ЛЕЙКОЗ КРОВИ (ЛЕЙКЕМИЯ) - РАК КЛЕТОК КРОВИ.

Миелоидный лейкоз - клетки лейкемии/лейкоза. Этот тип лейкемии берет свое начало в костном мозге (миелоидной ткани). Он включает в себя злокачественное разрастание незрелых лейкоцитов. Это действие может вытеснить производство эритроцитов и тромбоцитов. Фото: Ed Reschke / Getty Images.

Оглавление

1. Обзор
2. Вступление
3. Типы лейкемии
4. Причины и факторы риска
5. Симптомы и диагностика
6. Стандартное лечение
7. Новые и появляющиеся стратегии
8. Рекомендации по питанию и образу жизни
9. Питательные вещества
10. Источники и литература

---

1Обзор

РЕЗЮМЕ И КРАТКИЕ ФАКТЫ О ЛЕЙКЕМИИ

• Лейкемия - это рак клеток крови. Это происходит, когда костный мозг производит слишком много аномальных клеток крови, которые затем накапливаются в крови и вызывают проблемы.
• В этом протоколе вы узнаете о различных типах лейкемии и способах их лечения. Вы также узнаете о некоторых интересных новых методах лечения, которые проходят исследования, и которые могут повысить эффективность лечения лейкемии.
• В нескольких лабораторных и клинических исследованиях было показано, что экстракты зеленого чая обладают противолейкозными свойствами.

Лейкемия или Лейкоз - это рак лейкоцитов (белые клетки крови) и их предшественников. Лейкемии подразделяются на острые или хронические, в зависимости от того, насколько быстро они прогрессируют.

Некоторые интегративные вмешательства могут дополнять обычные методы лечения лейкемии, такие как куркумин, витамин D и зеленый чай.

Причины и факторы риска

• Мужчины и пожилые люди более склонны к развитию лейкемии (за исключением острого лимфобластного лейкоза, который чаще встречается у детей)
• Генетика: у братьев и сестер членов семьи с раком клеток крови риск развития лейкемии в 2,3 раза выше.
• Курение
• Воздействие высокоэнергетической радиации и предыдущее лечение рака
• Вирусные инфекции, включая Т-клеточный лимфотропный вирус человека 1 типа (HTLV-1)

Признаки и симптомы

Некоторые формы лейкемии, такие как хронический миелолейкоз, диагностируются во время обычных обследований и изначально протекают без симптомов. Когда есть симптомы, они часто могут напоминать симптомы, вызванные другими, менее тяжелыми заболеваниями:

• Потеря веса
• Слабость, утомляемость
• Анемия
• Инфекция, лихорадка, увеличение лимфатических узлов
• Синяки, бледность кожи и кровотечение

Диагностика

• Общий анализ крови (CBC) может выявить повышенное количество лейкоцитов и дополнительные аномалии клеток крови.
• Биопсия костного мозга, чтобы подтвердить диагноз и узнать больше о конкретном типе лейкозных клеток.
• Аномальные лейкоциты проверяются на наличие конкретных генетических мутаций, которые могут сообщить о типе лейкемии и возможном прогнозе.

Стандартное лечение

Конкретный подход к лечению зависит от типа лейкемии и степени агрессивности заболевания.

• Лечение первой линии обычно выбирается на основе результатов клинических испытаний пациентов с таким же типом и стадией рака. Полный список химиотерапевтических препаратов, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения лейкемии, доступен по адресу: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/leukemia.
• Пациентам с острым лейкозом обычно необходимо начинать химиотерапию сразу после постановки диагноза.
• Ингибиторы тирозинкиназы, трансплантация костного мозга, терапия на основе моноклональных антител и терапия интерфероном являются дополнительными видами лечения конкретных лейкозов.

Новые и появляющиеся стратегии

Собственные Т-клетки пациентов, модифицированные для нацеливания и уничтожения лейкозных клеток, лекарственный препарат омацетаксина мепесукцинат, полученный из вечнозеленого дерева Cephalotaxus harringtonia, и ингибиторы Аврора киназы - вот некоторые из стратегий, разрабатываемых в настоящее время против лейкемии.

Рекомендации по питанию и образу жизни

• Поддерживайте здоровый вес
• Избегайте курения
• Придерживайтесь диеты с высоким содержанием темно-зеленых овощей, морепродуктов, орехов, семян и фруктов; и меньше красного мяса и сахара

Интегративные вмешательства

• Зеленый чай и галлат эпигаллокатехина (EGCG): в двух исследованиях с участием взрослых, больных лейкемией, потребление зеленого чая было связано со снижением риска лейкемии на 50%. Риск снижался по мере увеличения количества чашек чая, потребляемых в день, и количества лет потребления чая.
• Куркумин: было показано, что куркумин подавляет метастазирование, инвазию и ангиогенез на животных моделях и вызывает гибель клеток в клеточных линиях лейкемии.
• Омега-3 жирные кислоты: эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, EPA), жирная кислота омега-3, содержащаяся в рыбе и рыбьем жире, связана с лучшим поддержанием веса и ответом на терапию, меньшим количеством осложнений и улучшенной выживаемостью у онкологических больных. Докозагексаеновая кислота (ДГК, DHA), еще одна морская жирная кислота омега-3, была способна убивать клетки острого миелоидного лейкоза (AML), не повреждая нормальные кроветворные стволовые клетки в эксперименте с клеточными культурами.
• Витамин D: витамин D способствует здоровой клеточной дифференциации, и несколько строк данных подчеркивают потенциал витамина D в качестве профилактического и терапевтического средства при различных формах рака, включая лейкоз.
• Мелатонин: Мелатонин продемонстрировал антивозрастные, иммуномодулирующие и противораковые свойства. Несколько эпидемиологических исследований показывают, что высокий уровень мелатонина может помочь предотвратить рак, возможно, за счет активации молекулы-супрессора опухолей p53.

2Вступление

Лейкемия (лейкоз) - это тип рака, возникающий из-за лейкоцитов (белые клетки крови) и являющийся результатом злокачественной трансформации различных типов предшественников лейкоцитов: лимфоцитарный лейкоз (лимфолейкоз) - это перепроизводство лимфоцитов, а миелоидный лейкоз - это перепроизводство миелоцитов (Goldman 2012b; Wu 2014; Janeway 2001). Лейкозные клетки безконтрольно растут и делятся, вытесняя здоровые клетки крови. Это может привести к серьезным проблемам, таким как анемия, кровотечение и инфекция (Ntziachristos 2013; Goldman 2012a; LLS 2012b).

Лейкемия является шестой по значимости причиной смерти от рака в Соединенных Штатах, и большинство случаев встречается у пожилых людей. Лейкемия чаще встречается у мужчин, чем у женщин (Siegel 2013; NCI 2014a), и, по оценкам, ежегодно в Соединенных Штатах возникает более 52000 новых случаев лейкемии, причем ежегодно более 24000 случаев смерти связаны с лейкемией (NCI 2014a; Siegel 2014).

Лейкемии также классифицируются как острые или хронические, в зависимости от того, насколько быстро они прогрессируют (Wu 2014; Goldman 2012b; Goldman 2012a).

Острые лейкозы, если их не лечить, очень быстро прогрессируют, и без надлежащего лечения уровень смертности чрезвычайно высок в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. Однако соответствующее лечение может значительно улучшить прогноз и время выживания для пациентов с острым лейкозом, и многие из них могут быть излечены (Goldman 2012a).

