижать уровень воспалительных цитокинов и повышать уровень липидов, ^48,49 хотя результаты клинических испытаний неоднозначны. ⁵⁰ Обсервационное исследование показало, что повышенное потребление имбиря коррелирует с более низким риском ишемической болезни сердца у пожилых людей. ⁵¹
• Помидор. Помидоры богаты ликопином и другими соединениями, уменьшающими окислительный стресс, которые продемонстрировали антитромботические эффекты. ⁵² Приготовление томатов с маслом повышает биодоступность ликопина. ⁵³ Исследование, в котором приняли участие почти 24000 человек, показало, что более высокое потребление помидоров коррелирует с лучшими маркерами сердечно-сосудистого здоровья и более низким риском смерти от ишемической болезни сердца или инсульта. ⁵⁴ Мета-анализ 25 обсервационных исследований показал, что самое высокое потребление или уровень ликопина в сыворотке были связаны с самой низкой частотой сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. ⁵⁵
• Фрукты. Цитрусовые фрукты и цитрусовый сок продемонстрировали ингибирование тромбоцитов в лабораторных исследованиях. ⁵⁶ В клинических исследованиях сок темного винограда снижал реактивность тромбоцитов у здоровых людей. ⁵⁷
• Рыба. Рыба содержит противовоспалительные омега-3 жирные кислоты, а регулярное употребление в пищу снижает агрегацию тромбоцитов в исследованиях на людях. ⁵⁸ В одном обсервационном исследовании, в котором приняли участие 2033 мужчины, недавно перенесшие сердечный приступ, добавление двух порций рыбы в неделю было связано со снижением риска смертности на 29% в течение двух лет наблюдения. ⁵⁹ Более высокое потребление рыбных жирных кислот с пищей также было связано с более низким риском рецидива ВТЭ в исследовании у пациентов с предшествующим ТГВ и без рака или другого известного триггера первого события, и связь была сильнее у тех, кто не использовал антикоагулянтные (далающие кровь более жидкой) препараты. ⁶⁰ Некоторые данные свидетельствуют о том, что диета с более низким соотношением омега-6:омега-3 жирных кислот может снизить риск тромбоза. Хотя точное оптимальное соотношение потребления жирных кислот омега-6:омега-3 остается под вопросом, становится все более очевидным, что более низкие соотношения, такие как менее 4:1, связаны с более низким риском сердечных заболеваний и других хронических состояний. ^61,62
• Оливковое масло. Оливковое масло первого холодного отжима (EVOO) богато мононенасыщенными жирными кислотами и полифенолами-антиоксидантами, а его высокое потребление неизменно связано с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний. ⁶³ Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оливковое масло может подавлять повышение активности ферментов свертывания крови, обычно вызываемое приемом пищи с высоким содержанием жиров. ⁶⁴ Было обнаружено, что включение 30 мл (одна унция) оливкового масла в ежедневный рацион в течение четырех месяцев улучшает функцию сосудов и уменьшает воспаление у людей с ранними признаками атеросклероза. ⁶⁵
• Алкоголь. Потребление алкоголя от легкого до умеренного, особенно красного вина, коррелирует с пользой для сердечно-сосудистой системы, включая снижение риска тромбоэмболических осложнений и смерти. ^66-68 Употребление алкоголя в легкой и умеренной степени состоит из максимум двух порций в день для мужчин и одной порции в день для женщин, что соответствует примерно 12 унций пива (355 мл) или 5 унций вина (150 мл) или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков. ⁶⁹ Однако чрезмерное потребление (большее потребление) связано с плохим состоянием сердечно-сосудистой системы, повышенным риском фибрилляции предсердий и более высокой частотой сердечно-сосудистых событий. ^68,70 Взаимосвязь между употреблением алкоголя и венозным тромбозом не определена. ^71-74

Журнал Pushkar рекомендует воздержаться от алкоголя вовсе. Так как его небольшая польза при употреблении в умеренном количестве (150 мл столового красного вина в день), постоянное употребеление алкоголя можен негативно сказаться на здоровую работу печени, пищеварительной системы, а так же психическое здоровье, вызывая привыкание, потому что алкоголь относится к наркотическим веществам.

Важно отметить, что многие продукты, особенно богатые витамином К, могут взаимодействовать с варфарином. Среди продуктов, которые могут препятствовать действию варфарина (повышая вероятность чрезмерного свертывания крови), относятся зеленые листовые овощи (например, капуста, шпинат, листовая капуста, мангольд, брокколи, брюссельская капуста, белокочанная капуста, салат), зеленый чай, соевые продукты, черника, соевое и рапсовое масла. С другой стороны, грейпфрут, клюквенный сок, манго и алкоголь являются примерами продуктов, которые могут увеличить риск кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, за счет замедления его метаболизма. ^75,76 Данные обсервационных и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что диетическая стабильность важнее, чем диетические ограничения во время терапии варфарином. ⁷⁷ Пациенты, получающие варфарин, должны проконсультироваться со своим лечащим врачом, прежде чем вносить изменения в диету.

Физические упражнения

Малоподвижный образ жизни является фактором риска артериального тромбоза, и люди, которые регулярно занимаются физическими упражнениями, менее подвержены тромбозу. ^78,79 В целом, упражнения умеренной интенсивности могут улучшить функцию сосудов, уменьшить окислительный стресс, снизить уровень белков, участвующих в свертывании крови, и обратить вспять состояния, которые приводят к протромботической передаче сигналов. ⁷⁹ Регулярные физические упражнения могут даже помочь отрегулировать сердечный ритм и снизить риск фибрилляции предсердий. ⁸⁰ В рандомизированном контролируемом исследовании добавление высокоинтенсивных интервальных тренировок к 12-недельной программе упражнений средней интенсивности снижало реактивность и агрегацию тромбоцитов по сравнению с выполнением только упражнений средней интенсивности. ⁸¹ С другой стороны, начало высокой интенсивности физических нагрузок иногда может спровоцировать тромбоэмболию, особенно у нетренированных людей, возможно, из-за повреждения сосудов и повышения уровня гормонов стресса, вызванного интенсивными физическими нагрузками. ^78,79

Хотя данные свидетельствуют о том, что аэробные упражнения также могут снизить вероятность ВТЭ, защитный эффект не столь силен, как в случае артериальных тромбов. ⁸² Тем не менее, контролируемые исследования показали, что целевые физические упражнения, такие как упражнения для лодыжек, нижних конечностей или рук, могут снизить риск венозного тромбоза, связанного с операцией или установкой катетера. ^83-85

Стресс-менеджмент

Стресс является основным фактором воспаления и коагуляции, а также состояний, связанных с тромбозом. ^29,86 Острый стресс, негативные эмоции и психологическая травма могут спровоцировать тромбоэмболические осложнения, провоцируя разрыв атеросклеротических бляшек. Люди с плохим состоянием сосудов особенно уязвимы к сердечным приступам и инсультам в течение двух часов после сильного психологического стресса. ⁸⁷ Кроме того, было обнаружено, что хронический стресс более чем вдвое увеличивает риск сердечного приступа. ²⁹ Передача сигналов острого и хронического стресса через гормоны и нейротрансмиттеры может увеличить риск тромбоза за счет увеличения числа тромбоцитов, реактивности и агрегации, нарушения нормальной сосудистой функции, усиления каскада свертывания крови и изменения механизмов фибринолиза. Наиболее сильные последствия стресса наблюдаются у людей с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. ⁸⁶

Методы управления стрессом могут снизить риск тромбоза. В исследовании, которое включало данные более чем 61000 участников, было отмечено, что у тех, кто сообщил о какой-либо антистрессовой практике, была более низкая частота сердечных приступов и инсультов. ⁸⁸ В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 47 пациентов, направленных на кардиологическую реабилитацию после сердечного приступа или коронарной процедуры, у тех, кто прошел восьминедельный тренинг по снижению стресса, основанный на осознанности, было большее улучшение показателей сердечно-сосудистого здоровья, а также более низкие показатели депрессии и тревоги и более высокое качество жизни, связанное со здоровьем, чем у тех, кто получал стандартную помощь. ⁸⁹

6Питательные вещества

Есть много вариантов питания для потенциального снижения риска образования тромбов или чрезмерного свертывания крови. Если вы принимаете антитромбоцитарные или антикоагулянтные (разжижающие кровь) лекарства, важно отметить, что эти добавки могут иметь дополнительные эффекты, которые могут привести к повышенному риску кровотечения. Существует также риск взаимодействия между лекарственными средствами и добавками, что может снизить эффективность антикоагулянтов, особенно варфарина. Если вы принимаете какие-либо антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, прежде чем добавлять какие-либо из этих добавок в свою программу питания.

Следующие пищевые добавки имеют доказательства, подтверждающие их возможную способность содействовать сбалансированному гемостазу и снижать риск образования тромбов. Комплексный подход к предотвращению образования тромбов включает поддержание оптимального сердечно-сосудистого и метаболического здоровья. Дополнительные рекомендации можно найти в протоколе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, а также в протоколах для других сопутствующих заболеваний.

Рыбий жир

Жирные кислоты омега-3, полученные из рыбьего жира, особенно эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, EPA) и докозагексаеновая кислота (ДГК, DHA), используются клетками для производства соединений, влияющих на гемостаз и тромбоз путем модулирования функции тромбоцитов и эндотелия. Было показано, что EPA и DHA снижают реактивность и агрегацию тромбоцитов, увеличивают выработку оксида азота, ингибируют образование окисленных ЛПНП и снижают экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток. Они также могут способствовать фибринолизу и ингибировать каскад коагуляции за счет снижения экспрессии тканевого фактора. ⁶¹

Метаанализ данных восьми рандомизированных контролируемых исследований показал, что комбинация омега-3 жирных кислот и терапии статинами была более эффективной, чем терапия только статинами, для стабилизации и стимуляции регрессии атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, что, возможно, снижает риск артериальной тромбоэмболии. ⁹⁰ Другой метаанализ 40 рандомизированных контролируемых испытаний с общим числом участников 135267 показал, что добавки с ЭПК и ДГК снижают риск сердечного приступа и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ также подсчитал, что риск сердечно-сосудистых заболеваний снижался на 5,8% на каждый дополнительный грамм ЭПК и ДГК, принимаемых ежедневно. ⁹¹

Исследование, проведенное с использованием обсервационных данных из трех крупных когортных исследований, показало, что более высокие уровни ДГК в крови были связаны с более низким риском атеротромботического инсульта (вызванного артериальными тромбами, образованными в мозговой артерии), а более высокие уровни докозапентаеновой кислоты (ДПК) в крови были связаны с более низкими риском кардиоэмболического инсульта (вызванный эмболией из коронарной артерии). ⁹² DPA — еще одна жирная кислота омега-3, содержащаяся в рыбе; она может быть получена в организме из EPA и далее преобразована в DHA.

Однако метаанализ 14 исследований с участием 125763 человек показал, что, несмотря на их связь с более низким риском сердечного приступа и других серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, прием 1 грамма или более омега-3 жирных кислот был связан с повышенным риском кровотечения и развития фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). ⁹³

Важно отметить, что результаты многочисленных метаанализов, показывающие повышенный риск фибрилляции предсердий при приеме омега-3 жирных кислот, основаны на исследованиях, методологические характеристики которых ограничивают их экстраполяцию на типичные добавки с рыбьим жиром. Например, в некоторых исследованиях в рамках этих мета-анализов использовались высокие дозы фармацевтических препаратов на основе ЭПК (например, икозапент этил [Вацепа, среди прочих]). Кроме того, в попытке улучшить фармакологические эффекты омега-3 жиров в некоторых исследованиях использовались формы жирных кислот (например, препараты ЭПК и ДГК на основе карбоновых кислот), отличные от формы этилового эфира, которая широко изучалась. ⁹⁴ Крупное продолжающееся когортное исследование многоэтнического населения предполагает, что как ЭПК, так и ДГК играют важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Предварительный анализ данных этого исследования подчеркивает связь между уровнями ЭПК и снижением риска кровотечения, а также уровнями ДГК и снижением риска фибрилляции предсердий. Эти наблюдения привлекают внимание к роли, которую DHA может играть в уменьшении мерцательной аритмии, а также к общей пользе для сердечно-сосудистой системы, о которой сообщалось при употреблении жирной рыбы и омега-3. ⁹⁵ Доклинические исследования также указывают на важность ДГК в снижении риска фибрилляции предсердий. ⁹⁶ Однако, поскольку совокупность литературы противоречива и сложна, рекомендуется соблюдать осторожность для лиц с историей или высоким риском фибрилляции предсердий. Дополнительную информацию по этой теме можно найти в протоколе аритмии сердца.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 452 пожилых участников, которым потребовалась операция на ноге из-за перелома, показало, что 1 грамм омега-3 жирных кислот, принимаемый в течение 30 дней после операции, снижает риск ТГВ и легочной эмболии без увеличения случаев кровотечения или других осложнений. ⁹⁷ У 567 пациентов с хроническим заболеванием почек прием 4 г омега-3 жирных кислот ежедневно в течение трех месяцев снижал риск острого тромбоза в артериовенозных фистулах, используемых для диализа. ⁹⁸ Обсервационное исследование с участием 21970 человек показало, что еженедельное потребление более 4,7 граммов жирных кислот омега-3 из рыбы с пищей и добавками коррелировало со снижением риска ВТЭ на 22–26% и снижением риска тромбоэмболии легочной артерии на 39–60% после среднего периода наблюдения 11,6 лет. ⁹⁹ Более высокое потребление омега-3 жирных кислот также было связано с более низкой частотой рецидивов ТГВ или других венозных тромбоэмболических событий, особенно у тех, у которых первый случай не имел известного триггера (например, хирургическое вмешательство, госпитализация, рак или острое заболевание). ^60,100

Гинкго

Гинкго (Ginkgo biloba) веками использовался как средство против старения. Было обнаружено, что экстракт гинкго стимулирует периферическое и коронарное кровообращение и может защищать от неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний. ^101-104

Исследования показывают, что соединения гинкго уменьшают окислительное и воспалительное повреждение эндотелиальных клеток и улучшают функцию сосудов, подавляя развитие атеросклеротических бляшек и, возможно, снижая риск образования артериальных тромбов. ^105,106 В клиническом исследовании с участием пациентов с высоким риском венозного тромбоза из-за хронической венозной недостаточности лечение экстрактом гинкго приводило к снижению уровня циркулирующих эндотелиальных клеток. Циркулирующие эндотелиальные клетки считаются маркером продолжающегося повреждения сосудов. ¹⁰⁷ Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что гинкго может улучшать состояния, связанные с тромбозом, включая высокое кровяное давление, нездоровый уровень липидов и высокий уровень глюкозы в крови. ¹⁰⁸

В доклинических исследованиях было показано, что экстракт гинкго ингибирует фактор активации тромбоцитов (участвующий в активации тромбоцитов) и увеличивает экспрессию тромбомодулина эндотелиальными клетками (активирует тромбин) и продукцию тканевого активатора плазминогена (стимулирует фибринолиз). ^109,110 Другие исследования показывают, что флавоноиды гинкго могут напрямую ингибировать активность тромбина. ¹¹¹ Однако гинкго, по-видимому, не влияет на время кровотечения, и его использование не связано с повышенным риском кровотечения. ^112,113

Чеснок

Растущее количество исследований показывает, что чеснок может замедлить прогрессирование атеросклероза и улучшить кардиометаболическое здоровье. ⁴⁶ Чеснок и чесночные экстракты могут снизить риск тромбоза за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения уровня фибриногена и усиления фибринолитических процессов. ^114,115 В исследованиях на животных чеснок замедлял агрегацию тромбоцитов и образование сгустков в ответ на триггеры тромбоза. ^116,117 Некоторые данные свидетельствуют о том, что аджоен, активное соединение чеснока, может способствовать его антитромботическим свойствам. ^118,119

В клиническом испытании 36 здоровых молодых мужчин получали 600 мг, 1200 мг или 2400 мг экстракта чеснока или 75 мг разжижающего кровь препарата клопидогрела ежедневно в течение трех недель. Образцы крови от тех, кто получил 1200 мг или 2400 мг чеснока, показали значительное снижение агрегации тромбоцитов в ответ на различные триггеры, и более сильный эффект наблюдался при более высокой дозе. Доза чеснока 2400 мг была более эффективной, чем клопидогрел, для ингибирования реакции тромбоцитов на некоторые, но не на все триггеры тромбообразования. Кроме того, время кровотечения было увеличено (но оставалось в пределах нормы) у всех участников, причем самое длительное время кровотечения наблюдалось у тех, кто принимал 2400 мг экстракта чеснока. ¹²⁰ В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании изучалась безопасность сочетания экстракта выдержанного чеснока с терапией варфарина. В исследовании приняли участие 48 участников, которые находились под тщательным наблюдением, и было обнаружено, что прием выдержанного экстракта чеснока вместе с варфарином не увеличивает кровотечение или другие неблагоприятные побочные эффекты. ¹²¹

Какао

Какао богато флаванолами и другими полифенолами, обладающими сильным эффектом удаления свободных радикалов. Было обнаружено, что какао и темный шоколад снижают активацию тромбоцитов, ингибируют экспрессию белков, участвующих в агрегации тромбоцитов, и ограничивают влияние активности тромбоцитов на гемостаз. ^39,40 Помимо полифенолов, какао является источником теобромина, соединения из семейства метилксантинов, которое также ингибирует агрегацию тромбоцитов. ⁴⁰ Клинические испытания показали, что полифенолы какао увеличивают выработку оксида азота и поддерживают здоровую функцию эндотелия, снижают уровень воспалительных маркеров, уменьшают окислительное повреждение липидов и способствуют росту полезных бактерий в кишечнике. ^40,122,123

В клинических испытаниях на здоровых мужчинах употребление 50 граммов (1,67 унций) шоколада с 90% содержанием какао привело к снижению реактивности тромбоцитов и увеличению времени свертывания в образцах крови, взятых через четыре часа. ^124,125 Другое клиническое исследование показало, что потребление темного шоколада притупляет рост уровня D-димера, вызванный экспериментальным психологическим стрессом у здоровых мужчин. ¹²⁶ В открытом контролируемом исследовании у здоровых взрослых людей среднего возраста прием 900 мг флаванолов какао в день в течение 30 дней улучшал функцию эндотелия, что является важным фактором тромботического риска, и в последующем контролируемом исследовании также было показано, что та же доза улучшает кровяное давление и уровень липидов. ¹²⁷ Рандомизированное контролируемое исследование показало, что какао, обеспечивающее 750 мг флаванолов в день, улучшает сосудистую функцию и маркеры эндотелиальной целостности больше, чем какао с низким содержанием флаванолов, через 30 дней у пациентов с ишемической болезнью сердца. ¹²⁸ Кроме того, было обнаружено, что какао, богатое флаванолами, улучшает функцию сосудов у молодых афроамериканцев, ¹²⁹ здоровых молодых людей, ¹³⁰ женщин в постменопаузе, ¹³¹ пациентов с терминальной стадией заболевания почек, ¹³² мужчин с высоким кровяным давлением, ¹³³ и здоровых пожилые мужчины. ¹³⁴

Коэнзим Q10

Коэнзим Q10 (CoQ10), который может находиться в восстановленной форме в виде убихинола или в невосстановленной форме в виде убихинона, является питательным веществом, участвующим в балансе восстановления-окисления и выработке энергии в митохондриях. Низкий уровень CoQ10 усиливает воспалительную сигнализацию и связан с плохим состоянием сердечно-сосудистой системы и исходами, а добавки CoQ10 играют потенциальную роль в профилактике и в качестве вспомогательного средства при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними метаболических состояний. ^135-138 Было обнаружено, что CoQ10 улучшает функцию сосудов, уменьшая накопление окисленных ЛПНП в стенках артерий, уменьшая повреждение и жесткость сосудов и повышая доступность оксида азота. ¹³⁷ Лабораторные исследования также показывают, что CoQ10 может ингибировать агрегацию тромбоцитов и передачу сигналов, уменьшая рост тромбов. ¹³⁹ Поскольку использование общего класса препаратов для снижения уровня холестерина, называемых статинами, снижает выработку CoQ10, пациенты, принимающие статины, в частности, могут получить пользу от добавок CoQ10. ^136,138,140

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 213 пожилых людей с низким уровнем селена прием 200 мг CoQ10 плюс 200 мкг селена в течение четырех лет привел к снижению уровня D-димера. Уровни D-димера являются отражением тромботического потенциала. У участников, чьи исходные уровни D-димера были выше медианы (средняя точка), у тех, кто принимал CoQ10 плюс селен, была более низкая частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 4,9 лет наблюдения. ¹⁴¹ Было также обнаружено, что та же комбинация CoQ10 и селена снижает уровни фактора фон Виллебранда и тканевого ингибитора-1 активатора плазминогена, молекул, играющих критическую роль в стимулировании тромбоза, в другом четырехлетнем плацебо-контролируемом исследовании у 308 пожилых людей с низким статусом селена. ¹⁴² В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 51 субъекта с высоким уровнем холестерина ЛПНП прием 100 или 200 мг CoQ10 ежедневно в течение восьми недель приводил к улучшению функции эндотелия, снижению окисления ЛПНП и повышению доступности оксида азота по сравнению с плацебо. ¹⁴³ В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 36 пациентов с антифосфолипидным синдромом, иммунным расстройством, связанным с повышенным риском тромбоза, 200 мг CoQ10 ежедневно в течение одного месяца улучшали сосудистую функцию; сниженные маркеры тромботического риска, воспаления и окислительного стресса; и модифицированную экспрессию 23 из 29 генов, связанных с атеросклерозом. ¹⁴⁴

Экстракт коры французской морской сосны (пикногенол)

Сообщалось, что пикногенол, экстракт коры французской морской сосны, предотвращает отеки и венозный тромбоз во время длительных авиаперелетов и может помочь при хронической венозной недостаточности. ^145,146 В одном контролируемом исследовании 198 авиапассажиров с умеренным и высоким риском венозного тромбоза получали либо пикногенол по 200 мг до и во время длительного полета (в среднем 8 часов 15 минут) плюс 100 мг на следующий день, либо плацебо. В группе плацебо было 5 венозных тромботических событий и ни одного в группе пикногенола. ¹⁴⁷

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 156 пациентов с одним эпизодом ТГВ в анамнезе пикногенол в дозе 150 мг был так же эффективен, как и компрессионные чулки, для уменьшения отека через год, но был связан с лучшим соблюдением режима из-за дискомфорта от компрессионных чулок. ¹⁴⁸ В обсервационном исследовании, в котором участвовали 222 пациента с ТГВ в анамнезе в течение шести лет, у тех, кто принимал 200 мг пикногенола в день, был более низкий риск рецидива ТГВ и посттромботического синдрома по сравнению с теми, кто лечился препаратами, разжижающими кровь, такими как аспирин, тиклопидин (Ticlid), сулодексид (Aterina, композиция, состоящая из 80% низкомолекулярного гепарина) или без лекарственного средства. ¹⁴⁹ Также было обнаружено, что пикногенол улучшает функцию артериального эндотелия за счет увеличения выработки оксида азота у здоровых людей и людей с ишемической болезнью сердца. ^150,151 Одна исследовательская группа обнаружила, что прием пикногенола в дозе 200 мг в день в течение двух месяцев подавлял вызванное курением повышение агрегации тромбоцитов у хронических курильщиков, но не влиял на агрегацию тромбоцитов у некурящих. ¹⁵²

Обсервационные данные исследования 307 пациентов с тромбозом вен сетчатки в анамнезе показали, что прием 100 мг пикногенола в день был связан с самой низкой частотой повторного тромбоза вен сетчатки по сравнению с аспирином, тиклопидином, сулодексидом или отсутствием лекарств, и был единственным лечением, связанным с снижением отека. ¹⁵³ Небольшое исследование аналогичной модели показало, что пикногенол в дозе 100 мг в день был связан с улучшением зрения, меньшим риском отека сетчатки и рецидивирующего тромбоза вен сетчатки, а также меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с аспирином через девять месяцев. ¹⁵⁴

Пробиотики

Связь между микробиомом кишечника и здоровьем сердечно-сосудистой системы является областью интенсивных исследований. Растущее количество данных свидетельствует о том, что дисбактериоз (дисбаланс в составе микробиома) является важным фактором, лежащим в основе атеросклероза и тромбоза. ^155,156

Метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников 976 показал, что прием добавок с видами Lactobacillus, особенно L. reuteri и L. plantarum, может снизить общий уровень холестерина и холестерина ЛПНП, потенциально снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. ¹⁵⁷ Пробиотический штамм L. reuteri NCIMB 30242 продемонстрировал несколько положительных эффектов, которые могут снизить риск тромбоза. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 человек с высоким уровнем холестерина, принимавших добавку, содержащую не менее 4 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ, CFU) L. reuteri NCIMB 30242 в день в течение девяти недель снижал уровни холестерина ЛПНП, а также вч-СРБ (СРБ высокочувствительный, high sensitivity CRP, hs-CRP), аполипопротеин В-100 (апоВ-100) (фракция липидов, связанная с развитием атеросклероза) и уровень фибриногена, а также повышал уровень витамина D. ^158,159 Точно так же йогурт, содержащий 1,4 миллиарда КОЕ L. reuteri NCIMB 30242, принимаемый два раза в день в течение шести недель, снижал уровни холестерина ЛПНП, апоВ-100 и не-ЛПВП-холестерин по сравнению с йогуртом плацебо в исследовании, в котором участвовало 114 человек с высоким уровень холестерина. ¹⁶⁰

Было обнаружено, что другие пробиотические штаммы улучшают параметры, связанные с риском тромбоза. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 34 здоровых людей ежедневное употребление йогурта, обогащенного 10 миллиардами КОЕ Bifidobacterium animalis подвида lactis плюс 600 мг аминокислоты аргинина (предшественник оксида азота) в течение 12 недель, улучшало функцию сосудов, что было предложено для снижения риска атеросклероза. ¹⁶¹ Плацебо-контролируемое исследование с участием 36 заядлых курильщиков показало, что напиток, содержащий 20 миллиардов КОЕ L. plantarum в день в течение шести недель, снижает артериальное давление и уровень фибриногена, а также уровни воспалительного цитокина и маркера окислительного стресса. ¹⁶² Другое исследование с участием 32 пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) сравнило эффект от ежедневного приема мультиштаммовой пробиотической добавки с плацебо или отсутствием добавки; у тех, кто получал пробиотик, через восемь недель наблюдалось большее снижение уровня D-димера. ¹⁶³ У мышей потребление молочного продукта, ферментированного штаммом Bacillus subtilis, который продуцирует тромболитический фермент наттокиназу, уменьшало развитие тромбоза. ¹⁶⁴

Наттокиназа

Наттокиназа представляет собой тромболитический фермент, вырабатываемый некоторыми бактериями и содержащийся в ферментированном соевом продукте под названием натто. Благодаря своему ферментативному действию и способности активировать плазмин наттокиназа разрушает структуру фибрина, которая удерживает сгустки крови вместе. ¹⁶⁵ Также было показано снижение уровней фибриногена, фактора VII и фактора VIII в нескольких подгруппах участников при приеме в дозе 2000 фибринолитических единиц ежедневно в течение двух месяцев. ¹⁶⁶ В контролируемом исследовании с участием 204 человек с высоким риском венозного тромбоза до и после семи-восьмичасового полета на самолете принимали комбинацию коры французской морской сосны (пикногенол) плюс наттокиназа или плацебо; в группе пикногенола/наттокиназы венозных тромбов не возникало, в то время как в группе плацебо возникало пять ТГВ и два поверхностных венозных тромба. Кроме того, у субъектов, получавших пикногенол плюс наттокиназу, наблюдалось 15-процентное уменьшение отеков в конце полета по сравнению с 12-процентным увеличением отеков в группе плацебо. ¹⁶⁷

В исследованиях на животных было обнаружено, что наттокиназа предотвращает артериальный тромбоз и растворяет существующие тромбы. ¹⁶⁸ Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что наттокиназа снижает образование внутрисосудистых тромбов за счет уменьшения окислительного стресса и передачи сигналов воспаления. ^169-171 Было также обнаружено, что наттокиназа уменьшает утолщение стенки бедренной артерии в ответ на повреждение артерии у экспериментальных животных. ^172,173 К сожалению, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 265 здоровых пожилых людей не было обнаружено различий в толщине стенок сонных артерий (индикатор атеросклероза), измеренной с помощью ультразвуковой визуализации, у тех, кто получал 2000 фибринолитических единиц перорально наттокиназы в день по сравнению с плацебо в течение трех лет. ¹⁷⁴

Витамины группы В

Ниацин (витамин B3) является одним из наиболее эффективных средств для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). ¹⁷⁵ ЛПВП обладают антитромботическим действием благодаря своей способности защищать эндотелиальные клетки от окислительного и другого повреждения и удалять избыток холестерина из стенки артерии, предотвращая образование бляшек, которые могут привести к тромбозу. ¹⁷⁶ До разработки статинов никотиновая кислота обычно использовалась для лечения аномальных профилей липидов. Поскольку недавние данные показывают небольшую пользу для сердечно-сосудистых исходов от добавления пролонгированного высвобождения ниацина к статиновой терапии или от повышения уровня холестерина ЛПВП, ниацин больше не считается стандартом лечения для снижения сердечно-сосудистого риска. ^175-178 Тем не менее, ниацин продемонстрировал антитромботические эффекты, в том числе ингибирование фермента каскада коагуляции, называемого фактором VII, снижение уровня фибриногена, уменьшение экспрессии тканевого фактора, подавление ингибитора активатора плазминогена-1 (фермент, который ингибирует фибринолиз), снижение вязкости крови и уменьшение агрегации тромбоцитов. ¹⁷⁹

Витамины B6, B12 и фолиевая кислота необходимы для метаболизма гомоцистеина, высокие уровни которого связаны с повреждением сосудов и повышенным риском тромбоза. Низкий уровень этих витаминов группы В, особенно фолиевой кислоты и В12, и высокий уровень гомоцистеина связаны с повышенным риском атеросклероза, инсульта и венозного тромбоза. ^180-182 Например, у пациентов с фибрилляцией предсердий высокий уровень гомоцистеина (часто из-за дефицита B12) увеличивает риск инсульта в четыре раза. ¹⁸³ Кроме того, пернициозная анемия, состояние, которое ухудшает всасывание B12 в кишечнике, имеет хорошо документированную связь с высоким уровнем гомоцистеина и повышенным риском венозного тромбоза. ^184,185

Было показано, что снижение уровня гомоцистеина за счет добавок фолиевой кислоты и B12 снижает риск инсульта. ^183,186 В рандомизированном контролируемом исследовании 10789 взрослых китайцев с высоким кровяным давлением ежедневно получали либо эналаприл (Vasotec) (препарат, снижающий артериальное давление), либо эналаприл вместе с 800 мкг фолиевой кислоты и наблюдались в течение 4,2 лет. Субъекты с низким числом тромбоцитов и высоким уровнем гомоцистеина имели самый высокий риск инсульта, и в этой подгруппе высокого риска риск был на 73% ниже у тех, кто получал фолиевую кислоту. ¹⁸⁷ В другом контролируемом исследовании у пациентов с инсультом и ТГВ в анамнезе было показано, что снижение высокого уровня гомоцистеина с помощью фолиевой кислоты и B12 снижает частоту рецидивов ТГВ с 28,9% до 4,4%. ¹⁸⁸

Зеленый чай

Зеленый чай содержит биологически активные полифенолы, известные как катехины, наиболее изученным из которых является галлат эпигаллокатехина (EGCG, ЭГКГ). Клинические испытания и обсервационные исследования показали, что зеленый чай связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний из-за повышенной доступности оксида азота, снижения уровня воспаления и окислительного стресса и улучшения функции эндотелия. ^189,190 Исследования с использованием образцов крови субъектов, получавших препараты для разжижения крови аспирин, клопидогрел или тикагрелор (брилинта), показывают, что EGCG может улучшать их антитромбоцитарные эффекты без увеличения риска кровотечения. ¹⁹¹ Было показано, что EGCG ингибирует активность воспалительных ферментов в тромбоцитах ¹⁹² и подавляет передачу сигналов воспаления, ингибирует экспрессию молекул адгезии и способствует экспрессии ядерного фактора эритроид 2-связанный фактор 2 (Nrf2, белка, который активирует антиоксидантные пути) в эндотелиальных клетках. ^189,193 EGCG также ингибировал экспрессию тканевого фактора, белка, запускающего коагуляцию, на артериальных и венозных эндотелиальных клетках. ¹⁹⁴ У лабораторных животных ЭГКГ ингибировал агрегацию тромбоцитов, предотвращал образование тромбов в поврежденных сосудах и увеличивал время кровотечения. ^194,195

Ликопин

Ликопин — это каротиноид, содержащийся в высоких концентрациях в кожуре помидоров. Лабораторные исследования и исследования на животных показывают, что ликопин может подавлять активность тканевого фактора и ингибировать агрегацию тромбоцитов. ^196-198 Предполагается, что ликопин потенциально предотвращает тромбоз за счет таких механизмов, как уменьшение повреждения эндотелия, ингибирование окисления ЛПНП, снижение воспалительной иммунной активности и снижение синтеза холестерина. ¹⁹⁹ Метаанализ 28 обсервационных исследований показал, что более высокое потребление или уровень ликопина в крови коррелируют с более низким риском инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. ⁵⁵

Томатная выжимка является побочным продуктом производства продуктов из томатов и содержит в основном семена томатов и кожицу. Томатная выжимка содержит ликопин и ряд томатных флавоноидов, которые вместе могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и снижать риск тромбоза. ^200,201 В плацебо-контролируемом исследовании с участием 99 здоровых молодых мужчин прием 1 грамма экстракта томатной выжимки ежедневно в течение пяти дней снижал агрегацию тромбоцитов. ²⁰²

Оливковое масло и оливковый лист

Оливковое масло первого холодного отжима (EVOO) богато мононенасыщенными жирными кислотами и полифенолами-антиоксидантами, а высокое потребление неизменно связано с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний. ⁶³ Было показано, что оливковое масло снижает уровень окислительного стресса и воспалительных маркеров, улучшает функцию эндотелия, липидный и углеводный обмен, а также ингибирует тромбоз. ^63,203 Доклинические исследования показывают, что оливковое масло может снижать активность и агрегацию тромбоцитов, снижать экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток и снижать уровень фактора VII фермента свертывания крови и ингибитора активатора плазминогена-1, оба из которых связаны с ишемической болезнью сердца. ²⁰⁴ Некоторые данные свидетельствуют о том, что оливковое масло может смягчить повышение активности ферментов свертывания крови, обычно вызываемое жирной пищей. ⁶⁴ В одном клиническом исследовании у 82 пациентов с ранним атеросклерозом прием 30 мл (одна унция) оливкового масла в день в течение четырех месяцев улучшал сосудистую функцию и уровни воспалительных маркеров. ⁶⁵

Олеуропеин и его производное гидрокситирозол представляют собой полифенолы, содержащиеся в оливках, EVOO и листьях оливы. Эти соединения продемонстрировали свойства, снижающие воспаление и окислительный стресс, и было обнаружено, что они улучшают функцию сосудов, а также метаболизм глюкозы и липидов. ²⁰⁵ Результаты многочисленных доклинических исследований показывают, что олеуропеин, гидрокситирозол и другие фенольные соединения, извлеченные из EVOO и листьев оливы, могут ингибировать активацию и агрегацию тромбоцитов. ^206-209

Гранат

Гранат богат флавоноидами, дубильными веществами и другими полифенолами, которые обладают сильными противовоспалительными свойствами и нейтрализуют свободные радикалы. ²¹⁰

В лабораторных исследованиях было обнаружено, что экстракты граната снижают активацию и агрегацию тромбоцитов в ответ на тромботические триггеры. ^211,212 Метаанализ восьми рандомизированных контролируемых исследований показал, что употребление до 237 мл (8 унций) гранатового сока в день снижает высокое систолическое артериальное давление, а употребление более восьми унций в день снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. ²¹³ В открытом исследовании с участием 13 здоровых добровольцев употребление 50 мл (около двух унций) гранатового сока в день в течение двух недель снижало агрегацию тромбоцитов на 11%. ²¹⁴ Другое клиническое исследование показало, что у субъектов, которые пили гранатовый сок, через шесть часов наблюдалось увеличение времени свертывания крови. ²¹⁵

Также было обнаружено, что гранат снижает окислительный стресс и высокое кровяное давление, улучшает функцию сосудов и метаболизм глюкозы и липидов. ^210,216,217 Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 100 пациентов с сердечными заболеваниями показало, что прием 450 мг экстракта граната плюс 180 мг витамина Е (в виде синтетического dl-альфа-токоферола) ежедневно в течение восьми недель снижает экспрессию двух белков сосудистой адгезии и снижает уровень маркеров воспаления. ²¹⁸ В другом плацебо-контролируемом исследовании у 48 человек с избыточным весом или ожирением прием 1000 мг экстракта граната в течение 30 дней снижал уровень воспалительных маркеров и улучшал уровень глюкозы, инсулина и холестерина ЛПНП в крови. ²¹⁹

Йерба Мате

Йерба Мате (Yerba mate) (Ilex paraguariensis) содержит большое количество хлорогеновых кислот, которые обладают противовоспалительными свойствами и нейтрализуют свободные радикалы. ²²⁰ В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 142 участников с высокой вязкостью крови, состоянием, связанным с повышенным риском тромбоза, прием 5 г чая мате в день в течение шести недель приводил к снижению вязкости крови и улучшению кровообращения в мелких сосудах. ²²¹ Другое контролируемое клиническое исследование показало, что 580 мг хлорогеновых кислот из мате в день улучшают маркеры кардиометаболического здоровья у 34 мужчин среднего возраста с высоким риском метаболического синдрома. ²²² В доклинических исследованиях компонент мате снижал активацию тромбина и венозный тромбоз. ²²³

Некоторые данные свидетельствуют о том, что чай мате при употреблении в больших количествах и особенно в очень горячем виде может повысить риск развития рака пищевода, головы и шеи. Считается, что этот возможный канцерогенный эффект может быть связан с присутствием полициклических ароматических углеводородов, образующихся в процессе сушки с использованием дыма. Хотя канцерогенный эффект чая мате не подтвержден, разумно пить чай мате при несколько более низкой температуре и ограничить его потребление до менее одного литра в день. ^220,224

Кверцетин

Кверцетин — это флавоноид, содержащийся в большинстве фруктов и овощей, в больших количествах — в луке, яблоках, чае и вине. Более высокое потребление флавоноидов, включая кверцетин, связано с более низким сердечно-сосудистым риском. ²²⁵ Было обнаружено, что добавки кверцетина в дозах 150 мг и 300 мг ингибируют активацию, передачу сигналов и агрегацию тромбоцитов в течение 30 минут у здоровых взрослых. ²²⁶ Также было показано, что прием 150 мг кверцетина в течение шести недель значительно снижает систолическое кровяное давление и уровни окисленного ЛПНП. ²²⁷ Доклинические исследования показали, что кверцетин снижает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и тромбоцитах, снижает окислительный стресс, ингибирует окисление ЛПНП, поддерживает выработку оксида азота и здоровую функцию кровеносных сосудов, улучшает метаболизм глюкозы и снижает уровень воспалительных маркеров. ^225,228 Считается, что кверцетин, наряду с другими флавоноидами, отвечает за антитромботические и кардиозащитные свойства продуктов пчеловодства прополиса и меда. ^229,230

Шафран

Характерный красно-оранжевый цвет шафрана обусловлен содержащимися в нем каротиноидами, в том числе кроцином и кроцетином. Было обнаружено, что экстракт шафрана подавляют агрегацию тромбоцитов, удаляют свободные радикалы, снижают окислительный стресс, снижают окисление ЛПНП, ингибируют экспрессию молекул эндотелиальной адгезии и улучшают функцию эндотелия. ^231,232 Кроцетин сам по себе также продемонстрировал антитромботические эффекты в лабораторных исследованиях и исследованиях на животных. ^233-235 В рандомизированном контролируемом исследовании у 84 пациентов с ишемической болезнью сердца прием 30 мг кроцина в день в течение восьми недель снижал уровни окисленных ЛПНП и маркер воспаления (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 или МСР-1) и ингибировал экспрессию генов, связанных с атеросклерозом, по сравнению с плацебо. ²³⁶

Имбирь

Имбирь — это кулинарная специя и лекарственное растение, которое клинически продемонстрировало кардиозащитные эффекты, такие как повышение уровня липидов, снижение уровня воспалительных цитокинов, снижение артериального давления и ингибирование агрегации тромбоцитов. ^48,49 Обсервационное исследование, в котором изучались медицинские записи и опросы о питании 4628 участников, показало, что среди лиц в возрасте 60 лет и старше те, кто сообщал о более высоком употреблении имбиря, имели более низкую заболеваемость ишемической болезнью сердца. ⁵¹ Имбирь также может быть полезен при нарушениях обмена веществ, таких как ожирение и диабет 2 типа. ²³⁷ В исследовании на мышах зингерон (активное соединение из имбиря) ингибировал не только агрегацию тромбоцитов, но и активность фактора Ха, фермента каскада свертывания крови. ²³⁸ Лабораторные исследования также обнаружили, что полисахарид, извлеченный из имбиря, ингибирует пути свертывания крови. ²³⁹ Систематический обзор восьми клинических испытаний не позволил сделать однозначный вывод о влиянии имбиря на агрегацию тромбоцитов у людей из-за небольшого размера выборки и различных используемых методологий. ⁵⁰ В одном из испытаний прием 4 граммов имбиря в течение трех месяцев не изменил агрегацию тромбоцитов, уровень фибриногена или фибринолитическую активность у пациентов с ишемической болезнью сердца, но однократная доза 10 граммов уменьшила агрегацию тромбоцитов. ²⁴⁰

Витамин C

Витамин С является водорастворимым антиоксидантом и продемонстрировал способность уменьшать агрегацию тромбоцитов и способствовать фибринолизу, не влияя на пути свертывания, в протромботических условиях с высоким окислительным стрессом в лабораторных условиях. ^241-243 В частности, витамин С снижает экспрессию белков адгезии эндотелиальными клетками и тромбоцитами. ^242,244 Большое популяционное исследование, в котором приняли участие более 20000 взрослых в возрасте от 40 до 79 лет, наблюдало за пациентами в среднем в течение 9,5 лет и показало, что у лиц, находящихся в верхнем квартиле исходной концентрации витамина С в плазме, риск инсульта был на 42% ниже, чем у находящиеся в нижнем квартиле. ²⁴⁵ Метаанализ 17 рандомизированных контролируемых исследований показал, что добавки с витамином С в дозах от 500 до 2000 мг в день улучшают показатели сосудистой функции. ^246,247 Некоторые данные свидетельствуют о том, что добавки с витамином С могут улучшить атеросклероз и другие состояния, связанные с повышенным риском образования венозных и артериальных тромбов, но эффект, вероятно, будет слабым и более важным для людей с более низким уровнем витамина С и более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. ^246,247 Действительно, положительный эффект на расширение кровеносных сосудов наблюдался у пациентов с хронической сердечной недостаточностью после приема 1 грамма витамина С два раза в день в течение четырех недель. ²⁴⁸ У курильщиков, у которых, как было доказано во многих исследованиях, низкий уровень витамина С в крови, пероральный прием 2 граммов витамина С в день значительно снижает уровень изопростана в моче, ²⁴⁹ маркеров окислительного стресса и адгезию моноцитов к эндотелиальной выстилке сосудов, одна из ранних стадий развития опасной атеросклеротической бляшки. ²⁵⁰

Экстракт виноградной косточки

Семена винограда богаты полифенолами, полезными для здоровья благодаря их противовоспалительным, снижающим окислительный стресс и защищающим сердечно-сосудистую систему эффектам. Доклинические исследования показали, что экстракт виноградных косточек обладает антикоагулянтными и антиагрегантными свойствами. ²⁵¹ У мышей экстракт виноградных косточек снижал агрегацию тромбоцитов без усиления кровотечения. ²⁵² Экстракт виноградных косточек также уменьшал образование и распространение тромбов в крысиной модели ТГВ. ²⁵³ Метаанализ 16 клинических испытаний показал, что добавки с экстрактом виноградных косточек значительно снижали систолическое артериальное давление у молодых (<50 лет) или страдающих ожирением субъектов и лиц с метаболическим синдромом. ²⁵⁴

Капсаицин

Капсаицин — это активное соединение, содержащееся в красном перце чили и ответственное за его характерный острый вкус. Капсаицин используется для лечения воспалительных, метаболических и инфекционных заболеваний. ²⁵⁵ Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что капсаицин может улучшать метаболизм липидов и глюкозы, поддерживать потерю веса и снижать риск как диабета 2 типа, так и сердечно-сосудистых заболеваний. ^255-257 Лабораторные данные показывают, что капсаицин обладает потенциалом снижать агрегацию тромбоцитов, не влияя на коагуляцию, в ответ на множество протромботических триггеров, возможно, путем ингибирования путей воспаления. ^257-261 Однако у здоровых мужчин-добровольцев ни 400 мкг, ни 800 мкг капсаицина не влияли на агрегацию тромбоцитов. ²⁶²

Ресвератрол

Ресвератрол — это флавоноид, содержащийся в фиолетовом винограде, красном вине, арахисе, соевых бобах и ягодах. Он обладает хорошо зарекомендовавшим себя противовоспалительным действием и нейтрализует свободные радикалы, а также может замедлять процессы старения кровеносных сосудов. ^263-265 Доклинические исследования показывают, что ресвератрол подавляет действие триггеров, таких как коллаген, тромбин и окисленные ЛПНП, на активацию и агрегацию тромбоцитов. ^266-268 Одно исследование показало, что ресвератрол ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию фибриногена, индуцированную гормоном стресса адреналином. ²⁶⁹ Некоторые клинические данные показывают потенциальную роль ресвератрола в защите здоровья сердечно-сосудистой системы и обмена веществ, а также в улучшении состояния, связанного с риском тромбоза. ²⁶⁴

Женьшень

Экстракты китайского женьшеня (Panax notoginseng) используются внутривенно в Китае для лечения острого тромбоза, и некоторые данные свидетельствуют о том, что пероральные экстракты из видов женьшеня могут также иметь антитромботические свойства. Биологически активные сапонины, известные как гинзенозиды, присутствуют в китайском женьшене, а также в красном женьшене (Panax ginseng) и американском женьшене (Panax quinquefolium). ^270-272 В ходе 28-дневного клинического исследования было обнаружено, что пероральная форма гинзенозидов снижает агрегацию тромбоцитов. ²⁷³ Доклинические исследования показывают, что гинзенозиды могут ингибировать экспрессию молекул адгезии тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов и реактивность тромбоцитов к триггерам тромбообразования, что может обеспечить защиту от чрезмерного свертывания крови. ^274,275 Кроме того, в лабораторных исследованиях и исследованиях на животных было показано, что гинзенозиды уменьшают воспаление и жесткость сосудов, стабилизируют атеросклеротические бляшки и замедляют прогрессирование атеросклероза, что может помочь предотвратить тромбоэмболию. ²⁷⁶ Гинзенозиды также могут улучшать функцию сосудов за счет снижения образования свободных радикалов, повышения уровня оксида азота и регулирования уровня липидов. ²⁷⁰ Женьшень и гинсенозиды обладают противовоспалительным и широким спектром укрепляющих здоровье эффектов, которые могут быть полезны людям с состояниями, связанными с риском тромбоза. ^270,277 Другие соединения женьшеня могут дополнительно способствовать его антитромбоцитарной активности. ²⁷⁸

Куркумин

Куркумин, каротиноид, обнаруженный в кулинарной специи куркума, обладает противовоспалительными свойствами и снижает окислительный стресс. Его потенциальные антитромботические эффекты были продемонстрированы в лабораторных исследованиях и исследованиях на животных. ^279,280 Сообщалось об антитромбоцитарном и антикоагулянтном действии. ²⁷⁹ Результаты доклинического исследования показывают, что куркумин может способствовать восстановлению эндотелия и разрешению венозного тромбоза. ²⁸¹ У мышей лечение куркумином предотвращало рост воспалительных факторов, кровяного давления и D-димера, наблюдаемых при воздействии загрязнения воздуха (дизельный выхлоп), распространенного фактора окружающей среды, который, как известно, увеличивает риск воспаления и образования тромбов. ²⁸²

Гуавирова (Guavirova)

Южноамериканское растение гуавирова (Campomanesia xanthocarpa) традиционно используется для лечения высокого уровня холестерина, ожирения и различных воспалительных состояний. ²⁸³ В доклинических исследованиях экстракт гуавировы снижал агрегацию тромбоцитов, продлевал время свертывания крови, стимулировал фибринолиз и снижал воспалительную сигнализацию в эндотелиальных клетках. ^283,284 В небольшом контролируемом исследовании 23 здоровых взрослых получали 1000 мг гуавировы, 100 мг аспирина или 500 мг гуавировы плюс 50 мг аспирина ежедневно в течение пяти дней. Гуавирова подавляла агрегацию тромбоцитов сильнее, чем разжижающий кровь препарат аспирин, и оказывала синергетический эффект при сочетании с аспирином. ²⁸⁵ В двух клинических испытаниях было обнаружено, что гуавирова снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, снижает окислительный стресс и увеличивает выработку эндотелиального оксида азота у людей с высоким уровнем холестерина. ^286,287

7Причины, факторы риска и сопутствующие состояния

Существует три всеобъемлющих механизма, известных под общим названием триада Вирхова, связанных с риском тромбоза: 1) нарушение кровотока, включая стаз (остановку или замедление кровообращения) и турбуленция; 2) воспаление/повреждение эндотелия (внутреннего кровеносного сосуда); и 3) высокая склонность к образованию тромбов, также известная как чрезмерная свертываемость крови или гиперкоагуляция, из-за широко распространенной активации тромбоцитов и белков свертывания крови. ^3,11 Все состояния, связанные с тромбозом, включают один или несколько из этих механизмов.