С другой стороны, хронические лейкозы могут не вызывать каких-либо серьезных проблем до постановки диагноза, хотя иногда они вызывают неспецифические симптомы, такие как потеря веса, усталость или боль в животе. Во многих случаях аномальное количество клеток крови, обнаруженное во время обычного анализа крови у людей без симптомов, может побудить врача заподозрить лейкемию, что может быть подтверждено дальнейшими исследованиями (Goldman 2012b).

Исследователи добиваются больших успехов в борьбе с лейкемией. Инновационные стратегии, включая терапию на основе антител, вмешательства, направленные на стволовые клетки лейкемии, и новые таргетные агенты показали себя многообещающими в предварительных исследованиях и ранних клинических испытаниях (Advani 2012; Thomas 2012; Hoelzer 2010; Zhao 2013; Lancet 2010).

Более того, данные свидетельствуют о том, что некоторые интегративные вмешательства могут дополнять стандартные методы лечения лейкемии. Некоторые лекарственные растения являются отличными источниками химиопрофилактических фитохимических веществ, которые, как было показано, активны против различных клеточных линий лейкемии, а некоторые могут модулировать молекулярные мишени, которые участвуют в развитии и прогрессировании лейкемии (Fresco 2010; Huang 2010). Например, на экспериментальных моделях было продемонстрировано, что куркумин, зеленый чай и витамин С убивают лейкозные клетки (Cragg 2006; Ghosh 2009; Angelo 2009; Han 2009; Yang 2012; Omoregie 2013; Kawada 2013).

В этом протоколе вы узнаете о биологии лейкемии и о том, как это заболевание обычно диагностируется и лечится. Также будут указаны причины лейкемии и факторы риска, повышающие вероятность развития заболевания. Вы прочтете о ряде природных соединений, которые могут воздействовать на определенные механизмы, лежащие в основе некоторых форм лейкемии, и будут обобщены исследования ряда новых и появляющихся методов лечения лейкемии. Также будут рассмотрены соображения по питанию и образу жизни, которые могут смягчить некоторые проявления лейкемии.

3Типы лейкемии

Лейкоз классифицируется на основе того, сколько времени занимает заболевание, чтобы оно прогрессировало, и видов пораженных клеток крови.

Острый лейкоз обычно проявляется внезапно, и симптомы у пациентов часто появляются сразу же. Хронический лейкоз прогрессирует медленно и может не вызывать симптомов в течение многих лет (Siegel 2013; LLS 2012b).

Лимфоцитарный лейкоз поражает лейкоциты «Т» и «B», известные как лимфоциты. Миелоидный лейкоз поражает миелоидные клетки, которые продолжают формировать белые кровяные клетки (лейкоциты), отличные от лимфоцитов (гранулоцитов и моноцитов), эритроцитов и тромбоцитов.

Лейкоз подразделяется на четыре основных типа: острый лимфолейкоз (ОЛЛ, ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ, CLL), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, AML) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, CML) (Siegel 2013; LLS 2012b).

Также существует несколько других типов лейкемии, например, волосатоклеточный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз и острый мегакариоцитарный лейкоз, но они встречаются относительно редко (Pawarode 2006).

Таблица 1. Четыре наиболее распространенных типа лейкемии (LLS 2012b; Siegel 2014; Garcia-Manero 2014; Cyopick 1993; LLS 2014b)

Тип лейкемии	Клетки, подвергающиеся неконтролируемому делению	Пострадавшая возрастная группа	Предполагаемое количество новых случаев (2014 г.) *
Острый лимфолейкоз (ОЛЛ)	Незрелые лимфоциты или «бласты»	Дети (пик заболеваемости у детей в возрасте 3-7 лет), но также может поражать взрослых	6020
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)	Примитивные миелоидные клетки или бласты	Взрослые, обычно старше 40 лет	18860
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)	Зрелые лимфоциты	Пожилые люди, особенно старше 60 лет	15720
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)	Незрелые гранулоциты	Взрослые среднего возраста, редко дети	5980

^* Округлено до ближайших 10; цифры отражают предполагаемые новые случаи лейкемии в США в 2014 году.

Лейкемии далее классифицируются на подтипы в зависимости от молекулярных и генетических характеристик лейкозных клеток. Правильное определение свойств рака каждого пациента имеет решающее значение для прогноза и лечения (LLS 2012b; Wetzler 2012; Den Boer 2009; Vallespi 1991; Cripe 1997).

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ И ПОДТИПЫ ЛЕЙКОЗА

• Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) - acute lymphocytic leukemia (ALL)
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - acute myeloid leukemia (AML)
  • Острый промиелоцитарный лейкоз ОПЛ - acute promyelocytic leukemia (APL)
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - chronic lymphocytic leukemia (CLL)
  • Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) - small lymphocytic lymphoma (SLL)
• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - chronic myeloid leukemia (CML)

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром (МДС, MDS) - это группа лейкемоподобных заболеваний, характеризующихся перепроизводством дисфункциональных клеток крови в костном мозге (Sekeres 2011), и заболевание может возникать без ясной причины или развиваться вторично по отношению к химиотерапии или лучевой терапии, полученной в качестве лечения предыдущего раковые заболевания, включая лейкоз (Saba 2007; Panizo 2003; Garcia-Manero 2014). МДС может протекать вяло, не вызывать симптомов или вызывать минимальные симптомы, или быть агрессивным (Cleveland Clinic 2014).

Признаки и симптомы МДС обычно возникают в результате уменьшения количества клеток крови. Например, недостаток эритроцитов (анемия) может вызвать усталость или одышку; слишком мало лейкоцитов (лейкопения), что может повысить восприимчивость к инфекции; или слишком мало тромбоцитов (тромбоцитопения), что может увеличить риск кровотечения и вызвать спонтанные синяки (Cleveland Clinic 2014).

По текущим оценкам, ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется около 13000 новых случаев МДС. Число новых случаев увеличивается с возрастом населения (ACS 2014g). МДС чаще встречается у пожилых мужчин и людей, которые ранее получали химиотерапию (Garcia-Manero 2014). МДС переходит в явный ОМЛ примерно у трети пациентов (Cleveland Clinic 2014).

Трансплантация костного мозга предлагает лечебный потенциал для пациентов с МДС. К сожалению, поскольку трансплантация костного мозга сложна и имеет множество побочных эффектов, особенно у пожилых людей, и поскольку большинство пациентов с МДС старше 60 лет, только около 5–10% пациентов подходят для этой процедуры. Следовательно, стратегии лечения обычно направлены на уменьшение симптомов до управляемого уровня и улучшение качества жизни. Переливание крови может помочь преодолеть симптомы, вызванные низким уровнем клеток крови, а некоторые лекарства могут помочь улучшить нарушенные параметры крови или, возможно, вызвать полную или частичную ремиссию (регресс). К ним относятся талидомид (Thalomid), леналидомид (Revlimid), триоксид мышьяка (Trisenox), амифостин (Ethyol) и иммуносупрессивная терапия.Также можно использовать 5-азацитидин (Видаза), это единственный одобренный FDA препарат для лечения МДС. Для пациентов с менее агрессивными случаями МДС лечение факторами роста, такими как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) (Neupogen) или гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (Leukine) и эритропоэтин (Procrit), может быть полезно (Cleveland Clinic 2014; Sekeres 2011).