Хотя венозный и артериальный тромбоз являются разными состояниями, факторы и состояния, повышающие их вероятность, перекрываются. Кроме того, часто сочетаются тромбоэмболические состояния артерий и вен. ^5,288,289 Роль тромбоцитов, благодаря их эффектам, способствующим воспалению и коагуляции, становится все более очевидной как центральная при обеих патологиях. ²⁹⁰

Старение

Пожилой возраст сопровождается повышением уровня окислительного стресса, который связан с воспалением эндотелия и активацией тромбоцитов. Кроме того, с возрастом повышается уровень фибриногена (используемого для производства фибрина, компонента тромбов). Известно, что фибриноген способствует тромбообразованию. Старение также часто связано с симптомами тромбоза и состояниями, которые способствуют венозному застою, такими как снижение физической активности и большая неподвижность. ⁵

Хроническое заболевание вен

Хроническая венозная недостаточность и варикозное расширение вен характеризуются слабостью венозных стенок и могут привести к венозному застою. Стаз является основной причиной ТГВ, тромбоэмболии легочной артерии и посттромботического синдрома. ²⁹¹ Интересно, что пациенты с хронической венозной недостаточностью могут быть более склонны к артериальным заболеваниям, таким как атеросклероз. В одном исследовании у 17% пациентов с хронической венозной недостаточностью также было заболевание периферических (некоронарных) артерий, которое в основном связано с атеросклерозом, и заболеваемость была выше у лиц с более тяжелым заболеванием вен. ²⁹²

Атеросклероз

Атеросклероз является основным заболеванием, лежащим в основе артериального тромбоза и эмболии. ^31,293 В коронарных артериях это также является фактором риска фибрилляции предсердий, распространенного типа аритмии, связанного с повышенной тромбоэмболией и 5-кратным увеличением риска инсульта. ^33,294,295 В периферических артериях атеросклероз усиливает воспалительную сигнализацию и изменения кровотока, которые способствуют тромбозу. ²⁹⁶ Заболевание периферических артерий связано с повышенной частотой хронической венозной недостаточности. В одном исследовании у 21% пациентов с заболеванием периферических артерий при визуализации сосудов были обнаружены признаки венозной недостаточности, а наличие венозной недостаточности коррелировало с усилением тяжести заболевания артерий.²⁹⁷

Курение

Курение является независимым фактором риска артериального тромбоза из-за его повреждающего действия на здоровье артерий и является фактором гиперкоагуляции (чрезмерной свертываемости крови). Курение также было связано с повышенным риском венозного тромбоза, легочной эмболии и посттромботического синдрома. ^5,288,289

Окислительный стресс

Свободные радикалы, особенно окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), способствуют воспалению сосудов, увеличивают экспрессию тканевого фактора на клеточных поверхностях, повреждают белки, регулирующие коагуляцию, повышают реактивность тромбоцитов и нарушают антитромботические механизмы гемостаза, повышая риск тромбоза. ^293,298,299

Аномальные уровни липидов

Нарушение регуляции холестерина, триглицеридов и пищевых жирных кислот приводит к высокому уровню окисленных липидов. Это стимулирует увеличение количества тромбоцитов, а также повышенную выработку более крупных протромботических тромбоцитов в крови и повышает чувствительность тромбоцитов, так что они легче активируются. В этом состоянии выше риск как венозного, так и артериального тромбоза. ⁴ Кроме того, высокие концентрации ЛПНП увеличивают вязкость крови, что замедляет кровоток и ингибирует антикоагулянтные и фибринолитические механизмы. ³⁰⁰

Диабет

Инсулинорезистентность и высокий уровень глюкозы в крови усиливают окислительный стресс, провоцируют воспаление сосудов и эндотелиальную дисфункцию, активируют тромбоциты и прокоагулянтные белки и ингибируют фибринолиз. Благодаря этим механизмам диабет является основным фактором риска развития атеросклероза и его тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт. ³⁰¹ Кроме того, диабет был связан с повышенным риском ВТЭ в многочисленных обсервационных исследованиях. ²⁸⁹

Ожирение

Ожирение последовательно и тесно связано с повышенным риском развития атеросклероза и его тромбоэмболических осложнений. ³¹ У людей с ожирением риск ВТЭ более чем в два раза выше, чем у людей без ожирения. Это может быть связано со стазом в результате повышенного венозного давления или провоспалительных и протромботических состояний, возникающих в результате метаболических нарушений. ²⁸⁹

Высокое кровяное давление

Высокое кровяное давление вызывает повреждение сосудов, которое запускает воспалительную сигнализацию и активирует тромбоциты. ^12,31 Артериальная гипертензия является известным фактором риска сердечно-сосудистых событий, связанных с артериальным тромбозом, и связана с более высокой вероятностью ВТЭ. ²⁸⁹

Высокий уровень гомоцистеина

Повышенные концентрации гомоцистеина, по-видимому, повышают активность тромбоцитов и окисление липидов и связаны с венозным тромбозом, а также с артериальным тромбозом. ^181,302 Высокий уровень гомоцистеина связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, связанных с артериальным тромбозом, особенно с инсультом. ^186,302 Гомоцистеин также считается причиной фибрилляции предсердий, типа аритмии, которая нарушает нормальный кровоток и увеличивает риск образования тромбов. ^186,303

Апноэ во сне

Апноэ во сне характеризуется периодическими приступами гипоксии (низкой оксигенации), повышенной активацией симпатической нервной системы (борьба или бегство) и нарушением системы циркадного контроля организма. Эти состояния вызывают системное воспаление, повреждение сосудов и повышенную выработку белков, участвующих в процессе свертывания крови, включая фактор фон Виллебранда, тканевой фактор и фибриноген. ^304,305 Гипоксия также препятствует разрушению тромбов посредством фибринолиза. ^304,305 Прокоагуляционное состояние, вызванное апноэ во сне, может быть фактором, способствующим его связи с повышенным риском сердечного приступа и инсульта. ³⁰⁴

Рак

Венозные и артериальные тромбоэмболии являются серьезными осложнениями рака, особенно солидных опухолей. ³⁰⁶ На самом деле тромбоэмболия, вызванная опухолью, является второй наиболее частой причиной смерти онкологических больных. ³⁰⁷ Было отмечено, что микрочастицы, секретируемые раковыми клетками, экспрессируют большое количество тканевого фактора, белка, который помогает инициировать прокоагуляционное состояние и способствует прогрессированию рака и метастазированию. ^1,307 Кроме того, микроокружение опухоли богато тромбоцитами и белками свертывания крови, которые усиливают коагуляцию. ³⁰⁷

Госпитализация и хирургия

Госпитализация и хирургическое вмешательство часто связаны с физической травмой, критическим заболеванием и длительной неподвижностью и значительно повышают риск венозного застоя, ТГВ, легочной эмболии и посттромботического синдрома. ^16,19 Венозный тромбоз также может быть связан с использованием венозных катетеров, внутривенными препаратами и взятием венозной крови. ⁹ Легочная эмболия является наиболее частой причиной предотвратимой смерти у госпитализированных пациентов. ¹⁸ Кроме того, стаз, а также повышенная склонность к образованию тромбов из-за травмы или инфекции приводят к повышенному риску артериального тромбоза и инсульта. Целых 17% всех инсультов возникают у пациентов, госпитализированных для других диагнозов или процедур. ³⁰⁸ В тяжелых случаях тромбоза у госпитализированных пациентов можно использовать внутривенное введение противосвертывающих средств.

Длительное бездействие

Длительные периоды без физической активности, такие как длительные поездки на автомобиле или авиаперелеты, повышают предрасположенность к венозному тромбозу и легочной эмболии у людей с другими факторами риска. ^309,310 Со временем малоподвижный образ жизни также способствует метаболическим нарушениям, повышающим риск артериального тромбоза. ²⁹³

Продолжительное использование компьютера, в частности, было признано новой основной причиной бездействия и фактором риска тромбоза, вызывая состояние, называемое «е-тромбоз» или тромбоз, связанный с компьютером. ³¹¹ В то время как большинство факторов риска тромбоза затрагивают в основном пожилых людей, тромбоз, связанный с компьютером, как правило, возникает у молодых людей. Сообщалось даже о случаях у подростков, которые играли в видеоигры в течение длительного периода времени. ³¹² Избегание длительной, непрерывной неподвижности в сидячем положении при работе за компьютером, а также ношение свободной одежды и использование удобных сидячих положений и эргономичных рабочих мест может помочь снизить риск тромбоза, связанного с компьютером. ³¹¹

Заболевание щитовидной железы

Высокие уровни тиреоидных гормонов, возникающие при гипертиреозе, активируют пути прокоагуляции и снижают фибринолитическую активность. Гипертиреоз увеличивает риск ТГВ, посттромботического синдрома и тромбоэмболии легочной артерии, а также вероятность артериальной тромбоэмболии, частично вызывая фибрилляцию и трепетание предсердий. ^313,314 Гипотиреоз оказывает противоположное влияние на гемостаз и повышает риск кровотечений и кровоизлияний; однако это также может быть фактором риска тромбоэмболии. ^314-316

Инфекция, трансплантационные и трансфузионные реакции

В некоторых случаях острые иммунные реакции могут ускользать от механизмов контроля, что приводит к гипервоспалительному синдрому и гиперактивации путей свертывания крови, что может привести к чрезмерному свертыванию крови. Это состояние гиперкоагуляции иногда называют тромбофилией, и оно связано с тяжелым течением болезни и неблагоприятными исходами. Острые вирусные инфекции, такие как грипп, повышают риск тромбоэмболических коронарных событий, таких как сердечный приступ, в шесть раз. ²⁸ Тромбофилия также может быть вызвана трансплантационными или трансфузионными реакциями. ^3,11

Другие причины тромбофилии

Тромбофилия также может быть связана с наследственными и ненаследственными состояниями, влияющими на гемостаз. Среди наследственных заболеваний встречаются редкие генетические дефициты белков-антикоагулянтов. ³ Аутоиммунные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника и антифосфолипидный синдром, а также заболевания печени и почек, беременность и применение пероральных эстрогенов (например, заместительная гормональная терапия или пероральные противозачаточные таблетки с высокими дозами) относятся к числу многих потенциальных причин ненаследственной тромбофилии. ³ Тем не менее, низкие дозы эстрогенов (<50 мкг/день), такие как те, которые обычно используются при трансдермальной заместительной гормональной терапии в постменопаузе или низкие дозы пероральных противозачаточных таблеток, по-видимому, не увеличивают риск тромбоза. Трансдермальный путь введения в целом представляется более безопасным в отношении риска тромбоза. ^317,318 Гепарин-индуцированная тромбоцитопения является необычным состоянием, которое возникает у некоторых людей, получающих лечение антикоагулянтом гепарином. При гепарин-индуцированной тромбоцитопении иммунная реакция на гепарин вызывает разрушение тромбоцитов, высвобождение их содержимого и активацию тромбоцитов, инициацию путей свертывания и резкое увеличение риска тромбоза. ³¹⁹

Тромбоз и микробиом кишечника

Микробиом кишечника оказывает глубокое влияние на обмен веществ и иммунную функцию. Нарушение микробного баланса кишечника, известное как дисбактериоз, считается фактором, способствующим развитию и прогрессированию хронических метаболических и воспалительных состояний, включая ожирение, диабет и атеросклероз, все из которых связаны с венозным и артериальным тромбозом. ^320,321 Обсервационные исследования показали повышенное присутствие патогенов в кишечном микробиоме пациентов с сердечным приступом и инсультом. ³²¹

Одним из последствий дисбактериоза является снижение продукции метаболитов, таких как жирные кислоты с короткой цепью, которые помогают регулировать воспалительную иммунную активность. Это может усилить системное, в том числе сосудистое, воспаление и усилить прокоагуляционные процессы. ¹⁵⁵ Дисбактериоз также может нарушать целостность кишечной стенки как барьера, вызывая синдром, известный как дырявый кишечник. Микробные частицы, выбрасываемые в кровоток из-за повышенной кишечной проницаемости, могут стимулировать воспаление и активировать процессы свертывания крови. ^{155,320,322,323} Исследования ДНК, проведенные на атеросклеротических бляшках, также предполагают, что дырявый кишечник позволяет бактериям из ротовой полости и пищеварительного тракта мигрировать к стенкам сосудов, где они вызывают воспалительную реакцию и повреждение сосудов. ³²⁰ Оральный дисбактериоз также может быть фактором снижения уровня оксида азота, что способствует эндотелиальной дисфункции и может быть фактором гипертонии. ³²⁴

Доклинические исследования показывают, что другие побочные продукты микробной активности кишечника могут влиять на реактивность тромбоцитов и тромботический потенциал. ³²¹ Дисбиоз также может влиять на статус витамина К, поскольку некоторые кишечные бактерии вырабатывают витамин К. Некоторые данные свидетельствуют о том, что несбалансированный микробиом кишечника обычно включает больше продуцентов витамина К. Это может увеличить доступность витамина К и, следовательно, было высказано предположение, что это потенциально увеличивает риск тромбоза. ^325,326

На состав кишечного микробиома влияют генетика и старение, а также диета, лекарства и добавки. ³²¹ Дополнительную информацию по этой теме см. в протоколе Поддержание здорового микробиома.

8Признаки и симптомы сгустка крови

Симптомы сгустка крови, связанные с тромбоэмболией, связаны с обструкцией кровотока и зависят от местоположения сгустка крови.

Поверхностные венозные тромбы обычно вызывают покраснение и болезненность вдоль кожного тяжа над пораженным сегментом вены. ⁹ По крайней мере, у 50% пациентов с ТГВ отсутствуют симптомы тромбоза, но те, у кого они есть, часто испытывают отек, судорожную боль, повышение температуры и покраснение вблизи места закупорки, обычно в области голени или бедра. ^3,327 Они также могут описывать затруднения при движении конечности и боль, которая иррадиирует в сторону от места тромба. ³

Легочная эмболия обычно характеризуется такими симптомами, как острая боль в груди при дыхании, одышка, утомляемость, боль в спине и обмороки. Учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, лихорадка и низкое насыщение кислородом могут быть отмечены при медицинском осмотре. В тяжелых случаях легочная эмболия может быстро превратиться в опасное для жизни состояние. ^3,6

Артериальный тромбоз становится симптоматическим при окклюзии коронарной, мозговой или другой критической артерии. Классические симптомы тромбоза стенокардии или сердечного приступа, вызванные острым тромбозом коронарной артерии, включают давящую тяжесть или боль в левой половине грудной клетки, иррадиирующую в левую руку или челюсть. Также часто возникают боли, описываемые как колющие или жгучие в эпигастральной области или спине, особенно у женщин. ^3,328 Острая тромбоэмболия, поражающая церебральную артерию, является причиной транзиторной ишемической атаки или инсульта, которые связаны с рядом симптомов, таких как спутанность сознания, головная боль, изменения зрения, слабость, трудности при ходьбе или движении конечностей, затрудненное глотание и необычные нервные ощущения. ³ Тромбоз и эмболия могут поражать и другие артерии, в том числе артерии нижних конечностей, мезентериальные, почечные артерии и артерии сетчатки, что приводит к локализованным симптомам. ^27,329

9Диагностика состояний, связанных со сгустками крови

Венозный тромбоз

Скрининг. Первым шагом в диагностике ТГВ является оценка его вероятности с использованием анамнеза и данных медицинского осмотра. Система подсчета очков, называемая шкалой Уэллса, является общепринятым инструментом для оценки вероятности ТГВ. Шкала Уэллса определяется основными факторами риска (недавняя хирургическая операция или постельный режим, иммобилизация или наличие рака), результатами физического осмотра (отек, нагрубание, увеличение, болезненность и расширение поверхностных вен в пораженной конечности) и историей болезни (предыдущий ТГВ и отсутствие другого вероятного объяснения признаков и симптомов). ³³⁰ Если оценка по шкале Уэллса указывает на вероятность ТГВ, может потребоваться дальнейшая оценка.

Другим скрининговым тестом, используемым для оценки тромбоза, является D-димер. D-димер является побочным продуктом фибринолиза, и его уровень повышен у пациентов с тромбозом из-за одновременной активации тромботических и фибринолитических путей. ³³⁰ Нормальный уровень D-димера указывает на диагноз, отличный от тромбоза; однако повышенный уровень D-димера не обязательно является диагностическим, поскольку более высокие уровни наблюдаются у пациентов с инфекциями или раком, у тех, кто недавно перенес операцию или перенес физическую травму, во время беременности и с возрастом. ^3,330 Высокий уровень D-димера, наряду с высокой оценкой по шкале Уэллса, поддерживает дальнейшую диагностическую работу. Высокий уровень С-реактивного белка, маркера системного воспаления, повышает вероятность диагностики тромбоза. ³³¹

Визуализация. Компрессионное ультразвуковое исследование (CUS), которое используется в качестве визуализации первой линии у большинства пациентов с подозрением на ТГВ, ³³⁰ выполняется путем применения умеренного давления зонда во время ультразвукового исследования вдоль вены для оценки сжимаемости. Отсутствие сжимаемости указывает на наличие тромба. ⁶ CUS очень точен для диагностики более опасных ТГВ, поражающих проксимальные вены, но менее точен при выявлении дистальных ТГВ. В некоторых случаях рекомендуется повторное CUS через пять-семь дней после отрицательного результата для выявления дистальных ТГВ, которые могли стать проксимальными и, следовательно, представляют повышенный риск легочной эмболии. ³³⁰ Компьютерно-томографическая венография (CTV, КТВ) и магнитно-резонансная венография (MRV, МРВ), по-видимому, имеет такую же точность, как и CUS, для диагностики ТГВ, но широко не используется из-за своей инвазивной природы (т.е. поскольку она включает внутривенные инъекции контрастных растворов). ^6,330 КТВ и МРВ обычно используются в случаях, когда CUS менее надежен или невозможен, например, при тяжелом ожирении или в гипсовой повязке, или у лиц с подозрением на тромбоз тазовых или брюшных вен. ³³⁰

Легочная эмболия

Набор клинических критериев используется для оценки вероятности легочной эмболии. Уровень D-димера можно проверить в клинически неопределенных случаях. При подозрении на легочную эмболию диагноз можно подтвердить с помощью компьютерной томографии легочной ангиографии (КТЛА). ⁶

Артериальный тромбоз

Скрининг. Стандартные тесты на сердечно-сосудистый риск можно считать индикаторами риска артериального тромбоза. К ним относятся уровни общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов, глюкозы и гомоцистеина, а также гемоглобина A1c, кровяное давление и окружность талии. ¹² Повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка также указывает на повышенный риск тромбоэмболических осложнений, таких как сердечный приступ и инсульт, и может использоваться для мониторинга прогрессирования атеросклероза. ^332,333 Кроме того, уровень фибриногена является более конкретным показателем риска тромбоза, поскольку избыток фибриногена в кровотоке увеличивает вероятность образования тромба. ³³⁴

Хотя уровни D-димера обычно не измеряют для диагностики артериального тромбоза, некоторые данные свидетельствуют о том, что они могут быть полезны в качестве индикатора риска артериальной тромбоэмболии. Исследование, в котором приняли участие 7863 человека с сердечным приступом или нестабильной стенокардией в анамнезе в течение шести лет, показало, что более высокие уровни D-димера были связаны с более высоким риском крупных коронарных артерий и сердечно-сосудистых событий, а также ВТЭ. Десять лет спустя было обнаружено, что повышенный уровень D-димера связан с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других причин, независимо от других факторов риска. ³³⁵ Уровни D-димера все чаще используются для помощи в принятии решений о лечении и оценке риска рецидива у пациентов с инсультом. ³³⁶

Таблица 1. Рекомендуемые лабораторные показатели для оценки риска образования тромбов ^*

Анализ крови	Стандартный эталонный диапазон	Оптимальный
Общий холестерин	100–199 мг/дл	160–180 мг/дл
Холестерин ЛПНП	0–99 мг/дл	ниже 80 мг/дл
Холестерин ЛПВП	более 39 мг/дл	50 мг/дл или выше
Триглицериды натощак	0–149 мг/дл	ниже 80 мг/дл
Глюкоза натощак	65‒99 мг/дл	80‒86 мг/дл
Гомоцистеин	Зависит от возраста	менее 8 мкмоль/л
Фибриноген	193‒507 мг/дл	295–369 мг/дл
ТТГ	0,45–4,5 мМЕ/л	0,45–4,5 мкМЕ/мл (общая) 1–2 мкМЕ/мл (потеря веса)
СРБ	0–3,0 мг/л	Мужчины: менее 0,55 мг/л Женщины: менее 1,0 мг/л
Кровяное давление	Менее 120/80 мм рт.ст.	115/75 мм рт.ст.
Индекс Омега-3	> 8%	> 8% 337
*ТТГ=тиреотропный гормон; ЛПНП = липопротеин низкой плотности; ЛПВП = липопротеин высокой плотности; СРБ=С-реактивный белок; мг/дл = миллиграммы на децилитр; мкмоль/л = микромоль на литр; мМЕ/л = международные милли-единицы на литр; мг/л = миллиграммы на литр; нг/мл = нанограммы на миллилитр; мм рт.ст.=миллиметры ртутного столба

Визуализация. Мультидетекторная компьютерная томография (МДКТ)-ангиография является неинвазивной процедурой первой линии, используемой для оценки риска тромбоза путем визуализации артериальных бляшек и содержания в них кальция. Эта технология позволяет быстро и с высоким разрешением визуализировать стенки сонных и коронарных артерий, показывая сужение внутреннего диаметра (просвета) и обеспечивая приблизительный объем бляшки. Кроме того, с помощью МДКТ-ангиографии можно выявить характеристики бляшек, предполагающие предрасположенность к тромбозу, такие как признаки ремоделирования сосудов, очаговая кальцификация и более низкая плотность бляшек. ⁷

Ультразвуковое исследование сонных артерий — это метод первой линии, в котором используются звуковые волны для выявления сужения и деформации сонной артерии из-за бляшки, а также свойств бляшки, таких как большая толщина, низкая плотность бляшки, пятнистая кальцификация и изъязвление, которые указывают на большую уязвимость после инсульта или ТИА. Ультразвуковая допплерография может использоваться для наблюдения за кровотоком, например, в сосудах головного мозга, где она может обнаруживать частицы, перемещающиеся в кровотоке головного мозга, которые могут вызвать ишемию. ^7,338 Ультразвуковая оценка атеросклеротических бляшек может быть улучшена за счет использования инъекционных контрастных веществ. ³³⁸

Магнитно-резонансная томография (МРТ) иногда используется для визуализации сонных артерий. Преимущество МРТ заключается в ее способности выявлять особенности фиброзной оболочки бляшки, свидетельствующие о риске ее разрыва. МРТ также может показать кровотечение в месте разрыва бляшки. ^7,339

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это инвазивный тест с ядерной визуализацией, который включает использование вводимого индикатора для оценки артерий, пораженных атеросклерозом. ПЭТ для этой цели все еще находится на стадии исследований. ^7,339

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) выполняется путем введения ультразвукового устройства в артериальную систему с помощью катетера. Звуковые волны, излучаемые устройством, могут показать некоторые характеристики внутренней поверхности стенок кровеносных сосудов, в том числе толщину, указывающую на наличие бляшки. ^7,338,339

Оптическая когерентная томография (ОКТ) использует отраженный ближний инфракрасный свет для получения изображений внутренних стенок артерий с высоким разрешением. Он может обнаружить наличие бляшки, признаки, связанные с риском разрыва бляшки, а также признаки разрыва и тромбоза. Спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК-спектроскопия, NIRS) измеряет поглощение света в ближней инфракрасной области для определения точного положения и плотности липидов в стенке сосуда. Было высказано предположение, что эти методы могут предоставить наиболее полезную информацию при использовании вместе или с другими технологиями визуализации. ^7,339

Нарушения свертывания крови

Тесты на основные причины тромбофилии могут быть выполнены у лиц, у которых наблюдается нарушение свертываемости крови без соответствующих факторов риска. Тромбиновое время (ТВ, TT) — это неспецифический тест на способность к свертыванию крови, который измеряет, сколько времени требуется для образования сгустка крови в образце плазмы, к которому был добавлен тромбин. Если тромбиновое время низкое, могут быть показаны тесты на аутоиммунные заболевания, заболевания печени, рак и другие состояния, связанные с повышенным риском свертывания крови. Уровни протеина С, протеина S и антитромбина могут быть измерены для скрининга нарушений свертывания крови, вызванных наследственным дефицитом этих ингибиторов свертывания крови. ²

10Лечение сгустков крови и тромбоза

В неотложной ситуации с тромбоэмболией часто используются тромболитические средства, которые способствуют фибринолизу, иногда в сочетании с медицинским ультразвуковым методом, называемым сонотромболизисом. Хирургическое удаление сгустка крови, известное как тромбэктомия, иногда проводится для удаления тромбов из доступных крупных артерий или вен, но невозможно в других местах. ⁸ Из-за разрушительного характера тромбоэмболических осложнений профилактика с помощью длительной медикаментозной терапии антитромбоцитарными или антикоагулянтными препаратами (препараты для разжижения крови) является стандартным подходом у лиц с высоким риском. Важно отметить, что ни одно из этих лекарств не устраняет основные состояния, вызывающие тромбоз, и все они изменяют гемостатический контроль свертывания крови, увеличивая риск кровотечения с потенциально опасными последствиями. ³ Тем, кто перенес ТГВ, в дополнение к лекарствам иногда рекомендуют компрессионные чулки. ³⁴⁰

Тромболитическая терапия

Тромболитики, также известные как активаторы плазминогена или «уничтожители тромбов», используются в острой стадии тромбоэмболических осложнений для быстрого растворения опасных внутрисосудистых тромбов и восстановления кровотока. Эти препараты вводят внутривенно в течение нескольких часов после возникновения острого инфаркта миокарда, инсульта, ТГВ, легочной эмболии, окклюзии периферических артерий, окклюзии имплантированного катетера или тромба в сердце. ³⁴¹ Тромболитики способствуют выработке фибринолитического белка плазмина из плазминогена в фибриновой матрице тромба. Разрушители тромбов, одобренные FDA, включают альтеплазу (Activase), урокиназу (Kinlytic) и стрептокиназу (Streptase). В настоящее время исследуется ряд других активаторов плазминогена. ^8,341

Помимо существенного риска непреднамеренного кровотечения, эти препараты иногда вызывают снижение артериального давления, аллергические реакции и аритмии. Риск кровотечения особенно высок у пожилых людей, недавно перенесших инсульт или операцию, страдающих неконтролируемой гипертензией или склонностью к кровотечениям, и усугубляется у тех, кто регулярно принимает антикоагулянты. ³⁴¹

Сонотромболизис

Сонотромболизис использует ультразвук для создания звуковых волн, разрушающих тромб. Он в основном используется в сочетании с тромболитическими препаратами, и было обнаружено, что в некоторых случаях тромболитическое лечение происходит быстрее и эффективнее. ³⁴² Считается, что сонотромболизис работает путем создания акустических сил, которые могут смещать и ослаблять сгустки, облегчая диффузию тромболитических препаратов в сгустки. Это потенциально может позволить снизить воздействие тромболитических препаратов и снизить риск кровотечения. ³⁴³

Антитромбоцитарная терапия

Антитромбоцитарные препараты, класс препаратов, разжижающие кровь, которые ингибируют активацию и агрегацию тромбоцитов, обычно используются для долгосрочной профилактики артериального тромбоза.