4Причины и факторы риска

Пол и возраст

Лейкемия поражает не все популяции одинаково. Например, у мужчин вероятность развития лейкемии выше, чем у женщин, а пожилые люди обычно подвергаются более высокому риску, чем молодые. ОЛЛ является исключением из этой тенденции (т.е. ОЛЛ чаще встречается у детей) (Siegel 2011; Siegel 2012; Siegel 2013). На лейкоз приходится почти треть всех онкологических заболеваний, диагностируемых у детей от рождения до 14 лет, и более 75% этих детских лейкозов являются ОЛЛ. Лейкемия - основная причина смерти от рака среди мужчин в возрасте до 40 лет (Siegel 2013).

Генетика и семейная история болезни

Существуют убедительные доказательства генетической составляющей некоторых типов лейкемии. Люди, у которых есть хотя бы один брат или сестра с гематологическим (связанным с кровью) раком, имеют в 2,3 раза повышенный риск развития лейкемии. Лица, сообщившие, что по крайней мере один брат или сестра болен лейкемией, показали в три раза больший риск развития ХЛЛ (Pottern 1991). В исследовании близнецов (однояйцевые близнецы), те, у кого близнец был поражен лейкемией, имели значительно повышенные шансы развития лейкемии у себя (Kadan-Lottick 2006). Семейный анамнез других типов рака также может быть фактором риска лейкемии у взрослых (Poole 1999; Wang, Lin 2012).

Определенные генетические аномалии, такие как синдром Дауна, связаны с лейкемией. Исследования показывают, что у детей с синдромом Дауна риск развития лейкемии почти в 20 раз выше, чем у населения в целом. В этой популяции самая высокая заболеваемость лейкемией наблюдается у детей младше 5 лет (Ross 2005).

Среди некоторых типов лейкемии пациенты с определенными генетическими аномалиями имеют повышенный риск развития резистентности к терапии и, возможно, больше шансов рецидива после ремиссии (Meijerink 2009; Estey 2010; Medeiros 2010). Одним из примеров этого является моносомный кариотип, хромосомная аномалия, которая является сильным предиктором лекарственной устойчивости и плохого прогноза у пациентов с ОМЛ (Estey 2010; Medeiros 2010).

Изменения в определенных генах также играют роль при некоторых типах лейкемии. Например, ген FLT3 важен для нормального роста и развития предшественников клеток крови. Белок, кодируемый этим геном, обычно не присутствует в больших количествах в зрелых клетках крови (Karsunky 2003). Однако известно, что мутации в гене FLT3 распространены при ОМЛ, а мутации FLT3 являются сильным предиктором плохого прогноза при ОМЛ (Kottaridis 2001; Gilliland 2002).

Заболевания крови

Пациенты с некоторыми ранее существовавшими заболеваниями крови могут подвергаться повышенному риску развития некоторых форм лейкемии. Например, существует более высокий риск развития ОМЛ у людей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, включая истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и идиопатический миелофиброз. Дополнительный риск возникает, когда лечение этих состояний включает некоторые виды химиотерапии или лучевой терапии (ACS 2013a).

Курение

Курение сигарет увеличивает риск развития лейкемии, особенно ОМЛ у взрослых (Brownson 1993; Thomas 2004; Musselman 2013). В одном исследовании риск лейкемии увеличивался в зависимости от количества выкуриваемых сигарет в день (Brownson 1993). Даже дети, подвергшиеся воздействию сигаретного дыма родителей до рождения или после рождения, по-видимому, имеют повышенный риск ОЛЛ в детстве (John 1991; Chang 2006). Тем не менее, исследование 2013 года выявило обнадеживающие доказательства того, что риск лейкемии снижается с увеличением времени после отказа от курения, а у тех, кто давно бросил курить (30 лет и более), риск был сопоставим с таковым у некурящих (Musselman 2013).

Химическое воздействие

Было обнаружено, что воздействие определенных химических веществ повышает риск развития лейкемии. Например, длительное воздействие бензола, составляющего сырую нефть и известного канцерогенного агента, увеличивает риск лейкемии (Snyder 2012; Li 2014; Yin 1996; Savitz 1997; Hayes 2001; ACS 2013b). Бензол используется в качестве исходного материала для производства самых разных веществ, включая пластмассы и пестициды. Это обычное химическое вещество в окружающей среде, с высокими уровнями вблизи автозаправочных станций и некоторых промышленных объектов, выхлопных газов автомобилей и вторичного табачного дыма (Brugnone 1997). Таким образом, люди, которые работают на химических заводах, нефтеперерабатывающих заводах, в промышленности, связанной с бензином, могут подвергаться воздействию высоких концентраций бензола (ACS 2013b). Основным источником воздействия бензола является табачный дым. По оценкам, бензол в сигаретах является причиной примерно одной трети вызванного курением ОМЛ (Korte 2000; Vineis 2004). Формальдегид - еще одно химическое вещество окружающей среды, потенциально связанное с лейкемией. Формальдегид вырабатывается автомобильными двигателями, является компонентом табачного дыма и выделяется из предметов домашнего обихода, включая мебель, ДСП, фанеру и ковровые покрытия (Zhang 2009). Однако связь между воздействием формальдегида и риском лейкемии является спорной, поскольку некоторые исследования подтверждают эту связь (Schwilk 2010), а другие - нет (Checkoway 2012; Gentry 2013). Агент «оранж» (Agent Orange), химический дефолиант, воздействию которого многие солдаты подверглись во время войны во Вьетнаме, также был связан с повышенным риском лейкемии (Yi 2013; Baumann Kreuziger 2014). Воздействие пестицидов на родителей незадолго до зачатия или во время беременности было связано с детской лейкемией, как и воздействие пестицидов в детстве (Turner 2010; Turner 2011; Ferreira 2013). Взрослые люди, живущие на ферме или рядом с ней, связаны с повышенным риском развития лейкемии или смерти от нее, возможно, в результате увеличения воздействия сельскохозяйственных пестицидов (Viel 1991; Jones 2014). Воздействие нескольких пестицидов может усилить риск злокачественного новообразования, поскольку экспериментальные данные показывают, что смеси пестицидов в низких концентрациях могут повредить ДНК в такой же степени, как и более высокие концентрации отдельных пестицидов (Das 2007).

Радиационное воздействие

Воздействие высокоэнергетического (ионизирующего) излучения (например, взрывы атомных бомб) связано с лейкемией. Например, вскоре после взрывов произошло резкое увеличение риска лейкемии среди выживших после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки (Hsu 2013; Preston 1994); и в одном исследовании избыточный риск сохранялся, особенно для ОМЛ, даже через 55 лет после взрывов (Hsu 2013). Кроме того, воздействие более низких доз радиации в результате работ по очистке после Чернобыльской аварии было связано со значительным увеличением риска лейкемии (Zablotska 2013). Некоторые данные свидетельствуют о том, что низкие дозы излучения, например, от диагностического рентгеновского излучения, также могут быть связаны с повышенным риском лейкемии. В одном исследовании дети, прошедшие рентгенологическое обследование, подвергались повышенному риску детской лейкемии (Shih 2014). Другое исследование показало аналогичные результаты: дети, которые подвергались послеродовым рентгенологическим исследованиям в диагностических целях, имели повышенный риск ОЛЛ в детстве (Bartley 2010). Компьютерная томография (КТ) также увеличивает риск рака и лейкемии у детей, хотя считается, что диагностические преимущества обычно перевешивают риски (Pearce 2012). Старая технология компьютерной томографии привела к более высокому радиационному облучению, хотя современные компьютерные томограммы, как полагают, все еще несут некоторую степень риска (Mathews 2013). Таким образом, нерадиативные диагностические меры у детей, когда это целесообразно, считаются предпочтительными (Miglioretti 2013; Knusli 2013; ARSPI 2014).