Аспирин является распространенным противовоспалительным антитромбоцитарным препаратом, который работает путем ингибирования циклооксигеназы, фермента, который участвует в путях воспаления и прокоагуляции. Низкие дозы аспирина (75-100 мг в день) широко рекомендуются в качестве долгосрочной профилактической стратегии у пациентов с инсультом или сердечным приступом в анамнезе, у которых было обнаружено, что он снижает риск повторного события примерно на 18-19%. ^344,345 Он часто используется в сочетании с другими антиагрегантами, которые ингибируют другие пути активации тромбоцитов и работают аддитивно или синергически с аспирином. ⁴ Однако длительное употребление аспирина, даже в низких дозах, связано с повышенным риском кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте и головном мозге. Поскольку крупные клинические испытания показали, что ежедневный прием аспирина в низких дозах практически не оказывает положительного влияния на сердечно-сосудистую систему у лиц, не имевших в анамнезе коронарных событий или инсульта, руководящие принципы не рекомендуют его использование для таких лиц, за исключением лиц с исключительно высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и без другие факторы, повышающие риск кровотечения. ^344,346

Клопидогрел (плавикс) действует путем ингибирования рецепторов на мембранах тромбоцитов, называемых пуринергическими рецепторами P2Y₁₂. Когда эти рецепторы взаимодействуют с циркулирующей молекулой, активирующей тромбоциты, называемой аденозиндифосфатом (АДФ), они усиливают экспрессию белкового комплекса, участвующего в агрегации тромбоцитов. ³⁴⁷ Было обнаружено, что клопидогрел снижает риск повторного инсульта у пациентов, перенесших неинвалидизирующий инсульт, не связанный с эмболией коронарной артерии. ^344,347 Он часто используется в сочетании с аспирином в первые 90 дней после инсульта, чтобы снизить риск повторных событий, но не было обнаружено, что он увеличивает защитный эффект аспирина в долгосрочной профилактике повторного инсульта и увеличивает риск кровотечения. Клопидогрел считается приемлемой альтернативой аспирину у пациентов с инсультом в анамнезе, обеспечивая аналогичную степень защиты от повторного инсульта. ³⁴⁷ Побочные эффекты клопидогрела включают повышенную кровоточивость, снижение числа нейтрофилов (разновидность иммунных клеток) и редкое опасное состояние, называемое тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), при котором сгустки крови образуются в мелких кровеносных сосудах по всему телу. ⁴

Два других препарата из класса ингибиторов рецепторов P2Y₁₂, тикагрелор (Брилинта) и прасугрел (Эффиент), исследуются на предмет их возможных преимуществ при имплантации стента в коронарную артерию после сердечного приступа. ^4,344

Дипиримидол (персантин) действует частично за счет ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов, фермента, повышающего реактивность тромбоцитов. Комбинация дипиримидола с аспирином может быть более эффективной, чем каждый из препаратов в отдельности, для профилактики инсульта у пациентов с недавно перенесенной неэмболической ТИА или инсультом. ^344,347 Помимо увеличения риска кровотечения, эта комбинация вызывает головную боль примерно у 40% пользователей. ³⁴⁷

Цилостазол (плетал) ингибирует фосфодиэстеразу, но влияет как на тромбоциты, так и на эндотелиальные клетки, выстилающие стенки кровеносных сосудов. Цилостазол ингибирует агрегацию тромбоцитов и способствует расширению артерий и в основном используется для лечения заболеваний периферических артерий. ^4,344

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянты, также называемые разжижителями крови, ингибируют различные звенья каскада свертывания крови и используются в течение длительного времени для предотвращения тромбоза у пациентов с высоким риском.

Гепарин представляет собой природный антикоагулянт, вырабатываемый некоторыми типами иммунных клеток, который взаимодействует с антитромбином, усиливая его ингибирующее действие на несколько факторов свертывания крови и тромбин. ³⁴⁸ Гепарин доступен в различных формах, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и синтетические аналоги, все из которых требуют внутривенной или подкожной инъекции. Из-за его способности быстро блокировать каскад свертывания гепарин обычно используется в течение 5–10 дней в острой стадии венозного тромбоза для уменьшения распространения тромба и предотвращения тромбоэмболии легочной артерии. ^349,350 Его также можно назначать для длительного применения при тромбозах, связанных с раком. ³⁴⁹ Однако гепарин часто не может полностью растворить тромбы. Низкое количество тромбоцитов может возникать при использовании гепарина, что увеличивает риск кровотечения. ³⁵⁰

Варфарин (кумадин) является антагонистом витамина К и до недавнего времени был единственным используемым пероральным антикоагулянтом. Он работает путем ингибирования рециркуляции витамина К, тем самым снижая активацию витамин К-зависимых факторов свертывания крови. ³⁵⁰ Варфарин имеет длительный период полураспада в организме, но при обстоятельствах, требующих быстрой отмены антикоагулянтного эффекта, таких как кровотечение, передозировка или необходимость экстренной операции, действие варфарина может быть нейтрализовано одним из трех антидотов: витамином К, концентрат протромбиназного комплекса или свежезамороженная плазма. ³⁵¹

Эффективная антикоагулянтная терапия с использованием варфарина является особенно сложной задачей, отчасти потому, что терапевтическое окно — диапазон доз, при котором вероятность пользы от уменьшения образования тромбов превышает вероятность вреда от кровотечения — является узким. Реагирование на терапию варфарином варьируется из-за генетических различий, влияющих на его метаболизм. Поскольку эффективная доза частично зависит от концентрации витамина К в крови, диетические изменения также влияют на реакцию. Кроме того, варфарин подвержен взаимодействию с пищевыми продуктами, не связанными с содержанием в них витамина К, травами и другими препаратами. По этим причинам длительное применение варфарина требует частого мониторинга, что часто приводит к корректировке дозы для поддержания как эффективности, так и безопасности. ³⁵⁰

Прием витамина К во время терапии варфарином

Витамин К — это семейство жирорастворимых витаминов, которые катализируют биохимические реакции, важные как для свертывания крови, так и для метаболизма кальция. В то время как витамин К1, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах и растительных маслах, в первую очередь участвует в свертывании крови, витамин К2, содержащийся в ферментированных продуктах, сыре и масле, яичных желтках и мясе, способствует интеграции кальция в кости и предотвращает обызвествление сосудов и мягких тканей организма. ^352,353

Хотя пациентам, получающим варфарин, иногда рекомендуется ограничение витамина К, данные клинических испытаний и обсервационных исследований показывают, что поддержание стабильного потребления витамина К может быть более полезным для контроля эффектов варфарина. ⁷⁷ На самом деле рандомизированные контролируемые исследования показали, что прием 150–200 мкг витамина К в день не ухудшает антикоагулянтный контроль у пациентов, принимающих варфарин, и может снижать вариабельность значений МНО (INR). ^354-357 Кроме того, варфарин вызывает дефицит витамина К, что может привести к уменьшению плотности костей и усилению кальцификации артерий, что усугубляет атеросклероз и может даже увеличить смертность. ^352,353,358 Важно отметить, что добавление добавки витамина К, вероятно, снизит значение МНО; поэтому следует тщательно контролировать МНО (INR) и корректировать дозу варфарина во время перехода. ³⁵² Прием витамина К во время терапии варфарином следует проводить только под руководством врача.

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) относятся к новому классу препаратов, которые напрямую связываются со специфическими факторами свертывания, прерывая каскад свертывания крови. По сравнению с варфарином, ПОАК имеют более широкое терапевтическое окно. Их применение не требует постоянного контроля, поскольку их действие относительно предсказуемо и менее подвержено взаимодействию с лекарствами, травами, витамином К и продуктами питания, чем варфарин. ³⁵⁹ Данные наблюдений свидетельствуют о том, что ПОАК в целом более эффективны и безопасны, чем варфарин ³⁶⁰; тем не менее, кровотечение по-прежнему является важным потенциальным побочным эффектом. ^350,359

Потенциал ПОАК вызывать кровотечение может быть усугублен использованием аспирина: одно исследование показало, что у пациентов, получавших ПОАК, регулярное употребление аспирина увеличивало риск кровотечения и не усиливало защитный эффект терапии ПОАК. ³⁶¹ Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что добавление аспирина к терапии ПОАК может увеличить риск серьезных неблагоприятных сердечных событий по сравнению с терапией только ПОАК. ³⁶² Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, оказывает ли аспирин благотворное влияние на пациентов, получающих ПОАК.

Людям, получающим ПОАК, требуется антидот для предотвращения кровотечения в случае передозировки или при необходимости экстренной операции. ³⁵⁰ Эти атидоты существуют, но их доступность ограничена, и они дороги. Наконец, безопасность ПОАК у пациентов с недостаточной и избыточной массой тела, у пациентов с заболеваниями почек или печени и у лиц старше 75 лет все еще остается неопределенной. ^350,359 Тем, кто получает длительную терапию ПОАК, рекомендуется периодическое тестирование функции печени и почек. ³⁵⁹

Дабигатран (Прадакса) представляет собой ПОАК, который ингибирует тромбин, уменьшая превращение фибриногена в фибрин. Клинические испытания показали, что дабигатран может предотвращать инсульт, эмболию и рецидивирующую венозную тромбоэмболию с эффективностью, аналогичной варфарину, и меньшим количеством побочных эффектов, связанных с кровотечением. Дабигатран связан с побочными эффектами со стороны пищеварительной системы, такими как гастроэзофагеальный рефлюкс и диспепсия. ³⁵⁰

Ривароксабан (Xarelto), апиксабан (Eliquis), эдоксабан (Lixiana) и бетриксабан (Bevyxxa) представляют собой ПОАК, которые действуют путем прямого ингибирования активации фактора Ха, фактора свертывания крови, который катализирует выработку тромбина. Как правило, эти препараты назначают для лечения и профилактики ТГВ и легочной эмболии, а также для профилактики инсульта и тромбоэмболических осложнений у лиц с неклапанной фибрилляцией предсердий. ^350,359 Кроме того, ривароксабан и апиксабан могут использоваться в качестве альтернативы гепарину в первые 7–21 день острой ВТЭ, а ривароксабан иногда используется в сочетании с аспирином для профилактики инсульта и сердечного приступа у пациентов с поражением коронарных артерий или периферических артерий. ^349,359 В одном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 18278 пациентов с хроническим поражением коронарных артерий или периферических артерий комбинированное лечение ривароксабаном и аспирином снижало смертность от сердечно-сосудистых причин больше, чем только аспирин, в среднем за 23 месяца наблюдения, и преимущества были выше у пациентов с более высоким исходным сердечно-сосудистым риском. ³⁶³

Сравнение антикоагулянтов

Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований фазы III показал, что дабигатран и апиксабан продемонстрировали превосходство над варфарином, в то время как ривароксабан и эдоксабан имели сходную с варфарином эффективность в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией. Все четыре НОАК с меньшей вероятностью, чем варфарин, вызывали внутричерепные или другие опасные для жизни кровотечения, но было обнаружено, что только апиксабан снижает смертность от всех причин по сравнению с варфарином. ³⁶⁴ У 807 пациентов с хроническим ТГВ, участвовавших в открытом сравнительном исследовании, у пациентов, получавших ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан), наблюдалось такое же улучшение состояния тромбов, а также риск кровотечений, как и у пациентов, получавших варфарин после трех до шести месяцев. ³⁶⁵

Хотя рандомизированные контролируемые клинические испытания, непосредственно сравнивающие преимущества и риски различных ПОАК, еще не опубликованы, было проведено несколько анализов текущих данных:

• Анализ результатов 28 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 139000 участников, получавших антикоагулянтную терапию по любому показанию, показал, что риск больших желудочно-кишечных кровотечений был столь же частым у тех, кто лечился стандартными дозами ПОАК, как и варфарином; при отдельном рассмотрении было обнаружено, что апиксабан связан с более низким риском больших желудочно-кишечных кровотечений, чем дабигатран и ривароксабан. ³⁶⁶
• Анализ данных 11 обсервационных исследований у пациентов с фибрилляцией предсердий показал, что апиксабан был связан с более низким риском больших кровотечений, чем дабигатран, ривароксабан и варфарин; дабигатран был связан с более низким риском больших кровотечений, чем ривароксабан и варфарин; и ривароксабан, и варфарин имели одинаковую склонность вызывать большие кровотечения. ³⁶⁷
• Обсервационное исследование, в котором сравнивались результаты у 21265 пациентов, которым были назначены дабигатран, ривароксабан, апиксабан или варфарин, показало, что ПОАК в целом более эффективны для профилактики инсульта, чем варфарин. При рассмотрении истории инсульта или ТИА в анамнезе три НОАК одинаково хорошо действовали у тех, у кого ранее не было инсульта или ТИА, но у тех, кто перенес инсульт или ТИА, дабигатран и ривароксабан снижали риск инсульта в большей степени, чем апиксабан. ³⁶⁸
• В обсервационном исследовании были проанализированы данные о более чем 600000 пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий, чтобы сравнить влияние каждого из трех ПОАК (дабигатрана, ривароксабана и апиксабана) и варфарина на комбинированный риск большого кровотечения, инсульта или смерти. Исследование показало, что дабигатран и ривароксабан были связаны с более низким риском побочных эффектов у здоровых людей, но не у ослабленных людей, в то время как апиксабан был связан с более низким риском побочных эффектов на всех уровнях слабости. ³⁶⁹
• Исследование, в котором изучались данные 320 пациентов с мерцательной аритмией старше 90 лет, показало, что прием ПОАК был связан с меньшим количеством тромбоэмболических событий, но с большим количеством крупных кровотечений по сравнению с варфарином в течение трех лет наблюдения. ³⁷⁰
• Обсервационное исследование включало данные 117912 пациентов с мерцательной аритмией, которым назначали варфарин, дабигатран, ривароксабан или апиксабан. Риск венозной тромбоэмболии был ниже у получавших дабигатран или апиксабан, чем у получавших варфарин или ривароксабан. Снижение риска венозной тромбоэмболии может быть дополнительным преимуществом антикоагулянтной терапии апиксабаном или дабигатраном. ³⁷¹
• Используя вариант метаанализа, который включал косвенные результаты, исследователи, изучавшие результаты 23 рандомизированных контролируемых испытаний с общим числом участников 94656, обнаружили, что доказательства указывают на то, что апиксабан может иметь самую высокую чистую пользу по сравнению с другими ПОАК и варфарином. ³⁷²

Компрессионные чулки

Градуированные компрессионные чулки, которые оказывают наибольшее давление на лодыжку и наименьшее на колено, иногда используются для предотвращения посттромботического синдрома у пациентов с ТГВ и облегчения симптомов у пациентов с хроническим заболеванием вен. ³⁷³ Один систематический обзор данных восьми исследований показал, что использование компрессионных чулок во время авиаперелетов уменьшает отеки и ВТЭ, которые могут привести к посттромботическому синдрому, у лиц с высоким риском. ³⁷⁴ Однако клинические испытания, оценивающие их общую эффективность, до сих пор дали смешанные результаты, и многие пациенты прекращают использовать компрессионные чулки из-за дискомфорта. ^340,375

11Мониторинг терапии сгустков крови

Доступны несколько тестов для оценки риска рецидива тромбоза и мониторинга длительной антикоагулянтной терапии.

• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, APTT) оценивает функцию группы белков свертывания крови и фибриногена. Его можно использовать для мониторинга эффектов антикоагулянтной терапии, в основном у пациентов, получающих нефракционированный гепарин. ^2,348 Низкое значение АЧТВ при отсутствии антикоагулянтной терапии указывает на повышенную склонность к свертыванию. Некоторые антикоагулянты, в том числе нефракционированный гепарин, увеличивают АЧТВ, отражая увеличение времени, необходимого для образования сгустка. ²
• Протромбиновое время (ПВ, PT) оценивает функцию каскада свертывания крови, а международное нормализованное отношение (МНО, INR) выражает ее в стандартизированных единицах. PT измеряет время образования сгустка в определенных лабораторных условиях, в то время как INR представляет собой расчет, основанный на индивидуальном значении PT и средних значениях PT, чтобы стандартизировать различия в лабораторных методах. ² У пациентов, получающих лечение варфарином, регулярно проводится тестирование протромбинового времени и МНО для принятия решений о корректировке дозировки. ³⁴⁸
• Разведенное тромбиновое время и экариновое время свертывания крови используются для непосредственной оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Рутинный мониторинг не требуется, но эти тесты могут быть полезны в таких обстоятельствах, как перед неотложной операцией, когда возникают вопросы о лекарственном взаимодействии или в случае кровотечения. ³⁷⁶
• Анализ анти-Ха измеряет ингибирование фактора Ха каскадного белка свертывания и используется для оценки лечебных эффектов ингибиторов фактора Ха, таких как апиксабан, ривароксабан и эдоксабан. Однако клиническая польза тестов анти-Ха у пациентов, принимающих эти препараты, не установлена. ^359,376 Это может предоставить полезную информацию тем, кто получает гепарин. ³⁴⁸

Общепринятого метода рутинного мониторинга антитромбоцитарной терапии не существует. Тем не менее, различные тесты функции тромбоцитов могут быть полезны при определенных обстоятельствах, таких как оптимизация сроков срочной операции после прекращения приема пероральных антитромбоцитарных препаратов или индивидуализация ухода за пациентом с активным кровотечением. Некоторые примеры этих тестов включают ^377-379:

• Лабораторные тесты включают светопропускающую агрегометрию (LTA), которая может оценить эффекты аспирина или клопидогрела, и анализ фосфопротеинов, стимулированных сосудорасширяющими средствами (VASP), который используется для оценки эффектов клопидогрела.
• Анализ VerifyNow P2Y12 и анализатор Multiplate — это лабораторные тесты, используемые специально для оценки чувствительности к клопидогрелу.
• Анализатор функции тромбоцитов-100 (PFA-100) и тест Plateletworks являются дополнительными тестами, которые можно использовать для оценки эффективности аспирина или клопидогрела.

12Новые и появляющиеся стратегии профилактики и лечения тромбоза

Инновации сонотромболиза

Новые технологии изучаются на предмет их потенциала для повышения эффективности сонотромболизиса. Использование микропузырьков и нанокапель, которые усиливают и фокусируют ультразвуковое механическое воздействие, продемонстрировало многообещающие результаты в лабораторных и клинических исследованиях. Ультразвуковое устройство, установленное на катетере, может доставлять ультразвук изнутри кровеносного сосуда и может помочь в лечении больших тромбов. ^343,380 Фокусированный ультразвук высокой интенсивности и гистотрипсия являются модифицированными терапевтическими ультразвуковыми методами, которые фракционируют тромбы и потенциально могут устранить необходимость в тромболитических препаратах. ³⁴³

Канакинумаб

Инфламмасомы представляют собой крупные белковые комплексы в клетках, которые инициируют воспалительную реакцию за счет увеличения продукции цитокинов. В атеросклеротических кровеносных сосудах кристаллы холестерина стимулируют инфламмасому иммунных клеток, называемую NLRP3, которая затем запускает каскад воспалительных и тромботических сигналов. ³⁸¹

Канакинумаб (Иларис) представляет собой моноклональное антитело, которое ингибирует интерлейкин-1β, воспалительный цитокин, вырабатываемый в ответ на активацию воспалительной реакции NLRP3 и тесно связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ^381,382 Большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что канакинумаб оказывает благотворное влияние на пациентов с высоким риском. В исследование был включен 10061 субъект, перенесший сердечный приступ за 30 или более дней до включения в исследование, и уровень вч-СРБ которого составлял 2,0 мг/л или выше, что указывало на продолжающееся воспаление, несмотря на стандартную медикаментозную терапию по поводу их высокого сердечно-сосудистого риска. Они получали 50, 150 или 300 мг канакинумаба или плацебо в виде подкожных инъекций каждые три месяца в среднем 3,7 года. У тех, кто получал 150 мг канакинумаба, риск сердечного приступа, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний был на 15% ниже по сравнению с плацебо. ³⁸³ Вторичный анализ результатов показал, что среди субъектов, получавших канакинумаб, у тех, у кого уровень вч-СРБ был ниже 2,0 мг/л, частота смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин была на 31% ниже, в то время как у тех, у кого уровень вч-СРБ оставался на уровне 2,0 мг/л или выше не приводило к снижению этих исходов. ³⁸⁴ Однако канакинумаб также был связан с небольшим увеличением смертельных инфекций, таких как сепсис (инфекция в крови), флегмона и пневмония. ³⁸⁵

Абелацимаб

Абелацимаб (ранее МАА868) представляет собой новое моноклональное антитело, которое связывается с фактором свертывания крови XI и тем самым прерывает активацию других факторов свертывания и продукцию тромбина и фибрина. В одном рандомизированном открытом контролируемом исследовании, проведенном при поддержке производителя, 412 пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, получали однократную внутривенную инъекцию одной из трех доз абелацимаба сразу после операции или подкожные инъекции антикоагулянта эноксапарина (Lovenox) один раз в день после операции. По сравнению с теми, кто получал эноксапарин, риск венозной тромбоэмболии был ниже у тех, кто получал средние и высокие дозы абелацимаба, и не отличался у тех, кто получал низкие дозы. ³⁸⁶ В настоящее время проводится исследование, сравнивающее безопасность и переносимость абелацимаба и ривароксабана у пациентов с мерцательной аритмией. ³⁸⁷

Перепрофилирование статинов

Статины — это семейство лекарств, используемых для снижения высокого уровня холестерина. Примерами статинов являются аторвастатин (Липитор), ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор) и розувастатин (Крестор). Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали, что их использование снижает риск артериальных тромбоэмболических осложнений, включая сердечный приступ и инсульт, а обсервационные исследования сообщили о корреляции между использованием статинов и более низким риском ТГВ/легочной эмболии. ^388-391 Мета-анализ, который включал данные 12 обсервационных исследований, показал, что у пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), получавших лечение статинами по поводу высокого уровня холестерина, вероятность рецидива ТГВ или легочной эмболии была на 24% ниже. ³⁹² В одном исследовании, в котором участвовали 980 пожилых участников с ТГВ или легочной эмболией в анамнезе в среднем в течение 2,5 лет, применение статинов было связано с 50% снижением риска рецидива, но только в периоды, когда антикоагулянты не использовались. ³⁹³ Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пользователей статинов меньше вероятность развития посттромботического синдрома, осложнения ТГВ. ³⁹⁴

Несколько механизмов могут способствовать антитромботическим эффектам статинов. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что статины снижают уровень ингибитора активатора плазминогена-1, что приводит к увеличению выработки плазмина, фибринолитического фермента. ³⁹⁵ Другое исследование показало, что статины могут снижать экспрессию молекулы адгезии, участвующей в агрегации тромбоцитов, ингибировать этапы каскада свертывания крови и увеличивать выработку синтазы оксида азота, фермента, участвующего в регуляции сосудистой функции. ^394,396 Статины также могут снижать уровни маркеров воспаления, окислительный стресс, реактивность тромбоцитов и повреждение эндотелия. ^396,397 Наиболее распространенные неблагоприятные побочные эффекты терапии статинами включают мышечную боль и повышение уровня ферментов печени в крови, а некоторые препараты семейства статинов связаны с повышенным риском развития диабета 2 типа; в редких случаях статины могут вызвать серьезное повреждение мышечной ткани. ³⁹⁸ Поскольку использование статинов снижает выработку CoQ10, пациентам, принимающим статины, может быть полезно дополнительно принимать CoQ10. ^136,138,140

Перепрофилирование колхицина

Колхицин (Mitigare, Colcrys) — противовоспалительный препарат, используемый для лечения подагры. В обсервационных исследованиях у пациентов с подагрой, получавших колхицин, было отмечено меньшее количество сердечных приступов, инсультов и ТИА, а также более низкая смертность, чем у пациентов с подагрой, которые не получали колхицин. ³⁹⁹

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 5522 пациента с атеросклерозом, получавшие стандартную сердечно-сосудистую терапию, ежедневно получали 0,5 мг колхицина или плацебо. В среднем через 28,6 месяцев частота серьезных сердечно-сосудистых событий была на 31% ниже у тех, кто принимал колхицин. ⁴⁰⁰ Другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 4745 пациентов с недавним сердечным приступом в анамнезе показало, что ежедневный прием 0,5 мг колхицина снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 23% при медиане наблюдения 22,6 месяца; однако пневмония чаще возникала у тех, кто получал колхицин. ⁴⁰¹ Метаанализ пяти рандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников более 11000 показал, что колхицин снижает риск серьезных тромбоэмболических сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца. ⁴⁰² Другой метаанализ девяти испытаний с общим числом участников 6630 показал, что колхицин снижает риск инсульта, но не других серьезных сердечно-сосудистых событий. ⁴⁰³

Колхицин ингибирует провоспалительную активность белкового комплекса воспаления NLRP3 и, как было обнаружено, снижает экспрессию тканевого фактора, белка, играющего ключевую роль в инициировании тромбоза, в ответ на окисленный холестерин ЛПНП. ^404-406 Наиболее распространенными побочными эффектами колхицина являются тошнота, рвота и диарея. В редких случаях это может вызвать повреждение печени, серьезное повреждение мышц, аллергию и заболевания крови. ⁴⁰⁵

Перепрофилирование метформина

Метформин — это сахароснижающий препарат, используемый для лечения диабета 2 типа. Было показано, что он снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом независимо от его влияния на уровень глюкозы в крови. Наблюдательные данные из исследования, в котором наблюдали почти 15000 участников с диабетом 2 типа в течение более трех лет, показали, что метформин коррелирует со снижением риска тромбоза глубоких вен. ⁴⁰⁷ Другое исследование, в котором сравнивались результаты у более чем 32000 пациентов с диабетом, перенесших операцию по замене коленного сустава, показало, что у тех, кто принимал метформин, были лучшие результаты и более низкий риск осложнений, включая ТГВ. ⁴⁰⁸ Доклинические и клинические исследования показали, что использование метформина связано с улучшением функции эндотелия, снижением уровня тканевого фактора, снижением уровня свободных радикалов кислорода и снижением активации и агрегации тромбоцитов. ^409,410

Перепрофилирование пентоксифиллина

Пентоксифиллин (Пентопак, Пентоксил или Трентал) — препарат, снижающий вязкость крови и улучшающий кровоток. Он одобрен для лечения хромоты, заболевания периферических сосудов, поражающего ноги, которое характеризуется ишемической болью, и иногда используется для лечения венозных язв на ногах. Пентоксифиллин стимулирует фибринолиз, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, снижает продукцию воспалительных цитокинов и свободных радикалов. ⁴¹¹ Ранние наблюдения показали, что пентоксифиллин может быть полезен при лечении пациентов с инсультом. ⁴¹² В одном испытании, включавшем 97 участников, пентоксифиллин оказался более эффективным, чем комбинация аспирина и дипиридамола (персантин), для предотвращения повторного закрытия кровеносных сосудов в ногах в течение шести месяцев после операции на сосудах (для лечения окклюзии в аорто-подвздошной области или бедренно-подколенные области, или и то, и другое). ⁴¹³ В плацебо-контролируемом исследовании с участием 51 пациента, находящегося на гемодиализе, было обнаружено, что пентоксифиллин предотвращает образование тромбов в артериовенозных шунтах, имплантированных для облегчения диализа. ⁴¹⁴ Также было обнаружено, что пентоксифиллин снижает риск опасного нарушения свертываемости крови у недоношенных новорожденных, ⁴¹⁵ и оказался полезным при лечении аналогичной неотложной ситуации со свертыванием крови у взрослых пациентов с тяжелыми инфекциями крови. ⁴¹⁶ В клиническом исследовании, сравнивающем эффекты различных антитромбоцитарных средств, пентоксифиллин был среди препаратов, повышающих эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с тяжелым или рецидивирующим ТГВ. ⁴¹⁷

Побочные эффекты пентоксифиллина включают расстройство пищеварения, головокружение, головную боль и приливы; реже он вызывает боль в груди, аритмию или низкое кровяное давление. Пентоксифиллин может усиливать действие препаратов, снижающих артериальное давление и уровень глюкозы в крови, и повышать риск кровотечения у пациентов, принимающих антитромбоцитарные или антикоагулянтные препараты. Поскольку пентоксифиллин увеличивает приток крови к сердцу, он не показан пациентам с тяжелой ишемической болезнью сердца или после острого сердечного приступа. ⁴¹¹

Внутривенный женьшень

Китайский женьшень (Panax notoginseng) содержит сапонины, известные как гинзенозиды, которые широко используются в Китае для лечения инсульта благодаря их способности ингибировать агрегацию тромбоцитов и защищать нейроны от повреждений. ²⁷⁵ Метаанализ данных 23 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников 2196 показал, что добавление сапонинов женьшеня (разработанных для внутривенных инъекций) к стандартной медикаментозной терапии улучшило исходы у пациентов с острым инсультом. ⁴¹⁸ Внутривенный препарат сапонинов китайского женьшеня также широко изучался на предмет его способности предотвращать и лечить венозный тромбоз, подобно западным «разрушителям тромбов». Метаанализ 20 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2336 человек, перенесших ортопедическую операцию из-за перелома, показал, что у тех, кто получал инъекции, содержащие сапонины женьшеня, было меньше ТГВ, более низкие уровни D-димера и более длительное протромбиновое и тромбиновое время. ⁴¹⁹ Другой метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, включавших в общей сложности 1018 пациентов с ТГВ, показал, что использование инъекций сапонина женьшеня в качестве дополнительной терапии приводит к лучшим результатам лечения. ⁴²⁰