Возможность взаимосвязи между проживанием в непосредственной близости от высоковольтных линий электропередач и риском детской лейкемии изучалась на протяжении десятилетий (Washburn 1994). Это остается спорным вопросом (Magana Torres 2013; Clavel 2013); в некоторых исследованиях не удалось найти взаимосвязи (Pedersen 2014), в то время как в других исследованиях была обнаружена связь от значимой (Washburn 1994; Sohrabi 2010) до не достигающей статистической значимости (Sermage-Faure 2013). Те, кто обнаружили взаимосвязь, предполагают, что риск заметно возрастает по мере приближения к таким линиям электропередач (Sidaway 2013; Roosli 2013).

Предыдущее лечение рака

Агрессивная химиотерапия и лучевая терапия могут улучшить исходы для многих онкологических больных. К сожалению, режимы лечения высокими дозами также значительно увеличивают риск последующего развития лейкемии (Huh 2013; Pedersen-Bjergaard 2000; Morton 2013; Kaplan 2011).

Связанные с терапией миелодиспластические синдромы являются серьезным осложнением у пациентов, получавших лечение от ранее связанных с кровью злокачественных новообразований или сόлидных опухолей (Leone 2007; Leone 2010; Zompi 2002). В исследовании 2013 г. изучались записи более 426000 онкологических больных в США, которые лечились химиотерапией от первичной опухоли в период с 1975 по 2008 гг. В этой группе последующий диагноз ОМЛ был в 4,7 раза чаще, чем ожидалось, среди населения в целом (Morton 2013). В аналогичном исследовании были изучены записи более 5700 пациентов с раком груди, диагностированных в период с 1990 по 2005 г. У пациентов с раком груди в возрасте до 65 лет был обнаружен 10,9-кратный повышенный риск МДС, и у тех же пациентов - 5,3-кратное повышение риска ОМЛ. Риск был выше у тех, кто получал комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию или лучевую терапию (Kaplan 2011). Исследования показывают, что люди, пережившие рак в детстве, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований в более поздние годы по сравнению со сверстниками, не болевшими раком в детстве. В одном исследовании дети, которые пережили более пяти лет после ОМЛ, имели в 3,9 раза больший риск вторичного рака, а те, кто пережил более пяти лет после заражения ОЛЛ, имели в 4,3 раза больший риск по сравнению с населением в целом. В этом исследовании наблюдали за более чем 4800 пережившими рак в детском возрасте в течение 14,5 лет (Perkins 2013; Joh 2011). В целом риск развития лейкемии увеличивается в результате лечения рака. Таким образом, рекомендуется пожизненное наблюдение для переживших рак (Vega-Stromberg 2003).

Химиотерапевтические препараты, такие как алкилирующие агенты, нитрозомочевина, прокарбазин (Matulane) и ингибиторы топоизомеразы II, обладают значительным потенциалом повышения риска лейкемии. Воздействие больших кумулятивных доз алкилирующих агентов является важным фактором риска лейкемии, вторичной по отношению к химиотерапии (Leone 2010; Pedersen-Bjergaard 2000). Кроме того, было обнаружено, что некоторые поддерживающие агенты, вводимые вместе с строгой химиотерапией, также увеличивают риск лейкемии. Например, использование колониестимулирующего фактора (CSF) у пожилых пациентов с неходжкинской лимфомой, проходящих химиотерапию, было связано с повышенным риском развития лейкемии (Gruschkus 2010).

Вирусные инфекции

Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-1), первый ретровирус, вызывающий злокачественные новообразования человека, был идентифицирован как возбудитель Т-клеточной лейкемии-лимфомы у взрослых (Yoshida 1982; Beltran 2009; Zane 2014). HTLV-1 в основном влияет на специализированные иммунные Т-клетки (CD4+ Т-клетки), заставляя инфицированные Т-клетки трансформироваться в раковые клетки (Satou 2013). Кроме того, многочисленные исследования показали корреляцию между материнскими и детскими инфекциями и последующим риском развития детской лейкемии. Некоторые исследования также обнаружили значительно повышенный риск лейкемии у детей, матери которых перенесли инфекции во время беременности (Sadrzadeh 2012). Например, дети, чьи матери пережили реактивацию вируса Эпштейна-Барр во время беременности, имели почти в три раза больший риск развития ОЛЛ в одном исследовании (Lehtinen 2003).

5Симптомы и диагностика

Симптомы лейкемии часто напоминают симптомы, вызванные другими, менее тяжелыми заболеваниями, поэтому для пациентов или врачей может быть не сразу очевидно, что симптомы связаны с лейкемией. Общие признаки и симптомы лейкемии включают потерю веса, слабость, утомляемость, анемию, инфекцию, лихорадку, увеличение лимфатических узлов, синяки, бледность кожи и кровотечение. В некоторых случаях наблюдаются увеличенные селезенка и печень. Другие возможные симптомы включают боль в костях и возможные изменения психического статуса, обычно в случаях поражения центральной нервной системы (Maslak 2012; Rao 2013). Признаки и симптомы зависят от типа и стадии лейкемии (Bansal 2013; LLS 2012b). Пациентам с острым лейкозом, особенно с ОМЛ, может потребоваться неотложная помощь во время обращения (Sekeres 2009; Zuckerman 2012; Maslak 2012).

Лица с подозрением на лейкоз сначала проверяются на повышенное количество лейкоцитов. Общий анализ крови (CBC) включает в себя количество лейкоцитов и может выявить дополнительные аномалии клеток крови, которые могут предоставить врачам достаточные доказательства для постановки предварительного диагноза (Ferri 2014). Различные типы лейкемии могут вызывать различные отклонения в общем анализе крови, что может позволить патологам лучше определить тип лейкемии у пациента (LLS 2012c). Кровь может быть дополнительно проанализирована под микроскопом для проверки аномалий клеточной структуры, указывающих на лейкоз. Проточная цитометрия также может использоваться для диагностики ХЛЛ. Этот тест обнаруживает маркеры на поверхности клеток крови, чтобы помочь их идентифицировать (ACS 2014c). Анализ крови может сопровождаться биопсией костного мозга, чтобы подтвердить диагноз и узнать больше о конкретном типе лейкозных клеток (ACS 2014c). В этой процедуре образец костного мозга отбирается из тазовой кости или другой большой кости, а лейкозные клетки анализируются патологом для определения их свойств (ACS 2014c; Dorantes-Acosta 2013; Zhao 2014).

Дополнительные индикаторы лейкемии включают повышенные уровни лактатдегидрогеназы и мочевой кислоты, снижение фибриногена и увеличение продуктов распада фибрина в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при ОМЛ. Повышенный уровень витамина B12 и повышенный уровень гистамина в крови указывают на ХМЛ (Agis 2007; Iseki 1993; Ferri 2014). Лейкоцитарная щелочная фосфатаза (LAP) - это фермент, который играет решающую роль в зрелых лейкоцитах, называемых гранулоцитами. Активность LAP снижена или отсутствует при ХМЛ; это характерный маркер ХМЛ (Dotti 1999).