13История обновлений

2021

• Ноябрь: комплексное обновление и обзор

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. O'Donnell JS, O'Sullivan JM, Preston RJS. Advances in understanding the molecular mechanisms that maintain normal haemostasis. Br J Haematol. Jul 2019;186(1):24-36. doi:10.1111/bjh.15872
2. Bonar RA, Lippi G, Favaloro EJ. Overview of Hemostasis and Thrombosis and Contribution of Laboratory Testing to Diagnosis and Management of Hemostasis and Thrombosis Disorders. Methods in molecular biology (Clifton, NJ). 2017;1646:3-27. doi:10.1007/978-1-4939-7196-1_1
3. Ashorobi D, Ameer MA, Fernandez R. Thrombosis. StatPearls. StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.; 2021.
4. Yang M, Kholmukhamedov A. Platelet reactivity in dyslipidemia: atherothrombotic signaling and therapeutic implications. Reviews in cardiovascular medicine. Mar 30 2021;22(1):67-81. doi:10.31083/j.rcm.2021.01.256
5. Poredoš P. Interrelationship between venous and arterial thrombosis. Int Angiol. Aug 2017;36(4):295-298. doi:10.23736/s0392-9590.17.03820-2
6. Patel H, Sun H, Hussain AN, Vakde T. Advances in the Diagnosis of Venous Thromboembolism: A Literature Review. Diagnostics (Basel). Jun 2 2020;10(6)doi:10.3390/diagnostics10060365
7. Spacek M, Zemanek D, Hutyra M, Sluka M, Taborsky M. Vulnerable atherosclerotic plaque - a review of current concepts and advanced imaging. Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia . Mar 2018;162(1):10-17. doi:10.5507/bp.2018.004
8. Nikitin D, Choi S, Mican J, et al. Development and Testing of Thrombolytics in Stroke. J Stroke. Jan 2021;23(1):12-36. doi:10.5853/jos.2020.03349
9. Cosmi B. Management of superficial vein thrombosis. J Thromb Haemost. Jul 2015;13(7):1175-83. doi:10.1111/jth.12986
10. Betts JG, Young KA, Wise JA, et al. Anatomy and Physiology 18.4 Hemostasis. OpenStax. Accessed 07/2/2021, https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/18-5-hemostasis
11. Garmo C, Bajwa T, Burns B. Physiology, Clotting Mechanism. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507795/ . Last updated 09/08/2020. Accessed 05/05/2021. 2020;
12. Barale C, Russo I. Influence of Cardiometabolic Risk Factors on Platelet Function. International journal of molecular sciences. Jan 17 2020;21(2)doi:10.3390/ijms21020623
13. Chaudhry R, Usama SM, Babiker HM. Physiology, Coagulation Pathways. StatPearls. StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.; 2021.
14. Ho KM, Pavey W. Applying the cell-based coagulation model in the management of critical bleeding. Anaesth Intensive Care. Mar 2017;45(2):166-176. doi:10.1177/0310057x1704500206
15. Chernysh IN, Nagaswami C, Kosolapova S, et al. The distinctive structure and composition of arterial and venous thrombi and pulmonary emboli. Sci Rep. Mar 20 2020;10(1):5112. doi:10.1038/s41598-020-59526-x
16. Badireddy M, Mudipalli VR. Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. StatPearls. 2021.
17. Ageno W, Beyer-Westendorf J, Garcia DA, Lazo-Langner A, McBane RD, Paciaroni M. Guidance for the management of venous thrombosis in unusual sites. Journal of thrombosis and thrombolysis. Jan 2016;41(1):129-43. doi:10.1007/s11239-015-1308-1
18. Chan NC, Weitz JI. Recent advances in understanding, diagnosing and treating venous thrombosis. F1000Research. 2020;9doi:10.12688/f1000research.27115.1
19. Metz AK, Diaz JA, Obi AT, Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Venous Thrombosis and Post-Thrombotic Syndrome: From Novel Biomarkers to Biology. Methodist DeBakey cardiovascular journal. Jul-Sep 2018;14(3):173-181. doi:10.14797/mdcj-14-3-173
20. Winter MP, Schernthaner GH, Lang IM. Chronic complications of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. Aug 2017;15(8):1531-1540. doi:10.1111/jth.13741
21. Prevention; CfDCa. Data and Statistics on Venous Thromboembolism. Accessed September 3, 2021, https://www.cdc.gov/ncbddd/dvt/data.html
22. Chang WT, Chang CL, Ho CH, Hong CS, Wang JJ, Chen ZC. Long‐Term Effects of Unprovoked Venous Thromboembolism on Mortality and Major Cardiovascular Events. Journal of the American Heart Association. 6(5):e005466. doi:10.1161/JAHA.117.005466
23. Di Minno MN, Ambrosino P, Ambrosini F, Tremoli E, Di Minno G, Dentali F. Prevalence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with superficial vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. May 2016;14(5):964-72. doi:10.1111/jth.13279
24. Lebas H, Yahiaoui K, Martos R, Boulaftali Y. Platelets Are at the Nexus of Vascular Diseases. Front Cardiovasc Med. 2019;6:132. doi:10.3389/fcvm.2019.00132
25. De Angelis G, Cimon K, Sinclair A, et al. CADTH Optimal Use Reports. Monitoring for Atrial Fibrillation in Discharged Stroke and Transient Ischemic Attack Patients: Recommendations . Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright © CADTH 2016.; 2016.
26. Oladiran O, Nwosu I. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: a review of common risk factors. J Community Hosp Intern Med Perspect. Apr 2019;9(2):113-120. doi:10.1080/20009666.2019.1593781
27. Lyaker MR, Tulman DB, Dimitrova GT, Pin RH, Papadimos TJ. Arterial embolism. Int J Crit Illn Inj Sci. Jan 2013;3(1):77-87. doi:10.4103/2229-5151.109429
28. Slíva J, Charalambous C, Bultas J, Karetová D. A new strategy for the treatment of atherothrombosis - inhibition of inflammation. Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca. Nov 22 2019;68(Suppl 1):S17-s30. doi:10.33549/physiolres.934327
29. Fioranelli M, Bottaccioli AG, Bottaccioli F, Bianchi M, Rovesti M, Roccia MG. Stress and Inflammation in Coronary Artery Disease: A Review Psychoneuroendocrineimmunology-Based. Front Immunol. 2018;9:2031. doi:10.3389/fimmu.2018.02031
30. Chen Y, Ju LA. Biomechanical thrombosis: the dark side of force and dawn of mechano-medicine. Stroke Vasc Neurol. Jun 2020;5(2):185-197. doi:10.1136/svn-2019-000302
31. Shah PK, Lecis D. Inflammation in atherosclerotic cardiovascular disease. F1000Research. 2019;8doi:10.12688/f1000research.18901.1
32. Ketelhuth DFJ, Lutgens E, Bäck M, et al. Immunometabolism and atherosclerosis: perspectives and clinical significance: a position paper from the Working Group on Atherosclerosis and Vascular Biology of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res. Jul 1 2019;115(9):1385-1392. doi:10.1093/cvr/cvz166
33. Gross PL, Chan NC. Thromboembolism in Older Adults. Front Med (Lausanne). 2020;7:470016. doi:10.3389/fmed.2020.470016
34. Folsom AR, Cushman M. Exploring Opportunities for Primary Prevention of Unprovoked Venous Thromboembolism: Ready for Prime Time? J Am Heart Assoc. Dec 2020;9(23):e019395. doi:10.1161/jaha.120.019395
35. Detopoulou P, Demopoulos CA, Antonopoulou S. Micronutrients, Phytochemicals and Mediterranean Diet: A Potential Protective Role against COVID-19 through Modulation of PAF Actions and Metabolism. Nutrients. Jan 30 2021;13(2)doi:10.3390/nu13020462
36. Tsoupras A, Lordan R, Zabetakis I. Thrombosis and COVID-19: The Potential Role of Nutrition. Frontiers in nutrition. 2020;7:583080. doi:10.3389/fnut.2020.583080
37. Soliman GA. Dietary Fiber, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease. Nutrients. May 23 2019;11(5)doi:10.3390/nu11051155
38. Violi F, Pastori D, Pignatelli P, Carnevale R. Nutrition, Thrombosis, and Cardiovascular Disease. Circ Res. May 8 2020;126(10):1415-1442. doi:10.1161/circresaha.120.315892
39. Magrone T, Russo MA, Jirillo E. Cocoa and Dark Chocolate Polyphenols: From Biology to Clinical Applications. Front Immunol. 2017;8:677. doi:10.3389/fimmu.2017.00677
40. Aprotosoaie AC, Miron A, Trifan A, Luca VS, Costache, II. The Cardiovascular Effects of Cocoa Polyphenols-An Overview. Diseases. Dec 17 2016;4(4)doi:10.3390/diseases4040039
41. Garcia JP, Santana A, Baruqui DL, Suraci N. The Cardiovascular effects of chocolate. Reviews in cardiovascular medicine. Dec 30 2018;19(4):123-127. doi:10.31083/j.rcm.2018.04.3187
42. Pearson DA, Paglieroni TG, Rein D, et al. The effects of flavanol-rich cocoa and aspirin on ex vivo platelet function. Thromb Res. May 15 2002;106(4-5):191-7. doi:10.1016/s0049-3848(02)00128-7
43. Ko EY, Nile SH, Jung YS, Keum YS. Antioxidant and antiplatelet potential of different methanol fractions and flavonols extracted from onion (Allium cepa L.). 3 Biotech. Mar 2018;8(3):155. doi:10.1007/s13205-018-1184-4
44. Bahadoran Z, Mirmiran P, Momenan AA, Azizi F. Allium vegetable intakes and the incidence of cardiovascular disease, hypertension, chronic kidney disease, and type 2 diabetes in adults: a longitudinal follow-up study. Journal of hypertension. Sep 2017;35(9):1909-1916. doi:10.1097/hjh.0000000000001356
45. Hubbard GP, Wolffram S, de Vos R, Bovy A, Gibbins JM, Lovegrove JA. Ingestion of onion soup high in quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in man: a pilot study. The British journal of nutrition. Sep 2006;96(3):482-8.
46. Ansary J, Forbes-Hernández TY, Gil E, et al. Potential Health Benefit of Garlic Based on Human Intervention Studies: A Brief Overview. Antioxidants (Basel, Switzerland). Jul 15 2020;9(7)doi:10.3390/antiox9070619
47. Ali M, Thomson M. Consumption of a garlic clove a day could be beneficial in preventing thrombosis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids . Sep 1995;53(3):211-2. doi:10.1016/0952-3278(95)90118-3
48. Li C, Li J, Jiang F, et al. Vasculoprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe) and underlying molecular mechanisms. Food Funct . Mar 15 2021;12(5):1897-1913. doi:10.1039/d0fo02210a
49. Fakhri S, Patra JK, Das SK, Das G, Majnooni MB, Farzaei MH. Ginger and Heart Health: From Mechanisms to Therapeutics. Current molecular pharmacology. Dec 8 2020;doi:10.2174/1874467213666201209105005
50. Marx W, McKavanagh D, McCarthy AL, et al. The Effect of Ginger (Zingiber officinale) on Platelet Aggregation: A Systematic Literature Review. PLoS One. 2015;10(10):e0141119. doi:10.1371/journal.pone.0141119
51. Wang Y, Yu H, Zhang X, et al. Evaluation of daily ginger consumption for the prevention of chronic diseases in adults: A cross-sectional study. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). Apr 2017;36:79-84. doi:10.1016/j.nut.2016.05.009
52. Ali MY, Sina AA, Khandker SS, et al. Nutritional Composition and Bioactive Compounds in Tomatoes and Their Impact on Human Health and Disease: A Review. Foods. Dec 26 2020;10(1)doi:10.3390/foods10010045
53. Fielding JM, Rowley KG, Cooper P, K OD. Increases in plasma lycopene concentration after consumption of tomatoes cooked with olive oil. Asia Pac J Clin Nutr. 2005;14(2):131-6.
54. Mazidi M, Katsiki N, George ES, Banach M. Tomato and lycopene consumption is inversely associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study, on behalf of the International Lipid Expert Panel (ILEP). The British journal of nutrition. Dec 28 2020;124(12):1303-1310. doi:10.1017/s0007114519002150
55. Cheng HM, Koutsidis G, Lodge JK, Ashor AW, Siervo M, Lara J. Lycopene and tomato and risk of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis of epidemiological evidence. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(1):141-158. doi:10.1080/10408398.2017.1362630
56. Olas B. A review of in vitro studies of the anti-platelet potential of citrus fruit flavonoids. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association . Apr 2021;150:112090. doi:10.1016/j.fct.2021.112090
57. Hyson DA. A review and critical analysis of the scientific literature related to 100% fruit juice and human health. Adv Nutr. Jan 2015;6(1):37-51. doi:10.3945/an.114.005728
58. Petsini F, Fragopoulou E, Antonopoulou S. Fish consumption and cardiovascular disease related biomarkers: A review of clinical trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(13):2061-2071. doi:10.1080/10408398.2018.1437388
59. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet. Sep 30 1989;2(8666):757-61. doi:10.1016/s0140-6736(89)90828-3
60. Isaksen T, Evensen LH, Brækkan SK, Hansen JB. Dietary Intake of Marine Polyunsaturated n-3 Fatty Acids and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism. Thrombosis and haemostasis. Dec 2019;119(12):2053-2063. doi:10.1055/s-0039-1697663
61. Golanski J, Szymanska P, Rozalski M. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Their Metabolites on Haemostasis-Current Perspectives in Cardiovascular Disease. International journal of molecular sciences. Feb 27 2021;22(5)doi:10.3390/ijms22052394
62. Liput KP, Lepczyński A, Ogłuszka M, et al. Effects of Dietary n-3 and n-6 Polyunsaturated Fatty Acids in Inflammation and Cancerogenesis. International journal of molecular sciences. Jun 28 2021;22(13)doi:10.3390/ijms22136965
63. Katsiki N, Pérez-Martínez P, Lopez-Miranda J. Olive Oil Intake and Cardiovascular Disease Prevention: "Seek and You Shall Find". Current cardiology reports. May 7 2021;23(6):64. doi:10.1007/s11886-021-01496-1
64. Capurso C, Massaro M, Scoditti E, Vendemiale G, Capurso A. Vascular effects of the Mediterranean diet part I: anti-hypertensive and anti-thrombotic effects. Vascul Pharmacol. Dec 2014;63(3):118-26. doi:10.1016/j.vph.2014.10.001
65. Widmer RJ, Freund MA, Flammer AJ, et al. Beneficial effects of polyphenol-rich olive oil in patients with early atherosclerosis. European journal of nutrition. Apr 2013;52(3):1223-31. doi:10.1007/s00394-012-0433-2
66. Fragopoulou E, Antonopoulou S. The French paradox three decades later: Role of inflammation and thrombosis. Clin Chim Acta. Nov 2020;510:160-169. doi:10.1016/j.cca.2020.07.013
67. Liberale L, Bonaventura A, Montecucco F, Dallegri F, Carbone F. Impact of Red Wine Consumption on Cardiovascular Health. Curr Med Chem. 2019;26(19):3542-3566. doi:10.2174/0929867324666170518100606
68. Larsson SC, Wallin A, Wolk A, Markus HS. Differing association of alcohol consumption with different stroke types: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. Nov 24 2016;14(1):178. doi:10.1186/s12916-016-0721-4
69. USDHHS. US Department of Health and Human Services. 2015–2020 Dietary Guidelines. Available at https://health.gov/our-work/food-nutrition/previous-dietary-guidelines/2015 . Last updated 12/29/20. Accessed 08/18/21. 2020;
70. Panchal G, Mahmood M, Lip GYH. Revisiting the risks of incident atrial fibrillation: a narrative review. Part 2. Kardiologia polska. May 24 2019;77(5):515-524. doi:10.33963/kp.14846
71. Lippi G, Mattiuzzi C, Franchini M. Alcohol consumption and venous thromboembolism: friend or foe? Intern Emerg Med. Dec 2015;10(8):907-13. doi:10.1007/s11739-015-1327-0
72. Johansson M, Johansson L, Wennberg M, Lind M. Alcohol consumption and risk of first-time venous thromboembolism in men and women. Thrombosis and haemostasis. 2019;119(06):962-970.
73. Chen M, Ji M, Chen T, Hong X, Jia Y. Alcohol consumption and risk for venous thromboembolism: a meta-analysis of prospective studies. Frontiers in nutrition. 2020;7:32.
74. Hanna K, Khalid A, Hamidi M, et al. Chronic alcohol consumption and risk of deep venous thrombosis: a propensity-matched analysis. Journal of Surgical Research. 2019;244:251-256.
75. Di Minno A, Frigerio B, Spadarella G, et al. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions. Blood reviews. Jul 2017;31(4):193-203. doi:10.1016/j.blre.2017.02.001
76. NIH. National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements. Vitamin K Fact Sheet for Health Professionals. Available at https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminK-HealthProfessional/ . Last update 03/29/2021. Accessed 08/18/2021. 2021;
77. Violi F, Lip GY, Pignatelli P, Pastori D. Interaction Between Dietary Vitamin K Intake and Anticoagulation by Vitamin K Antagonists: Is It Really True?: A Systematic Review. Medicine. Mar 2016;95(10):e2895. doi:10.1097/md.0000000000002895
78. Olsen LN, Fischer M, Evans PA, Gliemann L, Hellsten Y. Does Exercise Influence the Susceptibility to Arterial Thrombosis? An Integrative Perspective. Front Physiol. 2021;12:636027. doi:10.3389/fphys.2021.636027
79. Gronek P, Wielinski D, Cyganski P, et al. A Review of Exercise as Medicine in Cardiovascular Disease: Pathology and Mechanism. Aging Dis. Apr 2020;11(2):327-340. doi:10.14336/ad.2019.0516
80. Chung MK, Eckhardt LL, Chen LY, et al. Lifestyle and Risk Factor Modification for Reduction of Atrial Fibrillation: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. Apr 21 2020;141(16):e750-e772. doi:10.1161/cir.0000000000000748
81. Heber S, Fischer B, Sallaberger-Lehner M, et al. Effects of high-intensity interval training on platelet function in cardiac rehabilitation: a randomised controlled trial. Heart. Jan 2020;106(1):69-79. doi:10.1136/heartjnl-2019-315130
82. Evensen LH, Brækkan SK, Hansen JB. Regular Physical Activity and Risk of Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost. Nov 2018;44(8):765-779. doi:10.1055/s-0038-1673636
83. Guo M, Lu L, Sun Y, Li L, Wu M, Lang J. Comprehensive functional exercises with patient education for the prevention of venous thrombosis after major gynecologic surgery: A randomized controlled study. Thromb Res. Jun 2019;178:69-74. doi:10.1016/j.thromres.2019.04.013
84. Liu K, Zhou Y, Xie W, et al. Handgrip exercise reduces peripherally-inserted central catheter-related venous thrombosis in patients with solid cancers: A randomized controlled trial. International journal of nursing studies. Oct 2018;86:99-106. doi:10.1016/j.ijnurstu.2018.06.004
85. Wang Z, Chen Q, Ye M, Shi GH, Zhang B. Active Ankle Movement May Prevent Deep Vein Thrombosis in Patients Undergoing Lower Limb Surgery. Annals of vascular surgery. Apr 2016;32:65-72. doi:10.1016/j.avsg.2015.10.012
86. Sandrini L, Ieraci A, Amadio P, Zarà M, Barbieri SS. Impact of Acute and Chronic Stress on Thrombosis in Healthy Individuals and Cardiovascular Disease Patients. International journal of molecular sciences. Oct 22 2020;21(21)doi:10.3390/ijms21217818
87. von Känel R. Acute mental stress and hemostasis: When physiology becomes vascular harm. Thromb Res. Feb 2015;135 Suppl 1:S52-5. doi:10.1016/s0049-3848(15)50444-1
88. Krittanawong C, Kumar A, Wang Z, et al. Meditation and Cardiovascular Health in the US. The American journal of cardiology. Sep 15 2020;131:23-26. doi:10.1016/j.amjcard.2020.06.043
89. Nijjar PS, Connett JE, Lindquist R, et al. Randomized Trial of Mindfulness-Based Stress Reduction in Cardiac Patients Eligible for Cardiac Rehabilitation. Sci Rep. Dec 5 2019;9(1):18415. doi:10.1038/s41598-019-54932-2
90. Fan H, Zhou J, Yuan Z. Meta-Analysis Comparing the Effect of Combined Omega-3 + Statin Therapy Versus Statin Therapy Alone on Coronary Artery Plaques. The American journal of cardiology. May 25 2021;doi:10.1016/j.amjcard.2021.04.013
91. Bernasconi AA, Wiest MM, Lavie CJ, Milani RV, Laukkanen JA. Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials. Mayo Clin Proc. Feb 2021;96(2):304-313. doi:10.1016/j.mayocp.2020.08.034
92. Saber H, Yakoob MY, Shi P, et al. Omega-3 Fatty Acids and Incident Ischemic Stroke and Its Atherothrombotic and Cardioembolic Subtypes in 3 US Cohorts. Stroke. Oct 2017;48(10):2678-2685. doi:10.1161/strokeaha.117.018235
93. Lombardi M, Chiabrando JG, Vescovo GM, et al. Impact of Different Doses of Omega-3 Fatty Acids on Cardiovascular Outcomes: a Pairwise and Network Meta-analysis. Curr Atheroscler Rep. Jul 16 2020;22(9):45. doi:10.1007/s11883-020-00865-5
94. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. The New England journal of medicine. Jan 3 2019;380(1):11-22. doi:10.1056/NEJMoa1812792
95. Kapoor K, Alfaddagh A, Al Rifai M, et al. Association Between Omega-3 Fatty Acid Levels and Risk for Incident Major Bleeding Events and Atrial Fibrillation: MESA. J Am Heart Assoc. Jun 2021;10(11):e021431. doi:10.1161/jaha.121.021431
96. Ramadeen A, Connelly KA, Leong-Poi H, et al. Docosahexaenoic acid, but not eicosapentaenoic acid, supplementation reduces vulnerability to atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. Oct 2012;5(5):978-83. doi:10.1161/circep.112.971515
97. Zheng X, Jia R, Li Y, Liu T, Wang Z. Omega-3 fatty acids reduce post-operative risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after surgery for elderly patients with proximal femoral fractures: a randomized placebo-controlled, double-blind clinical trial. Int Orthop. Oct 2020;44(10):2089-2093. doi:10.1007/s00264-020-04610-0
98. Viecelli AK, Polkinghorne KR, Pascoe EM, et al. Fish oil and aspirin effects on arteriovenous fistula function: Secondary outcomes of the randomised omega-3 fatty acids (Fish oils) and Aspirin in Vascular access OUtcomes in REnal Disease (FAVOURED) trial. PLoS One. 2019;14(3):e0213274. doi:10.1371/journal.pone.0213274
99. Isaksen T, Evensen LH, Johnsen SH, et al. Dietary intake of marine n-3 polyunsaturated fatty acids and future risk of venous thromboembolism. Research and practice in thrombosis and haemostasis. Jan 2019;3(1):59-69. doi:10.1002/rth2.12168
100. Reiner MF, Stivala S, Limacher A, et al. Omega-3 fatty acids predict recurrent venous thromboembolism or total mortality in elderly patients with acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost. Jan 2017;15(1):47-56. doi:10.1111/jth.13553
101. Zuo W, Yan F, Zhang B, Li J, Mei D. Advances in the Studies of Ginkgo Biloba Leaves Extract on Aging-Related Diseases. Aging Dis. Dec 2017;8(6):812-826. doi:10.14336/ad.2017.0615
102. Wu Y, Li S, Cui W, Zu X, Du J, Wang F. Ginkgo biloba extract improves coronary blood flow in healthy elderly adults: role of endothelium-dependent vasodilation. Phytomedicine. Mar 2008;15(3):164-9. doi:10.1016/j.phymed.2007.12.002
103. Wu Y, Li S, Cui W, Zu X, Wang F, Du J. Ginkgo biloba extract improves coronary blood flow in patients with coronary artery disease: role of endothelium-dependent vasodilation. Planta Med. Jun 2007;73(7):624-8. doi:10.1055/s-2007-981536
104. Jung F, Mrowietz C, Kiesewetter H, Wenzel E. Effect of Ginkgo biloba on fluidity of blood and peripheral microcirculation in volunteers. Arzneimittel-Forschung. May 1990;40(5):589-93.
105. Sarkar C, Quispe C, Jamaddar S, et al. Therapeutic promises of ginkgolide A: A literature-based review. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie . Dec 2020;132:110908. doi:10.1016/j.biopha.2020.110908
106. Li X, Lu L, Chen J, Zhang C, Chen H, Huang H. New Insight into the Mechanisms of Ginkgo Biloba Extract in Vascular Aging Prevention. Curr Vasc Pharmacol. 2020;18(4):334-345. doi:10.2174/1570161117666190621150725
107. Janssens D, Michiels C, Guillaume G, Cuisinier B, Louagie Y, Remacle J. Increase in circulating endothelial cells in patients with primary chronic venous insufficiency: protective effect of Ginkor Fort in a randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of cardiovascular pharmacology. Jan 1999;33(1):7-11. doi:10.1097/00005344-199901000-00002
108. Eisvand F, Razavi BM, Hosseinzadeh H. The effects of Ginkgo biloba on metabolic syndrome: A review. Phytother Res. Aug 2020;34(8):1798-1811. doi:10.1002/ptr.6646
109. Tian J, Liu Y, Chen K. Ginkgo biloba Extract in Vascular Protection: Molecular Mechanisms and Clinical Applications. Curr Vasc Pharmacol. 2017;15(6):532-548. doi:10.2174/1570161115666170713095545
110. Chiu YL, Tsai WC, Wu CH, et al. Ginkgo biloba Induces Thrombomodulin Expression and Tissue-Type Plasminogen Activator Secretion via the Activation of Krüppel-Like Factor 2 within Endothelial Cells. The American journal of Chinese medicine. 2020;48(2):357-372. doi:10.1142/s0192415x20500184
111. Chen TR, Wei LH, Guan XQ, et al. Biflavones from Ginkgo biloba as inhibitors of human thrombin. Bioorganic chemistry. Nov 2019;92:103199. doi:10.1016/j.bioorg.2019.103199
112. Kellermann AJ, Kloft C. Is there a risk of bleeding associated with standardized Ginkgo biloba extract therapy? A systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. May 2011;31(5):490-502. doi:10.1592/phco.31.5.490
113. Ryu KH, Han HY, Lee SY, et al. Ginkgo biloba extract enhances antiplatelet and antithrombotic effects of cilostazol without prolongation of bleeding time. Thromb Res. Jul 2009;124(3):328-34. doi:10.1016/j.thromres.2009.02.010
114. Sobenin IA, Myasoedova VA, Iltchuk MI, Zhang DW, Orekhov AN. Therapeutic effects of garlic in cardiovascular atherosclerotic disease. Chinese journal of natural medicines. Oct 2019;17(10):721-728. doi:10.1016/s1875-5364(19)30088-3
115. Olas B. Anti-Aggregatory Potential of Selected Vegetables-Promising Dietary Components for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Disease. Adv Nutr. Mar 1 2019;10(2):280-290. doi:10.1093/advances/nmy085
116. Kim L, Lim Y, Park SY, et al. A comparative study of the antithrombotic effect through activated endothelium of garlic powder and tomato extracts using a rodent model of collagen and epinephrine induced thrombosis. Food Sci Biotechnol. Oct 2018;27(5):1513-1518. doi:10.1007/s10068-018-0469-z
117. el-Sabban F, Radwan GM. Influence of garlic compared to aspirin on induced photothrombosis in mouse pial microvessels, in vivo. Thromb Res. Oct 15 1997;88(2):193-203. doi:10.1016/s0049-3848(97)00230-2
118. Apitz-Castro R, Badimon JJ, Badimon L. A garlic derivative, ajoene, inhibits platelet deposition on severely damaged vessel wall in an in vivo porcine experimental model. Thromb Res. Aug 1 1994;75(3):243-9. doi:10.1016/0049-3848(94)90235-6
119. Apitz-Castro R, Badimon JJ, Badimon L. Effect of ajoene, the major antiplatelet compound from garlic, on platelet thrombus formation. Thromb Res. Oct 15 1992;68(2):145-55. doi:10.1016/0049-3848(92)90030-e
120. Fakhar H, Hashemi Tayer A. Effect of the Garlic Pill in comparison with Plavix on Platelet Aggregation and Bleeding Time. Iran J Ped Hematol Oncol. 2012;2(4):146-52.
121. Macan H, Uykimpang R, Alconcel M, et al. Aged garlic extract may be safe for patients on warfarin therapy. J Nutr. Mar 2006;136(3 Suppl):793s-795s. doi:10.1093/jn/136.3.793S
122. Davinelli S, Corbi G, Zarrelli A, et al. Short-term supplementation with flavanol-rich cocoa improves lipid profile, antioxidant status and positively influences the AA/EPA ratio in healthy subjects. J Nutr Biochem. Nov 2018;61:33-39. doi:10.1016/j.jnutbio.2018.07.011
123. Tzounis X, Rodriguez-Mateos A, Vulevic J, Gibson GR, Kwik-Uribe C, Spencer JP. Prebiotic evaluation of cocoa-derived flavanols in healthy humans by using a randomized, controlled, double-blind, crossover intervention study. Am J Clin Nutr. Jan 2011;93(1):62-72. doi:10.3945/ajcn.110.000075
124. Montagnana M, Danese E, Angelino D, et al. Dark chocolate modulates platelet function with a mechanism mediated by flavan-3-ol metabolites. Medicine. Dec 2018;97(49):e13432. doi:10.1097/md.0000000000013432
125. Montagnana M, Danese E, Salvagno GL, Lippi G. Short-term effect of dark chocolate consumption on routine haemostasis testing. International journal of food sciences and nutrition. Aug 2017;68(5):613-616. doi:10.1080/09637486.2016.1268101
126. von Känel R, Meister RE, Stutz M, et al. Effects of dark chocolate consumption on the prothrombotic response to acute psychosocial stress in healthy men. Thrombosis and haemostasis. Dec 2014;112(6):1151-8. doi:10.1160/th14-05-0450
127. Sansone R, Rodriguez-Mateos A, Heuel J, et al. Cocoa flavanol intake improves endothelial function and Framingham Risk Score in healthy men and women: a randomised, controlled, double-masked trial: the Flaviola Health Study. The British journal of nutrition. Oct 28 2015;114(8):1246-55. doi:10.1017/s0007114515002822
128. Horn P, Amabile N, Angeli FS, et al. Dietary flavanol intervention lowers the levels of endothelial microparticles in coronary artery disease patients. The British journal of nutrition. Apr 14 2014;111(7):1245-52. doi:10.1017/s0007114513003693
129. Kim K, Brothers RM. Acute consumption of flavanol-rich cocoa beverage improves attenuated cutaneous microvascular function in healthy young African Americans. Microvascular research. Mar 2020;128:103931. doi:10.1016/j.mvr.2019.103931
130. Pereira T, Bergqvist J, Vieira C, Grüner Sveälv B, Castanheira J, Conde J. Randomized study of the effects of cocoa-rich chocolate on the ventricle-arterial coupling and vascular function of young, healthy adults. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). Jul-Aug 2019;63-64:175-183. doi:10.1016/j.nut.2019.02.017
131. Okamoto T, Kobayashi R, Natsume M, Nakazato K. Habitual cocoa intake reduces arterial stiffness in postmenopausal women regardless of intake frequency: a randomized parallel-group study. Clin Interv Aging. 2016;11:1645-1652. doi:10.2147/cia.S118152
132. Rassaf T, Rammos C, Hendgen-Cotta UB, et al. Vasculoprotective Effects of Dietary Cocoa Flavanols in Patients on Hemodialysis: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. Jan 7 2016;11(1):108-18. doi:10.2215/cjn.05560515
133. Rull G, Mohd-Zain ZN, Shiel J, et al. Effects of high flavanol dark chocolate on cardiovascular function and platelet aggregation. Vascul Pharmacol. Aug 2015;71:70-8. doi:10.1016/j.vph.2015.02.010
134. Heiss C, Sansone R, Karimi H, et al. Impact of cocoa flavanol intake on age-dependent vascular stiffness in healthy men: a randomized, controlled, double-masked trial. Age (Dordr). Jun 2015;37(3):9794. doi:10.1007/s11357-015-9794-9
135. Shimizu M, Miyazaki T, Takagi A, et al. Low coenzyme Q10 levels in patients with acute cardiovascular disease are associated with long-term mortality. Heart Vessels. Mar 2021;36(3):401-407. doi:10.1007/s00380-020-01698-7
136. Martelli A, Testai L, Colletti A, Cicero AFG. Coenzyme Q(10): Clinical Applications in Cardiovascular Diseases. Antioxidants (Basel, Switzerland). Apr 22 2020;9(4)doi:10.3390/antiox9040341
137. Rabanal-Ruiz Y, Llanos-González E, Alcain FJ. The Use of Coenzyme Q10 in Cardiovascular Diseases. Antioxidants (Basel, Switzerland). May 10 2021;10(5)doi:10.3390/antiox10050755
138. Arenas-Jal M, Suñé-Negre JM, García-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: Efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. Mar 2020;19(2):574-594. doi:10.1111/1541-4337.12539
139. Ya F, Xu XR, Shi Y, et al. Coenzyme Q10 Upregulates Platelet cAMP/PKA Pathway and Attenuates Integrin αIIbβ3 Signaling and Thrombus Growth. Mol Nutr Food Res. Dec 2019;63(23):e1900662. doi:10.1002/mnfr.201900662
140. Raizner AE, Quiñones MA. Coenzyme Q(10) for Patients With Cardiovascular Disease: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology. Feb 9 2021;77(5):609-619. doi:10.1016/j.jacc.2020.12.009
141. Alehagen U, Aaseth J, Lindahl TL, Larsson A, Alexander J. Dietary Supplementation with Selenium and Coenzyme Q(10) Prevents Increase in Plasma D-Dimer While Lowering Cardiovascular Mortality in an Elderly Swedish Population. Nutrients. Apr 17 2021;13(4)doi:10.3390/nu13041344