Кроме того, аномальные лейкоциты проверяются на наличие конкретных генетических мутаций. «Филадельфийская хромосома», присутствующая у более чем 95% пациентов с ХМЛ, представляет собой мутацию, включающую обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22, что приводит к слиянию генов BCR и ABL (Kawasaki 1988; Foroni 2009). Филадельфийская хромосома, также присутствующая примерно у 20–30% взрослых с ОЛЛ, связана с плохим прогнозом (Fielding 2010). Тест, называемый флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), используется для обнаружения слияния генов BCR-ABL. Другой метод тестирования, называемый количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР), может использоваться для количественного определения клеток в крови или костном мозге, содержащих ген слияния BCR-ABL, и ПЦР могут быть полезны для отслеживания ответа на лечение (LLS 2012c). Другая мутация, обычно встречающаяся при лейкемии, - это ген FLT3. В здоровых условиях FLT3 вырабатывает белок, который играет важную роль в выживании и пролиферации кроветворных клеток-предшественников. Мутации в гене FLT3 приводят к неограниченному производству этого белка, что в конечном итоге приводит к неконтролируемой пролиферации клеток-предшественников кроветворения. FLT3 мутирует примерно у одной трети пациентов с ОМЛ (Zaker 2010; Small 2006).

Визуальные исследования также используются для оценки пациентов с лейкемией. Рентгенография грудной клетки полезна при оценке возможного распространения рака, например, при подозрении на новообразования средостения (средостение - это часть грудной клетки, которая находится между грудиной и позвоночником, а также между легкими) (Raj 2013; O'Donnell 2012; Ferri 2014). Пациентам с неврологическими симптомами может быть выполнена люмбальная пункция для сбора спинномозговой жидкости, которая затем проверяется на наличие инфекции и воспаления. Однако, если у пациента циркулируют лейкозные клетки, люмбальная пункция может привести к попаданию этих клеток в спинномозговую жидкость. По этой причине люмбальная пункция у пациентов с острым лейкозом выполняется только после введения дозы химиотерапии в жидкость, окружающую спинной мозг (Debnam 2009; Gajjar 2000). Может последовать компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головы. Компьютерная томография брюшной полости может быть проведена для поиска увеличенной печени (гепатомегалия) или селезенки (спленомегалия) (Ferri 2014).

Постановка

Стадия - критический аспект диагностики всех видов рака; он помогает определить, насколько агрессивен рак, распространился ли он и какие варианты лечения подходят (ACS 2012). Поскольку лейкозы не являются солидными опухолями, стадирование во многом основывается на результатах анализов крови, анализа костного мозга и определения молекулярных свойств лейкозных клеток (ACS 2014a).

ХЛЛ

В Соединенных Штатах ХЛЛ обычно проводится с использованием системы Rai. Первоначально разработанная в 1968 году, система Rai делит ХЛЛ на пять стадий, начиная с наименее тяжелой стадии, стадии 0 по Rai, при которой у пациентов наблюдается увеличение общего количества лимфоцитов (лимфоцитоз), но нет увеличения лимфатических узлов, селезенки или печени и почти нормальное количество эритроцитов и тромбоцитов. На самой тяжелой стадии, стадии IV, у пациентов наблюдается лимфоцитоз, слишком мало тромбоцитов, анемия или без нее, а также увеличенные лимфатические узлы, селезенка или печень. Стадии Rai связаны с возрастающим риском обострения заболевания или необходимости лечения. Стадия Rai 0 считается низким риском, стадии I и II - промежуточным риском, а стадии III и IV - высоким риском (ACS 2014a).

ХМЛ

Подход к стадированию ХМЛ отличается от подхода к ХЛЛ тем, что вместо присвоения номера стадии случаи сгруппированы в одну из трех «фаз»: хроническую, фаза акселерации или бластного криза. При отсутствии лечения ХМЛ обычно прогрессирует от хронического до взрывного, что иногда называют «острым бластным кризом» (UMMC 2014). Есть некоторые различия в том, как пациенты распределяются по трем фазам ХМЛ; приведенные здесь описания основаны на часто используемых критериях, предложенных Всемирной организацией здравоохранения (ACS 2014d).

• В хронической фазе ХМЛ у пациентов имеется менее 10% бластов (незрелых белых клеток крови) в крови или костном мозге, обычно они имеют относительно легкие симптомы и хорошо реагируют на стандартные схемы лечения. Большинство пациентов получают диагноз именно на этом этапе.
• Фаза акселерации (ускоренная фаза) характеризуется 10-20% бластов в крови или костного мозга пациента, повышенным количеством базофилов, повышенным числом белых клеток крови (лейкоцитов), что не реагирует на лечение, аномальным (очень высоким или очень низким) количеством тромбоцитов, не вызванным лечением, и свидетельством генетических нарушений лейкозных клеток. Пациенты в ускоренной фазе могут испытывать лихорадку, потерю аппетита и потерю веса; ХМЛ в ускоренной фазе не так поддается лечению, как ХМЛ в хронической фазе.
• Фаза бластного криза может напоминать агрессивный острый лейкоз и характеризуется более чем 20% бластов в образце крови или костного мозга. На этом этапе симптомы пациента часто выражены и включают лихорадку, плохой аппетит и потерю веса. Бластные клетки могут распространяться на ткани и органы во время фазы бластного криза, и прогноз ухудшается (UMMC 2014).

Острые лейкозы

В прошлом острые лейкозы классифицировались в соответствии с французско-американо-британской системой, разработанной в 1970-х годах. Однако эта система была в значительной степени заменена классификацией, основанной на морфологических, молекулярных и генетических характеристиках лейкозных клеток. Существует множество подтипов острых лейкозов, и правильная идентификация лейкемии каждого пациента имеет решающее значение, поскольку подход к лечению, который работает для одного подтипа, может не работать для других (ACS 2014e; ACS 2014f).

6Стандартное лечение

Конкретный подход к лечению зависит от типа лейкемии и степени агрессивности заболевания. Химиотерапия составляет большую часть терапии лейкемии. Специализированные препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы (ИТК, TKI), в большинстве случаев стали основой лечения ХМЛ. Эти препараты действуют, препятствуя передаче сигналов слитого гена BCR-ABL, который присутствует у большинства пациентов с ХМЛ и дает клеткам ХМЛ преимущество в выживании по сравнению с нормальными клетками (Bedi 1994; Guo 1996; Goldman 2012b; LLS 2012a). ИТК также используются у некоторых пациентов с ОЛЛ, лейкозные клетки которых имеют филадельфийскую хромосому (Fielding 2010; Wetzler 2012). Трансплантация стволовых клеток также является жизнеспособным вариантом для некоторых пациентов с лейкемией, особенно для тех, кто не отвечает на терапию первой линии или чье заболевание считается высоким риском (Goldman 2012b; Goldman 2012a; Fielding 2010; Wetzler 2012).

Лечение первой линии обычно выбирается на основе результатов клинических испытаний у пациентов с таким же типом и стадией рака. Если лечение первой линии не приводит к желаемому результату (т.e. имеет серьезные побочные эффекты или не вызывает адекватного ответа), онкологи обычно рекомендуют лечение второй линии (Baccarani 2009).

Факторы, специфичные для пациента (например, возраст) и факторы, специфические для заболевания (например, хромосомные характеристики типа лейкемии), сильно влияют на прогноз и реакцию на лечение лейкемии. Для многих генетических мутаций, выявленных при различных лейкозах, влияние на прогноз еще не определено (Liersch 2014). Ярким примером является разница между ОЛЛ у детей и взрослых. У детей ОЛЛ является хорошо поддающимся лечению заболеванием с коэффициентом излечения, приближающимся к 90%, в то время как у взрослых показатель излечения составляет всего 40% (Hunger 2012; ACS 2013d; UMMC 2013; Trigg 2008; Pui 2012).

Отличие «излечения» от «полной ремиссии»

Важно, чтобы пациенты с лейкемией понимали значение различных терминов, с которыми они могут встретиться в ходе лечения. Одна из областей потенциальной путаницы - это различие между понятиями «излечение» и «полная ремиссия».

Когда рак полностью искоренен в организме пациента и не ожидается, что он когда-либо вернется, говорят, что пациент «излечен». Когда все признаки и симптомы рака исчезли, но врачи не могут быть уверены, что рак никогда не вернется, говорят, что у пациента «полная ремиссия».

Врачи часто не решаются сказать, что пациент «излечен» от рака, потому что трудно быть уверенным, что весь рак полностью удален из организма пациента и что он никогда не вернется. Вместо этого врачи часто говорят что-то вроде «в настоящее время нет никаких признаков рака». Однако некоторые врачи могут использовать термин «излеченные» для обозначения пациентов, которые находились в полной ремиссии в течение длительного времени, обычно пять лет или более (NCI 2012).

Химиотерапия

Химиотерапия нацелена на рост быстро делящихся клеток. Некоторые лекарства и их комбинации были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения различных типов лейкемии. Полный список одобренных FDA препаратов для лечения лейкемии доступен по адресу: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/leukemia.

Поскольку химиотерапия разрушает быстро делящиеся клетки, она также приводит к разрушению быстрорастущих здоровых клеток, например, клеток желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов кожи, матрикса ногтей, рта, репродуктивной системы и костного мозга (Mauch 1995; Tuncer 2012; Gradishar 1988; Kamil 2010; Herlofson 1997). Вот почему химиотерапия часто вызывает неприятные побочные эффекты, наиболее частыми из которых являются тошнота и рвота. Другие побочные эффекты включают изменение вкуса, утомляемость, невропатию, язвы во рту, выпадение волос и сексуальную дисфункцию (CCS 2014). Кроме того, у некоторых лейкозных клеток развивается лекарственная устойчивость, что приводит к неэффективности лечения, что является одной из фундаментальных проблем, с которыми сталкиваются пациенты, врачи и специалисты в области онкологии (Wong 2012).

Острые лейкозы

Пациентам с диагнозом «острый лейкоз» обычно необходимо начинать химиотерапию сразу после постановки диагноза. Первый этап химиотерапии называется фазой индукции, при котором цель - индукция ремиссии. Во время этапа индукции пациентам назначают интенсивную химиотерапию в попытке удалить лейкозные клетки из крови и костного мозга. Точная комбинация химиотерапевтических препаратов, используемых во время фазы индукции, а также продолжительность и интенсивность этой фазы зависят от нескольких индивидуальных факторов, таких как возраст и состояние здоровья пациента, а также тип и молекулярные характеристики его лейкемии. Порт помещается, как правило, в вену в верхней части грудной клетки, чтобы позволить внутривенное введение химиотерапевтических препаратов. При ОМЛ индукционная фаза лечения обычно длится около недели и обычно проводится в условиях стационара. При ОЛЛ лечение обычно длится месяц или более и является интенсивным, требующим частых посещений врача, некоторые пациенты проводят часть или весь месяц в больнице. Если после первого курса индукционной терапии все еще остаются доказательства наличия лейкозных клеток в крови и костном мозге пациента, врачи могут попробовать другую комбинацию лекарств (LLS 2014a; LLS 2011a; LLS 2012b; Goldman 2012a).

Вторая фаза химиотерапии, называемая постремиссионной терапией или консолидирующей терапией, состоит из дополнительной интенсивной химиотерапии и иногда трансплантации стволовых клеток. Целью терапии после ремиссии является устранение любых оставшихся лейкозных клеток, которые остаются, часто в костном мозге, после этапа индукции. Продолжительность терапии после ремиссии зависит от характеристик лейкемии, включая тип клеток и другие факторы (LLS 2014a; LLS 2011a; LLS 2012b; Goldman 2012a).

Острый лейкоз может проникать в головной и спинной мозг; это чаще встречается при ОЛЛ, чем при ОМЛ (Schiffer 2003). Чтобы предотвратить это, химиотерапия вводится путем инъекции в позвоночник; это называется профилактической терапией центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с ОЛЛ чаще получают профилактику ЦНС, чем пациенты с ОМЛ. Лучевая терапия также может использоваться во время профилактической терапии ЦНС (LLS 2014a; LLS 2011a; LLS 2012b; Goldman 2012a).

Хронические лейкозы

При ХЛЛ индукционная химиотерапия, терапия антителами или их комбинация считается лечением первой линии для пациентов с активным, симптоматическим или запущенным заболеванием. При ХМЛ препараты таргетного действия (особенно ИТК, TKI) представляют собой терапию первой линии, но в некоторых случаях также используется химиотерапия. Трансплантация стволовых клеток - это терапевтический вариант для неответливых случаев и пациентов с бластной фазой (LLS 2012b; Paneesha 2014; Somervaille 2013). Цель терапии - произвести длительную ремиссию. К сожалению, хронические лейкозы не считаются излечимыми с помощью химиотерапии, но многие пациенты достигают длительной ремиссии (Paneesha 2014; Somervaille 2013; Goldman 2012b). Выбор химиотерапевтических препаратов обычно зависит от возраста пациента и характеристик лейкемии. Например, хлорамбуцил (Leukeran) является стандартным препаратом, используемым у пациентов с ХЛЛ старше 65 лет, в то время как флударабин (Fludara) используется у более молодых пациентов (Goldman 2012b; LLS 2012a; LLS 2011b).

Трансплантация стволовых клеток

Стволовые клетки - это примитивные недифференцированные клетки, которые обладают способностью самообновляться и дифференцироваться в различные типы клеток. Трансплантация стволовых клеток - это процесс введения здоровых кроветворных стволовых клеток для восстановления здорового костного мозга у пациентов с лейкемией, прошедших интенсивное лечение. Когда собственные хранящиеся стволовые клетки пациента переливаются в его кровоток, это называется трансплантацией аутологичных стволовых клеток. С другой стороны, аллогенная трансплантация стволовых клеток включает трансплантацию стволовых клеток от здорового донора, тип ткани которого близко соответствует типу ткани пациента (ACS 2013c; Jaglowski 2012; Smolewski 2013).

Когда впервые была представлена трансплантация аллогенных стволовых клеток, также известная как трансплантация костного мозга, она была названа «первым важным прорывом в эволюции лечения ХМЛ», поскольку она позволила вылечить примерно 50% пациентов, перенесших эту процедуру. Эти пациенты стали филадельфийская хромосома-отрицательными и BCR-ABL-отрицательными. Наибольший успех трансплантации аллогенных стволовых клеток был у пациентов в возрасте до 40 лет, но средний возраст постановки диагноза ХМЛ близок к 60 годам (Baccarani 2014; ASCO 2013).