142. Alehagen U, Alexander J, Aaseth J, Larsson A, Lindahl TL. Significant decrease of von Willebrand factor and plasminogen activator inhibitor-1 by providing supplementation with selenium and coenzyme Q10 to an elderly population with a low selenium status. European journal of nutrition. 2020/12/01 2020;59(8):3581-3590. doi:10.1007/s00394-020-02193-5
143. Sabbatinelli J, Orlando P, Galeazzi R, et al. Ubiquinol Ameliorates Endothelial Dysfunction in Subjects with Mild-to-Moderate Dyslipidemia: A Randomized Clinical Trial. Nutrients. Apr 15 2020;12(4)doi:10.3390/nu12041098
144. Pérez-Sánchez C, Aguirre M, Ruiz-Limón P, et al. Ubiquinol Effects on Antiphospholipid Syndrome Prothrombotic Profile: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. Oct 2017;37(10):1923-1932. doi:10.1161/atvbaha.117.309225
145. Gulati OP. Pycnogenol® in chronic venous insufficiency and related venous disorders. Phytother Res. Mar 2014;28(3):348-62. doi:10.1002/ptr.5019
146. Belcaro G, Cornelli U, Dugall M, Hosoi M, Cotellese R, Feragalli B. Long-haul flights, edema, and thrombotic events: prevention with stockings and Pycnogenol® supplementation (LONFLIT Registry Study). Minerva cardioangiologica. Apr 2018;66(2):152-159. doi:10.23736/s0026-4725.17.04577-7
147. Belcaro G, Cesarone MR, Rohdewald P, et al. Prevention of venous thrombosis and thrombophlebitis in long-haul flights with pycnogenol. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis . Oct 2004;10(4):373-7.
148. Errichi BM, Belcaro G, Hosoi M, et al. Prevention of post thrombotic syndrome with Pycnogenol® in a twelve month study. Panminerva medica. Sep 2011;53(3 Suppl 1):21-7.
149. Belcaro G, Dugall M, Hu S, et al. Prevention of recurrent venous thrombosis and post-thrombotic syndrome. Minerva cardioangiologica. Jun 2018;66(3):238-245. doi:10.23736/S0026-4725.18.04618-2
150. Nishioka K, Hidaka T, Nakamura S, et al. Pycnogenol, French maritime pine bark extract, augments endothelium-dependent vasodilation in humans. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension . Sep 2007;30(9):775-80. doi:10.1291/hypres.30.775
151. Enseleit F, Sudano I, Periat D, et al. Effects of Pycnogenol on endothelial function in patients with stable coronary artery disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over study. Eur Heart J. Jul 2012;33(13):1589-97. doi:10.1093/eurheartj/ehr482
152. Araghi-Niknam M, Hosseini S, Larson D, Rohdewald P, Watson RR. Pine bark extract reduces platelet aggregation. Integrative medicine : integrating conventional and alternative medicine . Mar 21 2000;2(2):73-77.
153. Belcaro G, Dugall M, Bradford HD, et al. Recurrent retinal vein thrombosis: prevention with Aspirin, Pycnogenol®, ticlopidine, or sulodexide. Minerva cardioangiologica. Apr 2019;67(2):109-114. doi:10.23736/s0026-4725.19.04891-6
154. Rodriguez P, Belcaro G, Dugall M, et al. Recurrence of retinal vein thrombosis with Pycnogenol® or Aspirin® supplementation: a registry study. Panminerva medica. Sep 2015;57(3):121-5.
155. Lässiger-Herfurth A, Pontarollo G, Grill A, Reinhardt C. The Gut Microbiota in Cardiovascular Disease and Arterial Thrombosis. Microorganisms. Dec 13 2019;7(12)doi:10.3390/microorganisms7120691
156. Lippi G, Danese E, Mattiuzzi C, Favaloro EJ. The Intriguing Link between the Intestinal Microbiota and Cardiovascular Disease. Semin Thromb Hemost. Sep 2017;43(6):609-613. doi:10.1055/s-0036-1597903
157. Wu Y, Zhang Q, Ren Y, Ruan Z. Effect of probiotic Lactobacillus on lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. PLoS One. 2017;12(6):e0178868. doi:10.1371/journal.pone.0178868
158. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Cholesterol lowering and inhibition of sterol absorption by Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. Nov 2012;66(11):1234-41. doi:10.1038/ejcn.2012.126
159. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Oral supplementation with probiotic L. reuteri NCIMB 30242 increases mean circulating 25-hydroxyvitamin D: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. Jul 2013;98(7):2944-51. doi:10.1210/jc.2012-4262
160. Jones ML, Martoni CJ, Parent M, Prakash S. Cholesterol-lowering efficacy of a microencapsulated bile salt hydrolase-active Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 yoghurt formulation in hypercholesterolaemic adults. Br J Nutr. May 2012;107(10):1505-13. doi:10.1017/s0007114511004703
161. Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial Function is improved by Inducing Microbial Polyamine Production in the Gut: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutrients. May 27 2019;11(5)doi:10.3390/nu11051188
162. Naruszewicz M, Johansson ML, Zapolska-Downar D, Bukowska H. Effect of Lactobacillus plantarum 299v on cardiovascular disease risk factors in smokers. Am J Clin Nutr. Dec 2002;76(6):1249-55. doi:10.1093/ajcn/76.6.1249
163. Stiksrud B, Nowak P, Nwosu FC, et al. Reduced Levels of D-dimer and Changes in Gut Microbiota Composition After Probiotic Intervention in HIV-Infected Individuals on Stable ART. J Acquir Immune Defic Syndr. Dec 1 2015;70(4):329-37. doi:10.1097/qai.0000000000000784
164. Zhang X, Tong Y, Wang J, Lyu X, Yang R. Screening of a Bacillus subtilis strain producing both nattokinase and milk-clotting enzyme and its application in fermented milk with thrombolytic activity. J Dairy Sci. Jul 1 2021;doi:10.3168/jds.2020-19756
165. Chandrasekaran SD, Vaithilingam M, Shanker R, et al. Exploring the In Vitro Thrombolytic Activity of Nattokinase From a New Strain Pseudomonas aeruginosa CMSS. Jundishapur journal of microbiology. Oct 2015;8(10):e23567. doi:10.5812/jjm.23567
166. Hsia C-H, Shen M-C, Lin J-S, et al. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects. Nutrition Research. 2009;29(3):190-196.
167. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Prevention of venous thrombosis in long-haul flights with Flite Tabs: the LONFLIT-FLITE randomized, controlled trial. Angiology. Sep-Oct 2003;54(5):531-9.
168. Guo H, Ban YH, Cha Y, et al. Comparative anti-thrombotic activity and haemorrhagic adverse effect of nattokinase and tissue-type plasminogen activator. Food Sci Biotechnol. Oct 2019;28(5):1535-1542. doi:10.1007/s10068-019-00580-1
169. Wu H, Wang Y, Zhang Y, et al. Breaking the vicious loop between inflammation, oxidative stress and coagulation, a novel anti-thrombus insight of nattokinase by inhibiting LPS-induced inflammation and oxidative stress. Redox biology. May 2020;32:101500. doi:10.1016/j.redox.2020.101500
170. Jang JY, Kim TS, Cai J, et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Laboratory animal research. Dec 2013;29(4):221-5. doi:10.5625/lar.2013.29.4.221
171. Kamiya S, Hagimori M, Ogasawara M, Arakawa M. In vivo evaluation method of the effect of nattokinase on carrageenan-induced tail thrombosis in a rat model. Acta haematologica. 2010;124(4):218-24. doi:10.1159/000321518
172. Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y, et al. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery. Life Sci. Jul 25 2003;73(10):1289-98. doi:10.1016/s0024-3205(03)00426-0
173. Suzuki Y, Kondo K, Ichise H, Tsukamoto Y, Urano T, Umemura K. Dietary supplementation with fermented soybeans suppresses intimal thickening. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). Mar 2003;19(3):261-4. doi:10.1016/s0899-9007(02)00853-5
174. Hodis HN, Mack WJ, Meiselman HJ, et al. Nattokinase atherothrombotic prevention study: A randomized controlled trial. Clinical hemorheology and microcirculation. Apr 2 2021;doi:10.3233/ch-211147
175. Subedi BH, Joshi PH, Jones SR, Martin SS, Blaha MJ, Michos ED. Current guidelines for high-density lipoprotein cholesterol in therapy and future directions. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:205-16. doi:10.2147/vhrm.S45648
176. Ramirez A, Hu PP. Low High-Density Lipoprotein and Risk of Myocardial Infarction. Clinical Medicine Insights Cardiology. 2015;9:113-7. doi:10.4137/cmc.S26624
177. Probstfield JL, Boden WE, Anderson T, et al. Cardiovascular outcomes during extended follow-up of the AIM-HIGH trial cohort. Journal of clinical lipidology. Nov-Dec 2018;12(6):1413-1419. doi:10.1016/j.jacl.2018.07.007
178. Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. The New England journal of medicine. Jul 17 2014;371(3):203-12. doi:10.1056/NEJMoa1300955
179. Zeman M, Vecka M, Perlík F, et al. Pleiotropic effects of niacin: Current possibilities for its clinical use. Acta pharmaceutica (Zagreb, Croatia). Dec 1 2016;66(4):449-469. doi:10.1515/acph-2016-0043
180. Zhou K, Zhao R, Geng Z, et al. Association between B-group vitamins and venous thrombosis: systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Journal of thrombosis and thrombolysis. Nov 2012;34(4):459-67. doi:10.1007/s11239-012-0759-x
181. Zaric BL, Obradovic M, Bajic V, Haidara MA, Jovanovic M, Isenovic ER. Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia. Curr Med Chem. 2019;26(16):2948-2961. doi:10.2174/0929867325666180313105949
182. Amaral FM, Miranda-Vilela AL, Lordelo GS, Ribeiro IF, Daldegan MB, Grisolia CK. Interactions among methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine β-synthase (CBS) polymorphisms - a cross-sectional study: multiple heterozygosis as a risk factor for higher homocysteine levels and vaso-occlusive episodes. Genetics and molecular research : GMR. Feb 23 2017;16(1)doi:10.4238/gmr16019374
183. Spence JD. Cardioembolic stroke: everything has changed. Stroke Vasc Neurol. Jun 2018;3(2):76-83. doi:10.1136/svn-2018-000143
184. Ammouri W, Tazi ZM, Harmouche H, Maamar M, Adnaoui M. Venous thromboembolism and hyperhomocysteinemia as first manifestation of pernicious anemia: a case series. Journal of medical case reports. Sep 2 2017;11(1):250. doi:10.1186/s13256-017-1415-z
185. Prajapati K, Sailor V, Patel S, Rathod M. Pernicious anaemia: cause of recurrent cerebral venous thrombosis. BMJ case reports. May 10 2021;14(5)doi:10.1136/bcr-2020-239833
186. Spence JD. Homocysteine lowering for stroke prevention: Unravelling the complexity of the evidence. Int J Stroke. Oct 2016;11(7):744-7. doi:10.1177/1747493016662038
187. Kong X, Huang X, Zhao M, et al. Platelet Count Affects Efficacy of Folic Acid in Preventing First Stroke. Journal of the American College of Cardiology. May 15 2018;71(19):2136-2146. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.072
188. Shu XJ, Li ZF, Chang YW, Liu SY, Wang WH. Effects of folic acid combined with vitamin B12 on DVT in patients with homocysteine cerebral infarction. European review for medical and pharmacological sciences. May 2017;21(10):2538-2544.
189. Yamagata K. Protective Effect of Epigallocatechin Gallate on Endothelial Disorders in Atherosclerosis. Journal of cardiovascular pharmacology. Apr 2020;75(4):292-298. doi:10.1097/fjc.0000000000000792
190. Slevin M, Ahmed N, Wang Q, McDowell G, Badimon L. Unique vascular protective properties of natural products: supplements or future main-line drugs with significant anti-atherosclerotic potential? Vasc Cell. Apr 30 2012;4(1):9. doi:10.1186/2045-824x-4-9
191. Joo HJ, Park JY, Hong SJ, et al. Anti-platelet effects of epigallocatechin-3-gallate in addition to the concomitant aspirin, clopidogrel or ticagrelor treatment. The Korean journal of internal medicine. May 2018;33(3):522-531. doi:10.3904/kjim.2016.228
192. Lee DH, Kim YJ, Kim HH, et al. Inhibitory effects of epigallocatechin-3-gallate on microsomal cyclooxygenase-1 activity in platelets. Biomolecules & therapeutics. Jan 2013;21(1):54-9. doi:10.4062/biomolther.2012.075
193. Reddy AT, Lakshmi SP, Maruthi Prasad E, Varadacharyulu NC, Kodidhela LD. Epigallocatechin gallate suppresses inflammation in human coronary artery endothelial cells by inhibiting NF-κB. Life Sci. Oct 1 2020;258:118136. doi:10.1016/j.lfs.2020.118136
194. Zhang Z, Zhang X, Bi K, et al. Potential protective mechanisms of green tea polyphenol EGCG against COVID-19. Trends Food Sci Technol. Aug 2021;114:11-24. doi:10.1016/j.tifs.2021.05.023
195. İğde M, Onur Öztürk M, Yaşar B, Hakan Bulam M, Ergani HM, Ünlü RE. Antithrombotic effect of epigallocatechin gallate on the patency of arterial microvascular anastomoses. Archives of plastic surgery. May 2019;46(3):214-220. doi:10.5999/aps.2018.00157
196. Lee DK, Grantham RN, Mannion JD, Trachte AL. Carotenoids enhance phosphorylation of Akt and suppress tissue factor activity in human endothelial cells. J Nutr Biochem. Nov 2006;17(11):780-6. doi:10.1016/j.jnutbio.2006.01.006
197. Hsiao G, Wang Y, Tzu NH, et al. Inhibitory effects of lycopene on in vitro platelet activation and in vivo prevention of thrombus formation. The Journal of laboratory and clinical medicine. Oct 2005;146(4):216-26. doi:10.1016/j.lab.2005.03.018
198. Sawardekar SB, Patel TC, Uchil D. Comparative evaluation of antiplatelet effect of lycopene with aspirin and the effect of their combination on platelet aggregation: An in vitro study. Indian journal of pharmacology. Jan-Feb 2016;48(1):26-31. doi:10.4103/0253-7613.174428
199. Thies F, Mills LM, Moir S, Masson LF. Cardiovascular benefits of lycopene: fantasy or reality? The Proceedings of the Nutrition Society. May 2017;76(2):122-129. doi:10.1017/s0029665116000744
200. Concha-Meyer A, Palomo I, Plaza A, et al. Platelet Anti-Aggregant Activity and Bioactive Compounds of Ultrasound-Assisted Extracts from Whole and Seedless Tomato Pomace. Foods. Oct 28 2020;9(11)doi:10.3390/foods9111564
201. Fuentes E, Trostchansky A, Reguengo LM, Maróstica MR, Jr., Palomo I. Antiplatelet effects of bioactive compounds present in tomato pomace. Current drug targets. Jan 28 2021;doi:10.2174/1389450122999210128180456
202. Palomo I, Concha-Meyer A, Lutz M, et al. Chemical Characterization and Antiplatelet Potential of Bioactive Extract from Tomato Pomace (Byproduct of Tomato Paste). Nutrients. Feb 22 2019;11(2)doi:10.3390/nu11020456
203. Summerhill V, Karagodin V, Grechko A, Myasoedova V, Orekhov A. Vasculoprotective Role of Olive Oil Compounds via Modulation of Oxidative Stress in Atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2018;5:188. doi:10.3389/fcvm.2018.00188
204. Cicerale S, Lucas L, Keast R. Biological activities of phenolic compounds present in virgin olive oil. International journal of molecular sciences. Feb 2 2010;11(2):458-79. doi:10.3390/ijms11020458
205. Peyrol J, Riva C, Amiot MJ. Hydroxytyrosol in the Prevention of the Metabolic Syndrome and Related Disorders. Nutrients. Mar 20 2017;9(3)doi:10.3390/nu9030306
206. Mizutani D, Onuma T, Tanabe K, et al. Olive polyphenol reduces the collagen-elicited release of phosphorylated HSP27 from human platelets. Bioscience, biotechnology, and biochemistry. Mar 2020;84(3):536-543. doi:10.1080/09168451.2019.1697196
207. Zbidi H, Salido S, Altarejos J, et al. Olive tree wood phenolic compounds with human platelet antiaggregant properties. Blood Cells Mol Dis. May-Jun 2009;42(3):279-85. doi:10.1016/j.bcmd.2009.01.001
208. Dell'Agli M, Maschi O, Galli GV, et al. Inhibition of platelet aggregation by olive oil phenols via cAMP-phosphodiesterase. The British journal of nutrition. May 2008;99(5):945-51. doi:10.1017/s0007114507837470
209. Singh I, Mok M, Christensen AM, Turner AH, Hawley JA. The effects of polyphenols in olive leaves on platelet function. Nutr Metab Cardiovasc Dis. Feb 2008;18(2):127-32. doi:10.1016/j.numecd.2006.09.001
210. Fourati M, Smaoui S, Hlima HB, et al. Bioactive Compounds and Pharmacological Potential of Pomegranate (Punica granatum) Seeds - A Review. Plant foods for human nutrition (Dordrecht, Netherlands). Dec 2020;75(4):477-486. doi:10.1007/s11130-020-00863-7
211. Chang Y, Chen WF, Lin KH, et al. Novel bioactivity of ellagic Acid in inhibiting human platelet activation. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. 2013;2013:595128. doi:10.1155/2013/595128
212. Mattiello T, Trifirò E, Jotti GS, Pulcinelli FM. Effects of pomegranate juice and extract polyphenols on platelet function. Journal of medicinal food. Apr 2009;12(2):334-9. doi:10.1089/jmf.2007.0640
213. Sahebkar A, Ferri C, Giorgini P, Bo S, Nachtigal P, Grassi D. Effects of pomegranate juice on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society . Jan 2017;115:149-161. doi:10.1016/j.phrs.2016.11.018
214. Aviram M, Dornfeld L, Rosenblat M, et al. Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications to LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice. Am J Clin Nutr. May 2000;71(5):1062-76. doi:10.1093/ajcn/71.5.1062
215. Polagruto JA, Schramm DD, Wang-Polagruto JF, Lee L, Keen CL. Effects of flavonoid-rich beverages on prostacyclin synthesis in humans and human aortic endothelial cells: association with ex vivo platelet function. Journal of medicinal food. Winter 2003;6(4):301-8. doi:10.1089/109662003772519840
216. Wang D, Ozen C, Abu-Reidah IM, et al. Vasculoprotective Effects of Pomegranate (Punica granatum L.). Front Pharmacol. 2018;9:544. doi:10.3389/fphar.2018.00544
217. Delgado NTB, Rouver WN, Dos Santos RL. Protective Effects of Pomegranate in Endothelial Dysfunction. Curr Pharm Des. 2020;26(30):3684-3699. doi:10.2174/1381612826666200406152147
218. Jafari T, Fallah AA, Reyhanian A, Sarmast E. Effects of pomegranate peel extract and vitamin E on the inflammatory status and endothelial function in hemodialysis patients: a randomized controlled clinical trial. Food Funct. Sep 23 2020;11(9):7987-7993. doi:10.1039/d0fo01012j
219. Hosseini B, Saedisomeolia A, Wood LG, Yaseri M, Tavasoli S. Effects of pomegranate extract supplementation on inflammation in overweight and obese individuals: A randomized controlled clinical trial. Complementary therapies in clinical practice. Feb 2016;22:44-50. doi:10.1016/j.ctcp.2015.12.003
220. Lutomski P, Goździewska M, Florek-Łuszczki M. Health properties of Yerba Mate. Ann Agric Environ Med. Jun 19 2020;27(2):310-313. doi:10.26444/aaem/119994
221. Yu S, Yue S, Liu Z, Zhang T, Xiang N, Fu H. Yerba mate (Ilex paraguariensis) improves microcirculation of volunteers with high blood viscosity: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Exp Gerontol. Feb 2015;62:14-22. doi:10.1016/j.exger.2014.12.016
222. Gebara KS, Gasparotto Junior A, Palozi RAC, et al. A Randomized Crossover Intervention Study on the Effect a Standardized Maté Extract (Ilex paraguariensis A. St.-Hil.) in Men Predisposed to Cardiovascular Risk. Nutrients. Dec 23 2020;13(1)doi:10.3390/nu13010014
223. Dahmer T, Berger M, Barlette AG, et al. Antithrombotic effect of chikusetsusaponin IVa isolated from Ilex paraguariensis (Maté). Journal of medicinal food. Dec 2012;15(12):1073-80. doi:10.1089/jmf.2011.0320
224. Oranuba E, Deng H, Peng J, Dawsey SM, Kamangar F. Polycyclic aromatic hydrocarbons as a potential source of carcinogenicity of mate. Journal of environmental science and health Part C, Environmental carcinogenesis & ecotoxicology reviews . 2019;37(1):26-41. doi:10.1080/10590501.2019.1555323
225. Anand David AV, Arulmoli R, Parasuraman S. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn Rev. Jul-Dec 2016;10(20):84-89. doi:10.4103/0973-7847.194044
226. Hubbard GP, Wolffram S, Lovegrove JA, Gibbins JM. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans. J Thromb Haemost. Dec 2004;2(12):2138-45. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.01067.x
227. Egert S, Bosy-Westphal A, Seiberl J, et al. Quercetin reduces systolic blood pressure and plasma oxidised low-density lipoprotein concentrations in overweight subjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype: a double-blinded, placebo-controlled cross-over study. The British journal of nutrition. Oct 2009;102(7):1065-74. doi:10.1017/s0007114509359127
228. Patel RV, Mistry BM, Shinde SK, Syed R, Singh V, Shin HS. Therapeutic potential of quercetin as a cardiovascular agent. European journal of medicinal chemistry. Jul 15 2018;155:889-904. doi:10.1016/j.ejmech.2018.06.053
229. Zhang YX, Yang TT, Xia L, Zhang WF, Wang JF, Wu YP. Inhibitory Effect of Propolis on Platelet Aggregation In Vitro. J Healthc Eng. 2017;2017:3050895. doi:10.1155/2017/3050895
230. Olas B. Honey and Its Phenolic Compounds as an Effective Natural Medicine for Cardiovascular Diseases in Humans? Nutrients. Jan 21 2020;12(2)doi:10.3390/nu12020283
231. Jessie SW, Krishnakantha TP. Inhibition of human platelet aggregation and membrane lipid peroxidation by food spice, saffron. Molecular and cellular biochemistry. Oct 2005;278(1-2):59-63. doi:10.1007/s11010-005-5155-9
232. Su X, Yuan C, Wang L, et al. The Beneficial Effects of Saffron Extract on Potential Oxidative Stress in Cardiovascular Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:6699821. doi:10.1155/2021/6699821
233. Tsantarliotou MP, Poutahidis T, Markala D, et al. Crocetin administration ameliorates endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rabbits. Blood Coagul Fibrinolysis. Apr 2013;24(3):305-10. doi:10.1097/MBC.0b013e32835bdc8f
234. Yang L, Qian Z, Yang Y, et al. Involvement of Ca2+ in the inhibition by crocetin of platelet activity and thrombosis formation. J Agric Food Chem. Oct 22 2008;56(20):9429-33. doi:10.1021/jf802027a
235. Higashino S, Sasaki Y, Giddings JC, et al. Crocetin, a carotenoid from Gardenia jasminoides Ellis, protects against hypertension and cerebral thrombogenesis in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Phytother Res. Sep 2014;28(9):1315-9. doi:10.1002/ptr.5130
236. Abedimanesh N, Motlagh B, Abedimanesh S, Bathaie SZ, Separham A, Ostadrahimi A. Effects of crocin and saffron aqueous extract on gene expression of SIRT1, AMPK, LOX1, NF-κB, and MCP-1 in patients with coronary artery disease: A randomized placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. May 2020;34(5):1114-1122. doi:10.1002/ptr.6580
237. Mao QQ, Xu XY, Cao SY, et al. Bioactive Compounds and Bioactivities of Ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods. May 30 2019;8(6)doi:10.3390/foods8060185
238. Lee W, Ku SK, Kim MA, Bae JS. Anti-factor Xa activities of zingerone with anti-platelet aggregation activity. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association . Jul 2017;105:186-193. doi:10.1016/j.fct.2017.04.012
239. Wang C, He Y, Tang X, Li N. Sulfation, structural analysis, and anticoagulant bioactivity of ginger polysaccharides. Journal of food science. Aug 2020;85(8):2427-2434. doi:10.1111/1750-3841.15338
240. Bordia A, Verma SK, Srivastava KC. Effect of ginger (Zingiber officinale Rosc.) and fenugreek (Trigonella foenumgraecum L.) on blood lipids, blood sugar and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. May 1997;56(5):379-84. doi:10.1016/s0952-3278(97)90587-1
241. Liu D, Pei D, Hu H, Gu G, Cui W. Effects and Mechanisms of Vitamin C Post-Conditioning on Platelet Activation after Hypoxia/Reoxygenation. Transfus Med Hemother. Apr 2020;47(2):110-118. doi:10.1159/000500492
242. Tyml K. Vitamin C and Microvascular Dysfunction in Systemic Inflammation. Antioxidants (Basel, Switzerland). Jun 29 2017;6(3)doi:10.3390/antiox6030049
243. Mohammed BM, Sanford KW, Fisher BJ, et al. Impact of high dose vitamin C on platelet function. World journal of critical care medicine. Feb 4 2017;6(1):37-47. doi:10.5492/wjccm.v6.i1.37
244. Secor D, Swarbreck S, Ellis CG, Sharpe MD, Feng Q, Tyml K. Ascorbate inhibits platelet-endothelial adhesion in an in-vitro model of sepsis via reduced endothelial surface P-selectin expression. Blood Coagul Fibrinolysis. Jan 2017;28(1):28-33. doi:10.1097/mbc.0000000000000528
245. Ashor AW, Siervo M, Lara J, Oggioni C, Afshar S, Mathers JC. Effect of vitamin C and vitamin E supplementation on endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. The British journal of nutrition. Apr 28 2015;113(8):1182-94. doi:10.1017/s0007114515000227
246. Ashor AW, Brown R, Keenan PD, Willis ND, Siervo M, Mathers JC. Limited evidence for a beneficial effect of vitamin C supplementation on biomarkers of cardiovascular diseases: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Nutr Res. Jan 2019;61:1-12. doi:10.1016/j.nutres.2018.08.005
247. Moser MA, Chun OK. Vitamin C and Heart Health: A Review Based on Findings from Epidemiologic Studies. International journal of molecular sciences. Aug 12 2016;17(8)doi:10.3390/ijms17081328
248. Hornig B, Arakawa N, Kohler C, Drexler H. Vitamin C improves endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation. Feb 3 1998;97(4):363-8. doi:10.1161/01.cir.97.4.363
249. Reilly M, Delanty N, Lawson JA, FitzGerald GA. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. Circulation. Jul 1 1996;94(1):19-25. doi:10.1161/01.cir.94.1.19
250. Weber C, Erl W, Weber K, Weber PC. Increased adhesiveness of isolated monocytes to endothelium is prevented by vitamin C intake in smokers. Circulation. Apr 15 1996;93(8):1488-92. doi:10.1161/01.cir.93.8.1488
251. Bijak M, Sut A, Kosiorek A, Saluk-Bijak J, Golanski J. Dual Anticoagulant/Antiplatelet Activity of Polyphenolic Grape Seeds Extract. Nutrients. Jan 5 2019;11(1)doi:10.3390/nu11010093
252. Jin JW, Inoue O, Suzuki-Inoue K, et al. Grape seed extracts inhibit platelet aggregation by inhibiting protein tyrosine phosphatase. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis . Apr 2014;20(3):278-84. doi:10.1177/1076029613481103
253. Zhang Y, Shi H, Wang W, et al. Antithrombotic effect of grape seed proanthocyanidins extract in a rat model of deep vein thrombosis. J Vasc Surg. Mar 2011;53(3):743-53. doi:10.1016/j.jvs.2010.09.017
254. Zhang H, Liu S, Li L, et al. The impact of grape seed extract treatment on blood pressure changes: A meta-analysis of 16 randomized controlled trials. Medicine. Aug 2016;95(33):e4247. doi:10.1097/md.0000000000004247
255. Sanati S, Razavi BM, Hosseinzadeh H. A review of the effects of Capsicum annuum L. and its constituent, capsaicin, in metabolic syndrome. Iranian journal of basic medical sciences. May 2018;21(5):439-448. doi:10.22038/ijbms.2018.25200.6238
256. Panchal SK, Bliss E, Brown L. Capsaicin in Metabolic Syndrome. Nutrients. May 17 2018;10(5)doi:10.3390/nu10050630
257. Fattori V, Hohmann MS, Rossaneis AC, Pinho-Ribeiro FA, Verri WA. Capsaicin: Current Understanding of Its Mechanisms and Therapy of Pain and Other Pre-Clinical and Clinical Uses. Molecules (Basel, Switzerland). Jun 28 2016;21(7)doi:10.3390/molecules21070844
258. Almaghrabi S, Adams M, Geraghty D, Ahuja K. Synergistic inhibitory effect of capsaicin and dihydrocapsaicin on in-vitro platelet aggregation and thromboxane formation. Blood Coagul Fibrinolysis. Jun 2018;29(4):351-355. doi:10.1097/mbc.0000000000000698
259. Wang JP, Hsu MF, Teng CM. Antiplatelet effect of capsaicin. Thromb Res. Dec 15 1984;36(6):497-507. doi:10.1016/0049-3848(84)90189-0
260. Wang JP, Hsu MF, Hsu TP, Teng CM. Antihemostatic and antithrombotic effects of capsaicin in comparison with aspirin and indomethacin. Thromb Res. Mar 15 1985;37(6):669-79. doi:10.1016/0049-3848(85)90196-3
261. Raghavendra RH, Naidu KA. Spice active principles as the inhibitors of human platelet aggregation and thromboxane biosynthesis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. Jul 2009;81(1):73-8. doi:10.1016/j.plefa.2009.04.009
262. Sandor B, Papp J, Mozsik G, et al. Orally given gastroprotective capsaicin does not modify aspirin-induced platelet aggregation in healthy male volunteers (human phase I examination). Acta physiologica Hungarica. Dec 2014;101(4):429-37. doi:10.1556/APhysiol.101.2014.4.4
263. Breuss JM, Atanasov AG, Uhrin P. Resveratrol and Its Effects on the Vascular System. International journal of molecular sciences. Mar 27 2019;20(7)doi:10.3390/ijms20071523
264. Snopek L, Mlcek J, Sochorova L, et al. Contribution of Red Wine Consumption to Human Health Protection. Molecules (Basel, Switzerland). Jul 11 2018;23(7)doi:10.3390/molecules23071684
265. Wiciński M, Socha M, Walczak M, et al. Beneficial Effects of Resveratrol Administration-Focus on Potential Biochemical Mechanisms in Cardiovascular Conditions. Nutrients. Nov 21 2018;10(11)doi:10.3390/nu10111813
266. Marumo M, Ekawa K, Wakabayashi I. Resveratrol inhibits Ca(2+) signals and aggregation of platelets. Environ Health Prev Med. Nov 7 2020;25(1):70. doi:10.1186/s12199-020-00905-1
267. Xue Y, Chen H, Zhang S, et al. Resveratrol Confers Vascular Protection by Suppressing TLR4/Syk/NLRP3 Signaling in Oxidized Low-Density Lipoprotein-Activated Platelets. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:8819231. doi:10.1155/2021/8819231
268. Sun J, Zhang M, Chen K, et al. Suppression of TLR4 activation by resveratrol is associated with STAT3 and Akt inhibition in oxidized low-density lipoprotein-activated platelets. European journal of pharmacology. Oct 5 2018;836:1-10. doi:10.1016/j.ejphar.2018.08.014
269. Bonechi C, Lamponi S, Donati A, et al. Effect of resveratrol on platelet aggregation by fibrinogen protection. Biophysical chemistry. Mar 2017;222:41-48. doi:10.1016/j.bpc.2016.12.004
270. Ratan ZA, Haidere MF, Hong YH, et al. Pharmacological potential of ginseng and its major component ginsenosides. J Ginseng Res. Mar 2021;45(2):199-210. doi:10.1016/j.jgr.2020.02.004
271. Luo BY, Jiang JL, Fang YF, et al. The effects of ginsenosides on platelet aggregation and vascular intima in the treatment of cardiovascular diseases: From molecular mechanisms to clinical applications. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society . Sep 2020;159:105031. doi:10.1016/j.phrs.2020.105031
272. Wang MM, Xue M, Miao Y, et al. Panax quinquefolium saponin combined with dual antiplatelet drugs inhibits platelet adhesion to injured HUVECs via PI3K/AKT and COX pathways. Journal of ethnopharmacology. Nov 4 2016;192:10-19. doi:10.1016/j.jep.2016.07.015
273. Wang J, Xu J, Zhong JB. [Effect of Radix notoginseng saponins on platelet activating molecule expression and aggregation in patients with blood hyperviscosity syndrome]. Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi = Chinese journal of integrated traditional and Western medicine / Zhongguo Zhong xi yi jie he xue hui, Zhongguo Zhong yi yan jiu yuan zhu ban . Apr 2004;24(4):312-6.
274. Zuo X, Li Q, Ya F, et al. Ginsenosides Rb2 and Rd2 isolated from Panax notoginseng flowers attenuate platelet function through P2Y(12)-mediated cAMP/PKA and PI3K/Akt/Erk1/2 signaling. Food Funct. May 27 2021;doi:10.1039/d1fo00531f
275. Xu ZY, Xu Y, Xie XF, et al. Anti-platelet aggregation of Panax notoginseng triol saponins by regulating GP1BA for ischemic stroke therapy. Chinese medicine. Jan 19 2021;16(1):12. doi:10.1186/s13020-021-00424-3
276. Xue Q, He N, Wang Z, et al. Functional roles and mechanisms of ginsenosides from Panax ginseng in atherosclerosis. J Ginseng Res. Jan 2021;45(1):22-31. doi:10.1016/j.jgr.2020.07.002
277. Yoon SJ, Kim SK, Lee NY, et al. Effect of Korean Red Ginseng on metabolic syndrome. J Ginseng Res. May 2021;45(3):380-389. doi:10.1016/j.jgr.2020.11.002