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК, TKI)

Отличительным признаком ХМЛ является «Филадельфийская хромосома», разрыв и слияние между областями на хромосомах 9 и 22. Это слияние генов называют BCR-ABL, а его продукт представляет собой нерегулируемый фермент тирозинкиназы (Goldman 2008; Мауро 2001). Мезилат иматиниба (Gleevec) - это ИТК, нацеленный на лейкозные клетки, несущие BCR-ABL ген слияния; он показал безпрецедентные результаты в раннем клиническом исследовании с участием 31 пациента, вызвав ремиссию у всех из них и полностью устранив признаки филадельфийской хромосомы у некоторых. В более позднем исследовании общая выживаемость пациентов, получавших иматиниб в качестве начальной терапии, составила 89% через пять лет, а в другом исследовании очень благоприятный ответ был получен у более чем 50% пациентов, у которых стандартные методы лечения оказались неэффективными (Pray 2008; Druker 1996; Druker 2001; Druker 2006). Иматиниб имеет два важных ограничения: его следует принимать всю жизнь или до тех пор, пока он не перестанет быть эффективным, и одним из его побочных эффектов является серьезная задержка воды (отек) (Widmer 2006; ACS 2013e).

Специфические мутации в гене BCR-ABL делают фермент устойчивым к терапии иматинибом, так как препарат не может предназначаться и тормозить активность BCR-ABL (Deininger 2005). Еще одним тревожным аспектом лечения иматинибом является его экономическая эффективность. Хотя было показано, что иматиниб продлевает жизнь и улучшает качество жизни пациентов с ХМЛ по сравнению со стандартными методами лечения, лечение иматинибом связано со значительными затратами (Gordois 2003; Warren 2004).

Были разработаны и коммерциализированы другие ИТК, называемые ИТК второго и третьего поколения, а именно дазатиниб (Sprycel), нилотиниб (Tasigna), бозутиниб (Bosulif) и понатиниб (Iclusig). Клинические испытания дазатиниба и нилотиниба показали, что они эффективны и, как правило, хорошо переносятся пациентами с ХМЛ, у которых изначально был неоптимальный ответ на иматиниб (Stein 2010; Baccarani 2014). В настоящее время дазатиниб утвержден в качестве лечения первой линии на всех этапах ХМЛ, а также все пациенты с слиянием генов BCR-ABL, которые неоптимально реагируют на иматиниб (Hochhaus 2013). ИТК третьего поколения, понатиниб, показали положительные результаты в клинических испытаниях на пациентах с мутацией T315I в гене BCR-ABL, который вызывает устойчивость к дазатинибу и нилотинибу (Breccia, Alimena 2014; Cortes 2013; Zhao 2013).

В крупном клиническом исследовании фазы II, опубликованном в конце 2013 года, изучались эффекты понатиниба у пациентов с ХМЛ или ОЛЛ с филадельфийской хромосомой. Все испытуемые в этом исследовании ранее подверглись интенсивной терапии и 1) были устойчивыми или имели серьезные побочные эффекты от второй линии ИТК дазатиниба или нилотиниба, или 2) имели BCR-ABL T315I мутации. Среди 267 пациентов с ХМЛ в хронической фазе 56% имели «основной цитогенетический ответ», 46% имели «полный цитогенетический ответ» и 34% имели «основной молекулярный ответ». Впечатляет то, что 91% «основных генетических ответов» сохранялись в течение как минимум 12 месяцев, и исследователи не идентифицировали ни одной мутации BCR-ABL, которая вызывала устойчивость к понатинибу. Из 83 пациентов с ХМЛ в ускоренной фазе у 55% был «основной гематологический ответ», а у 39% - «основной цитогенетический ответ». Тридцать два участника испытания имели ХМЛ в бластной фазе, у 31% из них был «основной гематологический ответ», а у 23% - «основной цитогенетический ответ». Среди 32 субъектов с положительным по филадельфийским хромосомам ОЛЛ у 41% был «основной гематологический ответ», а у 47% - «основной цитогенетический ответ». Общие побочные эффекты включали низкое количество тромбоцитов, сыпь, сухость кожи и боль в животе; серьезные побочные эффекты, связанные с лечением, наблюдались у 3% пациентов (Cortes, 2013). К сожалению, из-за серьезных побочных эффектов, связанных с образованием тромбов, показания к применению понатиниба ограничиваются лечением конкретных групп пациентов с ХМЛ и ОЛЛ, которым не показана другая терапия ИТК (NCI 2014b).

Терапия на основе моноклональных антител

Терапия на основе антител - это тип таргетной терапии, при которой вводятся определенные молекулы, называемые антителами, чтобы заставить иммунную систему хозяина для нацеливания «маркеров» (называемые антигенами) на раковых клетках для уничтожения. Обычно антитела вырабатываются в организме В-клетками. Антитела идентифицируют болезнетворные агенты в организме, а затем запускают Т-клетки и другие компоненты иммунной системы для их уничтожения (Scott 2012; Lund 2010; Buss 2012; O'Mahony 2006; Vedi 2014).

Ритуксимаб (Ритуксан), моноклональное антитело против антигена CD20 В-клеток, в сочетании с химиотерапией доступен для лечения В-клеток ОЛЛ и ХЛЛ (Zhao 2013; Jaglowski 2010). Несколько исследований показывают, что добавление ритуксимаба к интенсивной химиотерапии улучшило исход для B-линии ОЛЛ, особенно среди молодых людей. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль терапии ритуксимабом у пожилых пациентов (Thomas 2012; Hoelzer 2010). Другое активно исследуемое антитело - эпратузумаб, нацеленное на антиген CD22 В-клеток. В одном исследовании изучали добавление эпратузумаба к комбинации Ara-C (Depocyt) и клофарабина (Clolar) при лечении одного типа ОЛЛ у пациентов, которые рецидивировали или были устойчивы к предыдущей терапии. Комбинированная терапия дала ответ 52%, тогда как предыдущее испытание только клофарабина/Ara-C дало ответ только 17% (Advani 2012).

Другой способ использования антител в терапии лейкемии - это использование в качестве носителя для доставки цитотоксического лекарства непосредственно к лейкозным клеткам. Этот подход, называемый конъюгат антитело-лекарственное средство, является активной областью исследований лейкемии (Cowan 2013; Ricart 2011; Vedi 2014; Wayne 2014). Комбинация терапевтических антител со специфическими токсинами или радиоактивными агентами обещает большую эффективность по сравнению со стандартной терапией на основе антител (Buss 2012). Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg) и инотузумаб озогамицин состоят из токсина (производного токсичного антибиотика с ДНК-связывающей способностью), связанного с человеческим антителом против CD33 или CD22 соответственно. CD33 и CD22 являются специфическими маркерами миелоидного лейкоза и В-клеточных злокачественных новообразований соответственно (Cowan 2013; Ricart 2011).

Доступность гемтузумаба

После того, как несколько клинических испытаний гемтузумаба у пациентов с ОМЛ показали благоприятные результаты, препарат был ускоренно одобрен FDA в 2000 году. Однако в 2010 году он был отозван с рынков США и Европы из-за отсутствия общей пользы для всей исследуемой популяции в исследованиях III фазы и в некоторых случаях наблюдаемой повышенной смертности. Препарат оставался коммерчески доступным в Японии и получил полное одобрение регулирующих органов (Ravandi 2012; Cowan 2013; ASH 2009). Однако недавно исследователи более тщательно проанализировали данные крупных исследований и пришли к выводу, что гемтузумаб улучшает выживаемость у четко определенных подгрупп пациентов с лейкемией с недавно диагностированным ОМЛ без ОПЛ (APL, острый промиелоцитарный лейкоз). ОМЛ без ОПЛ характеризуется перепроизводством примитивных миелоидных клеток или бластов. Гемтузумаб может иметь аналогичную эффективность у пациентов с ОМЛ, которые генетически классифицированы как группы низкого риска. Поэтому эксперты по ОМЛ просят производителей и регулирующие органы предоставить отдельным пациентам доступ к этому потенциально ценному лекарству (Ravandi 2012; Cowan 2013).