278. Irfan M, Jeong D, Saba E, et al. Gintonin modulates platelet function and inhibits thrombus formation via impaired glycoprotein VI signaling. Platelets. 2019;30(5):589-598. doi:10.1080/09537104.2018.1479033
279. Keihanian F, Saeidinia A, Bagheri RK, Johnston TP, Sahebkar A. Curcumin, hemostasis, thrombosis, and coagulation. J Cell Physiol. Jun 2018;233(6):4497-4511. doi:10.1002/jcp.26249
280. Tabeshpour J, Hashemzaei M, Sahebkar A. The regulatory role of curcumin on platelet functions. Journal of cellular biochemistry. Nov 2018;119(11):8713-8722. doi:10.1002/jcb.27192
281. Wang T, Guan R, Xia F, Du J, Xu L. Curcumin promotes venous thrombi resolve process in a mouse deep venous thrombosis model via regulating miR-499. Microvascular research. Jul 2021;136:104148. doi:10.1016/j.mvr.2021.104148
282. Nemmar A, Subramaniyan D, Ali BH. Protective effect of curcumin on pulmonary and cardiovascular effects induced by repeated exposure to diesel exhaust particles in mice. PLoS One. 2012;7(6):e39554.
283. Klafke JZ, Arnoldi da Silva M, Fortes Rossato M, et al. Antiplatelet, Antithrombotic, and Fibrinolytic Activities of Campomanesia xanthocarpa. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. 2012;2012:954748. doi:10.1155/2012/954748
284. Cunha EBB, Silva NFD, Lima J, Serrato JA, Aita CAM, Herai RH. Leaf extracts of Campomanesia xanthocarpa positively regulates atherosclerotic-related protein expression. An Acad Bras Cienc. 2020;92(4):e20191486. doi:10.1590/0001-3765202020191486
285. Otero JS, Hirsch GE, Klafke JZ, et al. Inhibitory effect of Campomanesia xanthocarpa in platelet aggregation: Comparison and synergism with acetylsalicylic acid. Thromb Res. Jun 2017;154:42-49. doi:10.1016/j.thromres.2017.03.020
286. Viecili PR, Borges DO, Kirsten K, et al. Effects of Campomanesia xanthocarpa on inflammatory processes, oxidative stress, endothelial dysfunction and lipid biomarkers in hypercholesterolemic individuals. Atherosclerosis. May 2014;234(1):85-92. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.02.010
287. Klafke JZ, da Silva MA, Panigas TF, et al. Effects of Campomanesia xanthocarpa on biochemical, hematological and oxidative stress parameters in hypercholesterolemic patients. Journal of ethnopharmacology. Feb 3 2010;127(2):299-305. doi:10.1016/j.jep.2009.11.004
288. Prandoni P. Venous and Arterial Thrombosis: Is There a Link? Adv Exp Med Biol. 2017;906:273-283. doi:10.1007/5584_2016_121
289. Mi Y, Yan S, Lu Y, Liang Y, Li C. Venous thromboembolism has the same risk factors as atherosclerosis: A PRISMA-compliant systemic review and meta-analysis. Medicine. Aug 2016;95(32):e4495. doi:10.1097/md.0000000000004495
290. Stevens H, McFadyen JD. Platelets as Central Actors in Thrombosis-Reprising an Old Role and Defining a New Character. Semin Thromb Hemost. Nov 2019;45(8):802-809. doi:10.1055/s-0039-1698829
291. Kemp MT, Obi AT, Henke PK, Wakefield TW. A narrative review on the epidemiology, prevention, and treatment of venous thromboembolic events in the context of chronic venous disease. Journal of vascular surgery Venous and lymphatic disorders. Apr 16 2021;doi:10.1016/j.jvsv.2021.03.018
292. Matic M, Matic A, Djuran V, Gajinov Z, Prcic S, Golusin Z. Frequency of Peripheral Arterial Disease in Patients With Chronic Venous Insufficiency. Iran Red Crescent Med J. Jan 2016;18(1):e20781. doi:10.5812/ircmj.20781
293. Khatana C, Saini NK, Chakrabarti S, et al. Mechanistic Insights into the Oxidized Low-Density Lipoprotein-Induced Atherosclerosis. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:5245308. doi:10.1155/2020/5245308
294. Pathak RK, Abhilash SP, Hendriks JM. A Team-Based Approach Toward Risk Factors of Atrial Fibrillation. Card Electrophysiol Clin. Mar 2021;13(1):257-262. doi:10.1016/j.ccep.2020.11.008
295. Hu YF, Chen YJ, Lin YJ, Chen SA. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation. Nature reviews Cardiology. Apr 2015;12(4):230-43. doi:10.1038/nrcardio.2015.2
296. Habib A, Petrucci G, Rocca B. Pathophysiology of Thrombosis in Peripheral Artery Disease. Curr Vasc Pharmacol. 2020;18(3):204-214. doi:10.2174/1570161117666190206234046
297. Ammermann F, Meinel FG, Beller E, et al. Concomitant chronic venous insufficiency in patients with peripheral artery disease: insights from MR angiography. European radiology. Jul 2020;30(7):3908-3914. doi:10.1007/s00330-020-06696-x
298. Gutmann C, Siow R, Gwozdz AM, Saha P, Smith A. Reactive Oxygen Species in Venous Thrombosis. International journal of molecular sciences. Mar 11 2020;21(6)doi:10.3390/ijms21061918
299. Obermayer G, Afonyushkin T, Binder CJ. Oxidized low-density lipoprotein in inflammation-driven thrombosis. J Thromb Haemost. Mar 2018;16(3):418-428. doi:10.1111/jth.13925
300. Sloop GD, Weidman JJ, St Cyr JA. Atherothrombosis is a Thrombotic, not Inflammatory Disease. Cureus. Dec 5 2017;9(12):e1909. doi:10.7759/cureus.1909
301. Pechlivani N, Ajjan RA. Thrombosis and Vascular Inflammation in Diabetes: Mechanisms and Potential Therapeutic Targets. Front Cardiovasc Med . 2018;5:1. doi:10.3389/fcvm.2018.00001
302. Santilli F, Davì G, Patrono C. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase, folate status and atherothrombosis: A mechanistic and clinical perspective. Vascul Pharmacol. Mar 2016;78:1-9. doi:10.1016/j.vph.2015.06.009
303. Yao Y, Shang MS, Dong JZ, Ma CS. Homocysteine in non-valvular atrial fibrillation: Role and clinical implications. Clin Chim Acta. Dec 2017;475:85-90. doi:10.1016/j.cca.2017.10.012
304. Bikov A, Meszaros M, Schwarz EI. Coagulation and Fibrinolysis in Obstructive Sleep Apnoea. International journal of molecular sciences. Mar 11 2021;22(6)doi:10.3390/ijms22062834
305. Man AWC, Li H, Xia N. Circadian Rhythm: Potential Therapeutic Target for Atherosclerosis and Thrombosis. International journal of molecular sciences. Jan 12 2021;22(2)doi:10.3390/ijms22020676
306. De Stefano V. Arterial thrombosis and cancer: the neglected side of the coin of Trousseau syndrome. Haematologica. Sep 2018;103(9):1419-1421. doi:10.3324/haematol.2018.197814
307. Obermann WMJ, Brockhaus K, Eble JA. Platelets, Constant and Cooperative Companions of Sessile and Disseminating Tumor Cells, Crucially Contribute to the Tumor Microenvironment. Frontiers in cell and developmental biology. 2021;9:674553. doi:10.3389/fcell.2021.674553
308. Cumbler E. In-Hospital Ischemic Stroke. Neurohospitalist. Jul 2015;5(3):173-81. doi:10.1177/1941874415588319
309. Lippi G, Favaloro EJ. Car Travel-Related Thrombosis: Fact or Fiction? Semin Thromb Hemost. Jun 2018;44(4):327-333. doi:10.1055/s-0038-1654716
310. Cannegieter SC. Travel-related thrombosis. Best Pract Res Clin Haematol. Sep 2012;25(3):345-50. doi:10.1016/j.beha.2012.07.008
311. Lippi G, Mattiuzzi C, Favaloro EJ. e-thrombosis: epidemiology, physiopathology and rationale for preventing computer-related thrombosis. Ann Transl Med. Sep 2018;6(17):344. doi:10.21037/atm.2018.09.03
312. Rambaran KA, Alzghari SK. Gamer's Thrombosis: A Review of Published Reports. Ochsner J. Summer 2020;20(2):182-186. doi:10.31486/toj.19.0058
313. Elbers LPB, Squizzato A, Gerdes VEA. Thyroid Disorders and Hemostasis. Semin Thromb Hemost. Oct 2018;44(7):676-682. doi:10.1055/s-0038-1666825
314. Elbers LPB, Fliers E, Cannegieter SC. The influence of thyroid function on the coagulation system and its clinical consequences. J Thromb Haemost. Apr 2018;16(4):634-645. doi:10.1111/jth.13970
315. Martinez JA, Qeadan F, Burge MR. Hypothyroidism, Sex, and Age Predict Future Thromboembolic Events Among Younger People. J Clin Endocrinol Metab. Apr 1 2020;105(4):e1593-600. doi:10.1210/clinem/dgz291
316. Wei WT, Liu PP, Lin SM, et al. Hypothyroidism and the Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Cohort Study. Thrombosis and haemostasis. Mar 2020;120(3):505-514. doi:10.1055/s-0039-3402761
317. Oliver-Williams C, Glisic M, Shahzad S, et al. The route of administration, timing, duration and dose of postmenopausal hormone therapy and cardiovascular outcomes in women: a systematic review. Human reproduction update. Mar 1 2019;25(2):257-271. doi:10.1093/humupd/dmy039
318. Gynecologists; TACoOa. Postmenopausal Estrogen Therapy Route of Administration and Risk of Venous Thromboembolism. Accessed September 9, 2021, https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2013/04/postmenopausal-estrogen-therapy-route-of-administration-and-risk-of-venous-thromboembolism
319. Marchetti M, Zermatten MG, Bertaggia Calderara D, Aliotta A, Alberio L. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Review of New Concepts in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. J Clin Med. Feb 10 2021;10(4)doi:10.3390/jcm10040683
320. Novakovic M, Rout A, Kingsley T, et al. Role of gut microbiota in cardiovascular diseases. World J Cardiol. Apr 26 2020;12(4):110-122. doi:10.4330/wjc.v12.i4.110
321. Jansen VL, Gerdes VE, Middeldorp S, van Mens TE. Gut microbiota and their metabolites in cardiovascular disease. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism . Feb 10 2021:101492. doi:10.1016/j.beem.2021.101492
322. Reinhardt C. The Gut Microbiota as an Influencing Factor of Arterial Thrombosis. Hamostaseologie. Jun 2019;39(2):173-179. doi:10.1055/s-0038-1675357
323. Hasan RA, Koh AY, Zia A. The gut microbiome and thromboembolism. Thromb Res. May 2020;189:77-87. doi:10.1016/j.thromres.2020.03.003
324. Pignatelli P, Fabietti G, Ricci A, Piattelli A, Curia MC. How Periodontal Disease and Presence of Nitric Oxide Reducing Oral Bacteria Can Affect Blood Pressure. International journal of molecular sciences. Oct 13 2020;21(20)doi:10.3390/ijms21207538
325. Aydin S. Can vitamin K synthesis altered by dysbiosis of microbiota be blamed in the etiopathogenesis of venous thrombosis? Bioscience of microbiota, food and health. 2017;36(3):73-74. doi:10.12938/bmfh.17-007
326. Camelo-Castillo A, Rivera-Caravaca JM, Orenes-Piñero E, et al. Gut Microbiota and the Quality of Oral Anticoagulation in Vitamin K Antagonists Users: A Review of Potential Implications. J Clin Med. Feb 11 2021;10(4)doi:10.3390/jcm10040715
327. Baker M, Anjum F, dela Cruz J. Deep Venous Thrombosis Ultrasound Evaluation. StatPearls. StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.; 2021.
328. DeVon HA, Mirzaei S, Zègre‐Hemsey J. Typical and Atypical Symptoms of Acute Coronary Syndrome: Time to Retire the Terms? Journal of the American Heart Association. 2020;9(7):e015539. doi:doi:10.1161/JAHA.119.015539
329. Cehofski LJ, Honoré B, Vorum H. A Review: Proteomics in Retinal Artery Occlusion, Retinal Vein Occlusion, Diabetic Retinopathy and Acquired Macular Disorders. International journal of molecular sciences. Apr 28 2017;18(5)doi:10.3390/ijms18050907
330. Wang KL, Chu PH, Lee CH, et al. Management of Venous Thromboembolisms: Part I. The Consensus for Deep Vein Thrombosis. Acta Cardiol Sin. Jan 2016;32(1):1-22. doi:10.6515/acs20151228a
331. Anghel L, Sascău R, Radu R, Stătescu C. From Classical Laboratory Parameters to Novel Biomarkers for the Diagnosis of Venous Thrombosis. International journal of molecular sciences. Mar 11 2020;21(6)doi:10.3390/ijms21061920
332. Yang X, Zhang D, Zhao Y, et al. Association between serum level of C-reactive protein and risk of cardiovascular events based on cohort studies. Journal of human hypertension. May 12 2021;doi:10.1038/s41371-021-00546-z
333. Sethwala AM, Goh I, Amerena JV. Combating Inflammation in Cardiovascular Disease. Heart Lung Circ. Feb 2021;30(2):197-206. doi:10.1016/j.hlc.2020.09.003
334. Hulshof AM, Hemker HC, Spronk HMH, Henskens YMC, Ten Cate H. Thrombin-Fibrin(ogen) Interactions, Host Defense and Risk of Thrombosis. International journal of molecular sciences. Mar 4 2021;22(5)doi:10.3390/ijms22052590
335. Simes J, Robledo KP, White HD, et al. D-Dimer Predicts Long-Term Cause-Specific Mortality, Cardiovascular Events, and Cancer in Patients With Stable Coronary Heart Disease. Circulation. 2018;138(7):712-723. doi:doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029901
336. Ohara T, Farhoudi M, Bang OY, Koga M, Demchuk AM. The emerging value of serum D-dimer measurement in the work-up and management of ischemic stroke. Int J Stroke. Feb 2020;15(2):122-131. doi:10.1177/1747493019876538
337. Harris WS, Del Gobbo L, Tintle NL. The Omega-3 Index and relative risk for coronary heart disease mortality: Estimation from 10 cohort studies. Atherosclerosis. Jul 2017;262:51-54. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.007
338. Cismaru G, Serban T, Tirpe A. Ultrasound Methods in the Evaluation of Atherosclerosis: From Pathophysiology to Clinic. Biomedicines. Apr 13 2021;9(4)doi:10.3390/biomedicines9040418
339. Cademartiri F, Balestrieri A, Cau R, et al. Insight from imaging on plaque vulnerability: similarities and differences between coronary and carotid arteries-implications for systemic therapies. Cardiovascular diagnosis and therapy. Aug 2020;10(4):1150-1162. doi:10.21037/cdt-20-528
340. Kearon C, Kahn SR. Long-term treatment of venous thromboembolism. Blood. Jan 30 2020;135(5):317-325. doi:10.1182/blood.2019002364
341. Baig MU, Bodle J. Thrombolytic Therapy. StatPearls. StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.; 2021.
342. Li X, Du H, Song Z, et al. Efficacy and safety of sonothrombolysis in patients with acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. Sep 15 2020;416:116998. doi:10.1016/j.jns.2020.116998
343. Goel L, Jiang X. Advances in Sonothrombolysis Techniques Using Piezoelectric Transducers. Sensors (Basel, Switzerland). Feb 27 2020;20(5)doi:10.3390/s20051288
344. Signorelli SS, Platania I, Tomasello SD, et al. Insights from Experiences on Antiplatelet Drugs in Stroke Prevention: A Review. International journal of environmental research and public health. Aug 12 2020;17(16)doi:10.3390/ijerph17165840
345. Cho SW, Franchi F, Angiolillo DJ. Role of oral anticoagulant therapy for secondary prevention in patients with stable atherothrombotic disease manifestations. Therapeutic advances in hematology. 2019;10:2040620719861475. doi:10.1177/2040620719861475
346. Raber I, McCarthy CP, Vaduganathan M, et al. The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. Lancet. May 25 2019;393(10186):2155-2167. doi:10.1016/s0140-6736(19)30541-0
347. Hackam DG, Spence JD. Antiplatelet Therapy in Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke. 2019;50(3):773-778. doi:doi:10.1161/STROKEAHA.118.023954
348. Kumano O, Akatsuchi K, Amiral J. Updates on Anticoagulation and Laboratory Tools for Therapy Monitoring of Heparin, Vitamin K Antagonists and Direct Oral Anticoagulants. Biomedicines. Mar 7 2021;9(3)doi:10.3390/biomedicines9030264
349. Hong J, Ahn SY, Lee YJ, et al. Updated recommendations for the treatment of venous thromboembolism. Blood Res. Mar 31 2021;56(1):6-16. doi:10.5045/br.2021.2020083
350. Batta A, Kalra BS, Khirasaria R. Critical Issues and Recent Advances in Anticoagulant Therapy: A Review. Neurology India. Sep-Oct 2019;67(5):1200-1212. doi:10.4103/0028-3886.271256
351. Hunt BJ, Levi M. Urgent reversal of vitamin K antagonists. BMJ (Clinical research ed). 2018;360:j5424. doi:10.1136/bmj.j5424
352. Schwalfenberg GK. Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health. J Nutr Metab. 2017;2017:6254836. doi:10.1155/2017/6254836
353. Shioi A, Morioka T, Shoji T, Emoto M. The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients. Feb 23 2020;12(2)doi:10.3390/nu12020583
354. Boonyawat K, Wang L, Lazo-Langner A, et al. The effect of low-dose oral vitamin K supplementation on INR stability in patients receiving warfarin. A randomised trial. Thrombosis and haemostasis. Aug 30 2016;116(3):480-5. doi:10.1160/th16-04-0320
355. Majeed H, Rodger M, Forgie M, et al. Effect of 200μG/day of vitamin K1 on the variability of anticoagulation control in patients on warfarin: a randomized controlled trial. Thromb Res. Sep 2013;132(3):329-35. doi:10.1016/j.thromres.2013.07.019
356. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood. Mar 15 2007;109(6):2419-23. doi:10.1182/blood-2006-09-049262
357. Lam J, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Qayyum F, Holbrook AM. Anticoagulation control with daily low-dose vitamin k to reduce clinically adverse outcomes and international normalized ratio variability: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. Nov 2013;33(11):1184-90. doi:10.1002/phar.1302
358. Levy DS, Grewal R, Le TH. Vitamin K deficiency: an emerging player in the pathogenesis of vascular calcification and an iatrogenic consequence of therapies in advanced renal disease. American journal of physiology Renal physiology. Oct 1 2020;319(4):F618-f623. doi:10.1152/ajprenal.00278.2020
359. Chen A, Stecker E, B AW. Direct Oral Anticoagulant Use: A Practical Guide to Common Clinical Challenges. J Am Heart Assoc. Jul 7 2020;9(13):e017559. doi:10.1161/jaha.120.017559
360. Dawwas GK, Dietrich E, Cuker A, Barnes GD, Leonard CE, Lewis JD. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Patients With Valvular Atrial Fibrillation : A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. Mar 30 2021;doi:10.7326/M20-6194
361. Schaefer JK, Errickson J, Li Y, et al. Adverse Events Associated With the Addition of Aspirin to Direct Oral Anticoagulant Therapy Without a Clear Indication. JAMA Intern Med. Apr 19 2021;doi:10.1001/jamainternmed.2021.1197
362. Said A, Keeney S, Matka M, Hafeez A, George J, Halalau A. Concomitant use of direct oral anticoagulants and aspirin versus direct oral anticoagulants alone in atrial fibrillation and flutter: a retrospective cohort. BMC cardiovascular disorders. Jun 1 2020;20(1):263. doi:10.1186/s12872-020-01509-x
363. Eikelboom JW, Bhatt DL, Fox KAA, et al. Mortality Benefit of Rivaroxaban Plus Aspirin in Patients With Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology. Jul 6 2021;78(1):14-23. doi:10.1016/j.jacc.2021.04.083
364. Pirlog AM, Pirlog CD, Maghiar MA. DOACs vs Vitamin K Antagonists: a Comparison of Phase III Clinical Trials and a Prescriber Support Tool. Open Access Maced J Med Sci. Apr 15 2019;7(7):1226-1232. doi:10.3889/oamjms.2019.289
365. Wakakura S, Hara F, Fujino T, et al. Comparison of Direct Oral Anticoagulants and Warfarin in the Treatment of Deep Venous Thrombosis in the Chronic Phase. Int Heart J. Jan 27 2018;59(1):126-135. doi:10.1536/ihj.16-482
366. Radadiya D, Devani K, Brahmbhatt B, Reddy C. Major gastrointestinal bleeding risk with direct oral anticoagulants: Does type and dose matter? - A systematic review and network meta-analysis. European journal of gastroenterology & hepatology. Feb 9 2021;doi:10.1097/meg.0000000000002035
367. Deitelzweig S, Farmer C, Luo X, et al. Comparison of major bleeding risk in patients with non-valvular atrial fibrillation receiving direct oral anticoagulants in the real-world setting: a network meta-analysis. Current medical research and opinion. Mar 2018;34(3):487-498. doi:10.1080/03007995.2017.1411793
368. Yang L, Brooks MM, Glynn NW, Zhang Y, Saba S, Hernandez I. Real-World Direct Comparison of the Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin in Medicare Beneficiaries With Atrial Fibrillation. The American journal of cardiology. Jul 1 2020;126:29-36. doi:10.1016/j.amjcard.2020.03.034
369. Kim DH, Pawar A, Gagne JJ, et al. Frailty and Clinical Outcomes of Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Older Adults With Atrial Fibrillation : A Cohort Study. Ann Intern Med. Jul 20 2021;doi:10.7326/m20-7141
370. Yamaji H, Higashiya S, Murakami T, et al. Effects of Oral Anticoagulants on Patients With Atrial Fibrillation Aged 90 Years and Older: Comparison Among Direct Oral Anticoagulant, Warfarin Anticoagulant, and Nonanticoagulation. Journal of cardiovascular pharmacology. Sep 2019;74(3):246-254. doi:10.1097/fjc.0000000000000703
371. Lutsey PL, Norby FL, Zakai NA, et al. Oral anticoagulation therapy and subsequent risk of venous thromboembolism in atrial fibrillation patients. Current medical research and opinion. May 2019;35(5):837-845. doi:10.1080/03007995.2018.1541445
372. López-López JA, Sterne JAC, Thom HHZ, et al. Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis. BMJ (Clinical research ed). Nov 28 2017;359:j5058. doi:10.1136/bmj.j5058
373. Machin M, Salim S, Tan M, Onida S, Davies AH, Shalhoub J. Surgical and non-surgical approaches in the management of lower limb post-thrombotic syndrome. Expert review of cardiovascular therapy. Mar 2021;19(3):191-200. doi:10.1080/14779072.2021.1876563
374. da Silva LF, Porto MSR, de Sousa AB, Avena KM. Graduated compression stockings as a prophylactic measure in venous thromboembolism and edema of lower limbs triggered by air travel: a systematic review of clinical trials. J Vasc Bras. May 10 2021;20:e20200164. doi:10.1590/1677-5449.200164
375. Galanaud JP, Genty-Vermorel C, Rolland C, et al. Compression stockings to prevent postthrombotic syndrome: Literature overview and presentation of the CELEST trial. Research and practice in thrombosis and haemostasis. Nov 2020;4(8):1239-1250. doi:10.1002/rth2.12445
376. Tripodi A, Braham S, Scimeca B, Moia M, Peyvandi F. How and when to measure anticoagulant effects of direct oral anticoagulants? Practical issues. Pol Arch Intern Med. Jun 29 2018;128(6):379-385. doi:10.20452/pamw.4287
377. Orme R, Judge HM, Storey RF. Monitoring Antiplatelet Therapy. Semin Thromb Hemost. Apr 2017;43(3):311-319. doi:10.1055/s-0036-1597298
378. Shao T, Cheng Y, Jin J, et al. A comparison of three platelet function tests in ischemic stroke patients with antiplatelet therapy. Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia . Aug 2020;78:91-96. doi:10.1016/j.jocn.2020.06.004
379. Alvitigala BY, Gooneratne LV, Constantine GR, Wijesinghe R, Arawwawala L. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic assays to monitor clopidogrel therapy. Pharmacology research & perspectives. Dec 2020;8(6):e00686. doi:10.1002/prp2.686
380. Bader KB, Bouchoux G, Holland CK. Sonothrombolysis. Adv Exp Med Biol. 2016;880:339-62. doi:10.1007/978-3-319-22536-4_19
381. Lorenzatti A, Servato ML. Role of Anti-inflammatory Interventions in Coronary Artery Disease: Understanding the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). European cardiology. Aug 2018;13(1):38-41. doi:10.15420/ecr.2018.11.1
382. Libby P. Targeting Inflammatory Pathways in Cardiovascular Disease: The Inflammasome, Interleukin-1, Interleukin-6 and Beyond. Cells. Apr 20 2021;10(4)doi:10.3390/cells10040951
383. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. The New England journal of medicine. Sep 21 2017;377(12):1119-1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914
384. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. Jan 27 2018;391(10118):319-328. doi:10.1016/s0140-6736(17)32814-3
385. Libby P, Glynn R, Thuren T, Hilkert R, Ridker P. 358Understanding and mitigating the risk of infection with canakinumab. European Heart Journal. 2018;39(suppl_1)doi:10.1093/eurheartj/ehy564.358
386. Verhamme P, Yi BA, Segers A, et al. Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism. The New England journal of medicine. Aug 12 2021;385(7):609-617. doi:10.1056/NEJMoa2105872
387. USNLM. US National Library of Medicine: Clinical Trials.gov: Safety and Tolerability of Abelacimab (MAA868) vs. Rivaroxaban in Patients With Atrial Fibrillation (AZALEA-TIMI 71). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04755283 . Last updated 08/11/2021. Accessed 08/18/2021. . 2021;
388. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. Nov 19 2016;388(10059):2532-2561. doi:10.1016/s0140-6736(16)31357-5
389. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama. Apr 17 2018;319(15):1566-1579. doi:10.1001/jama.2018.2525
390. Joseph P, Glynn R, Lonn E, et al. Rosuvastatin for the prevention of venous thromboembolism: a pooled analysis of the HOPE-3 and JUPITER randomized controlled trials. Cardiovasc Res. Mar 10 2021;doi:10.1093/cvr/cvab078
391. Wallace A, Albadawi H, Hoang P, et al. Statins as a preventative therapy for venous thromboembolism. Cardiovascular diagnosis and therapy. Dec 2017;7(Suppl 3):S207-s218. doi:10.21037/cdt.2017.09.12
392. Li R, Yuan M, Yu S, et al. Effect of statins on the risk of recurrent venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society . Mar 2021;165:105413. doi:10.1016/j.phrs.2020.105413
393. Kronenberg RM, Beglinger S, Stalder O, et al. Statin therapy and recurrent venous thromboembolism in the elderly: a prospective cohort study. Sci Rep. Oct 15 2019;9(1):14804. doi:10.1038/s41598-019-51374-8
394. Makedonov I, Kahn SR, Galanaud JP. Prevention and Management of the Post-Thrombotic Syndrome. J Clin Med. Mar 27 2020;9(4)doi:10.3390/jcm9040923
395. Sahebkar A, Catena C, Ray KK, et al. Impact of statin therapy on plasma levels of plasminogen activator inhibitor-1. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Thrombosis and haemostasis. Jul 4 2016;116(1):162-71. doi:10.1160/th15-10-0770
396. Ferrari F, Martins VM, Teixeira M, Santos RD, Stein R. COVID-19 and Thromboinflammation: Is There a Role for Statins? Clinics (Sao Paulo, Brazil). 2021;76:e2518. doi:10.6061/clinics/2021/e2518
397. Pawlos A, Niedzielski M, Gorzelak-Pabiś P, Broncel M, Woźniak E. COVID-19: Direct and Indirect Mechanisms of Statins. International journal of molecular sciences. Apr 17 2021;22(8)doi:10.3390/ijms22084177
398. Ramkumar S, Raghunath A, Raghunath S. Statin Therapy: Review of Safety and Potential Side Effects. Acta Cardiol Sin. Nov 2016;32(6):631-639. doi:10.6515/acs20160611a
399. Ma J, Chen X. Anti-inflammatory Therapy for Coronary Atherosclerotic Heart Disease: Unanswered Questions Behind Existing Successes. Front Cardiovasc Med. 2020;7:631398. doi:10.3389/fcvm.2020.631398
400. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. The New England journal of medicine. Nov 5 2020;383(19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa2021372
401. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. The New England journal of medicine. Dec 26 2019;381(26):2497-2505. doi:10.1056/NEJMoa1912388
402. Xia M, Yang X, Qian C. Meta-analysis Evaluating the Utility of Colchicine in Secondary Prevention of Coronary Artery Disease. The American journal of cardiology. Feb 1 2021;140:33-38. doi:10.1016/j.amjcard.2020.10.043
403. Masson W, Lobo M, Molinero G, Masson G, Lavalle-Cobo A. Role of Colchicine in Stroke Prevention: An Updated Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. May 2020;29(5):104756. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104756
404. Cimmino G, Conte S, Morello A, et al. Colchicine inhibits the prothrombotic effects of oxLDL in human endothelial cells. Vascul Pharmacol. Apr 2021;137:106822. doi:10.1016/j.vph.2020.106822
405. Malik J, Javed N, Ishaq U, Khan U, Laique T. Is There a Role for Colchicine in Acute Coronary Syndromes? A Literature Review. Cureus. May 17 2020;12(5):e8166. doi:10.7759/cureus.8166
406. Spartalis M, Spartalis E, Tzatzaki E, et al. The Beneficial Therapy with Colchicine for Atherosclerosis via Anti-inflammation and Decrease in Hypertriglyceridemia. Cardiovascular & hematological agents in medicinal chemistry. 2018;16(2):74-80. doi:10.2174/1871525717666181211110332
407. Lu DY, Huang CC, Huang PH, et al. Metformin use in patients with type 2 diabetes mellitus is associated with reduced risk of deep vein thrombosis: a non-randomized, pair-matched cohort study. BMC cardiovascular disorders. Dec 15 2014;14:187. doi:10.1186/1471-2261-14-187
408. Wilson JM, Farley KX, Broida SE, Bradbury TL, Guild GN. Metformin Use Is Associated with Fewer Complications in Patients with Type-2 Diabetes Undergoing Total Knee Arthroplasty: A Propensity Score-Matched Analysis. The Journal of bone and joint surgery American volume. Apr 7 2021;103(7):601-608. doi:10.2106/jbjs.20.01535
409. Witkowski M, Friebel J, Tabaraie T, et al. Metformin Is Associated with Reduced Tissue Factor Procoagulant Activity in Patients with Poorly Controlled Diabetes. Cardiovasc Drugs Ther. Sep 17 2020;doi:10.1007/s10557-020-07040-7
410. Markowicz-Piasecka M, Sadkowska A, Huttunen KM, Podsiedlik M, Mikiciuk-Olasik E, Sikora J. An investigation into the pleiotropic activity of metformin. A glimpse of haemostasis. European journal of pharmacology. Apr 5 2020;872:172984. doi:10.1016/j.ejphar.2020.172984
411. Annamaraju P, Baradhi KM. Pentoxifylline. StatPearls. StatPearls Publishing Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.; 2021.
412. Janaki S. Pentoxifylline in strokes: a clinical study. The Journal of international medical research. 1980;8(1):56-62. doi:10.1177/030006058000800110
413. Lucas MA. Prevention of post-operative thrombosis in peripheral arteriopathies. Pentoxifylline vs. conventional antiaggregants: a six-month randomized follow-up study. Angiology. Jul 1984;35(7):443-50. doi:10.1177/000331978403500707
414. Radmilović A, Borić Z, Naumović T, Stamenković M, Muśikić P. Shunt thrombosis prevention in hemodialysis patients--a double-blind, randomized study: pentoxifylline vs placebo. Angiology. Jul 1987;38(7):499-506. doi:10.1177/000331978703800701
415. Adel M, Awad HA, Abdel-Naim AB, Al-Azizi MM. Effects of pentoxifylline on coagulation profile and disseminated intravascular coagulation incidence in Egyptian septic neonates. J Clin Pharm Ther. Jun 2010;35(3):257-65. doi:10.1111/j.1365-2710.2009.01077.x
416. Ozden MGN, Koksal G, Oz H. Comparison of Antithrombin III and Pentoxifylline Treatments in Gram Negative Sepsis Patients Developing Disseminated Intravascular Coagulation. Medeni Med J. 2019;34(3):233-238. doi:10.5222/mmj.2019.05935
417. Moriau M, Lavenne-Pardonge E, Crasborn L, von Frenckell R, Col-Debeys C. The treatment of severe or recurrent deep venous thrombosis. Beneficial effect of the co-administration of antiplatelet agents with or without rheological effects, and anticoagulants. Thromb Res. Jun 15 1995;78(6):469-82. doi:10.1016/0049-3848(95)00081-2
418. Zhang X, Wu J, Zhang B. Xuesaitong injection as one adjuvant treatment of acute cerebral infarction: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Altern Med. Feb 27 2015;15:36. doi:10.1186/s12906-015-0560-4
419. Yan ST, Gao F, Dong TW, et al. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials of Xueshuantong Injection in Prevention of Deep Venous Thrombosis of Lower Extremity after Orthopedic Surgery. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. 2020;2020:8877791. doi:10.1155/2020/8877791
420. Li W, Xu F, Huang R, et al. Xueshuantong Injection in Treating Deep Venous Thrombosis: A Systematic Review and Trial Sequential Analysis. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM. 2021;2021:6622925. doi:10.1155/2021/6622925
421. Blood Clot Prevention https://www.lifeextension.com/protocols/heart-circulatory/blood-clot