Интерфероновая терапия

Интерфероны естественным образом вырабатываются в организме в ответ на вирусную инфекцию, но они также могут синтезироваться и использоваться в качестве лекарств (Pfeffer 1997; Perry 2005; Iqbal Ahmed 2003). Интерферон-альфа (IFN-α) опосредует противолейкемические эффекты через различные механизмы, вовлекающие стволовые клетки и иммунную систему. В течение последних 50 лет различные формы интерферона оценивались в качестве терапии ряда злокачественных и незлокачественных заболеваний (Jonasch 2001; Passegue 2009). Лечение ХМЛ с помощью IFN-α было введено в начале 1980-х годов, и было обнаружено, что оно способно вызвать цитогенетическую ремиссию у 15-30% пациентов со значительным преимуществом выживаемости по сравнению с традиционной химиотерапией (Baccarani 2014; Simonsson, Hjorth-Hansen 2011 ; Талпаз 1986). В нескольких ранних исследованиях IFN-α в сочетании с Ara-C умеренно улучшали клинические результаты у пациентов с ХМЛ (Ozer 1993; Robertson 1993; Kantarjian 1992; Simonsson, Hjorth-Hansen 2011).

Систематический обзор, опубликованный в 2014 году, показал, что добавление интерферона к терапии иматинибом у пациентов с ХМЛ было клинически более эффективным и привело к более ранней цитогенетической и молекулярной ремиссии по сравнению с одним иматинибом. Комбинация несколько чаще вызывала гематологические побочные эффекты, но исследователи пришли к выводу, что, несмотря на это, она безопасна (Liu 2014).

К сожалению, терапия интерфероном имеет серьезные психоневрологические, гематологические и печеночные побочные эффекты, которые могут иметь большое влияние на качество жизни пациента (Jonasch 2001).

Недавно было замечено, что модифицированная форма IFN-α, названная PegIFNα2a (пегилированный интерферон альфа-2a), в комбинации с иматинибом приводила к значительному улучшению у пациентов с ХМЛ низкого или среднего риска и с ХМЛ в хронической фазе. В этом исследовании комбинация требовала более низких доз IFN-α, что могло улучшить переносимость при сохранении эффективности и могло быть рассмотрено в будущих комбинированных терапиях (Simonsson, Gedde-Dahl 2011; Johnson-Ansah 2013).

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA)

Утвержденные FDA препараты на основе витамина А (ретиноиды) доступны для лечения нескольких злокачественных новообразований (Bushue 2010; Tang 2011). При раке терапевтическая и профилактическая активность ретиноидов обусловлена их способностью модулировать рост, дифференцировку и выживаемость раковых клеток (Altucci 2001). Влияние ретиноидов на клеточную дифференцировку представляет особый интерес в контексте рака (Gudas 2011). Клеточная дифференцировка означает прогрессирование менее специализированной клетки в более специализированную клетку. Специализированные клетки происходят из примитивных клеток-предшественников, называемых стволовыми клетками. Стволовые клетки относительно недифференцированы в том смысле, что они не предназначены для функционирования в качестве определенного типа клеток, например, в качестве лейкоцитов. По мере деления стволовые клетки дают начало более дифференцированным и специализированным клеткам, которые, в свою очередь, делятся и дают начало еще более специализированным клеткам. Процесс продолжается до тех пор, пока не появятся полностью дифференцированные специализированные типы клеток. При раке процесс клеточной дифференциации часто нарушается, в результате чего возникают клетки, которые могут иметь способность делиться и размножаться, но не функционируют должным образом. Как правило, чем выше степень дифференцировки раковых клеток, тем они менее агрессивны и тем больше напоминают нормальные здоровые клетки. Ретиноиды помогают регулировать несколько генетических механизмов, которые управляют нормальной клеточной дифференциацией, поэтому они используются в качестве терапевтических агентов при определенных типах рака (Gudas 2011; NCI 2014c; CIRM 2013; Nature Education 2014).

Весаноид (третиноин) является производным витамина А. Его также называют полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA) (Bryan 2011). На момент написания этой статьи ATRA в сочетании с триоксидом мышьяка в основном считался препаратом выбора для подтипа ОМЛ, известного как острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, APL) (Siddikuzzaman 2011; Watts 2014).

Раннее исследование, в котором измерялась пятилетняя выживаемость без признаков заболевания у пациентов с ОПЛ, показало, что химиотерапия с добавлением ATRA была более эффективной, чем даунорубицин (церубидин) и цитарабин (Depocyt) (Tallman 2002). В исследовании пациентов с впервые установленным диагнозом ОПЛ комбинация ATRA и триоксида мышьяка привела к значительному сокращению времени, необходимого для достижения полной ремиссии (Shen 2004). Более поздние клинические исследования показали, что комбинация ATRA с обычным лечением химиотерапией вызвала минимальную токсичность и была высокоэффективной при лечении пациентов с впервые выявленным ОПЛ (Hu 2009; Sanz 2008). У пациентов с ОПЛ, считающихся с низким или средним риском, комбинация ATRA и триоксида мышьяка сделала стандартную химиотерапию ненужной во многих случаях. У пациентов, получавших ATRA и триоксид мышьяка на этапах индукции и консолидации лечения, наблюдалась общая выживаемость более 90% (Siddikuzzaman 2011; Watts 2014; Breccia, Cicconi 2014; Wang 2011; Chen 2014; Lo-Coco 2013).

В одном исследовании добавление ATRA к химиотерапии продемонстрировало повышение уровня ремиссии и выживаемости у пожилых пациентов с ОМЛ (Schlenk 2004). В ходе лабораторных исследований по изучению устойчивости к лекарствам ИТК иматиниб, нилотиниб или дазатинибу, ATRA блокировал приобретение мутаций BCR-ABL и устойчивость к этим препаратам (Wang 2014).

Операция

Поскольку лейкоз не выделяется в опухоли, а распространяется по всему телу в крови, хирургическое вмешательство не является эффективным лечением в большинстве случаев. Однако хирургическое вмешательство может быть полезным при лечении некоторых осложнений лейкемии. Например, у некоторых больных лейкемией увеличивается селезенка и может сдавливать близлежащие органы, вызывая дискомфорт или другие осложнения. В этих случаях, когда лучевая или химиотерапия не приводит к сокращению селезенки, ее можно удалить хирургическим путем (спленэктомия) (ACS 2014b).

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли - потенциально опасное для жизни осложнение лечения рака. Это происходит в результате быстрого разложения раковых клеток после терапии, что может привести к метаболическому дисбалансу и вызвать острое повреждение почек, судороги и сердечную аритмию. Большинство случаев синдрома лизиса опухоли возникает у пациентов с раком, связанным с кровью (Mughal 2010; Flombaum 2000).

Больные лейкемией имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Поэтому важно, чтобы врач тщательно наблюдал за ними на предмет признаков синдрома лизиса опухоли (Ezzone 1999; Doane 2002; Gobel 2002).

Тщательные профилактические меры могут помочь предотвратить синдром лизиса опухоли. За несколько дней до начала терапии пациент должен получить адекватную гидратацию и может быть введен препарат под названием ацетазоламид (диамокс), который поможет подщелачивать мочу. Также часто используется аллопуринол (цилоприм), лекарство, помогающее предотвратить накопление мочевой кислоты в крови (Goldman 2012a).

7Новые и появляющиеся стратегии

Инфузия аутологичных Т-клеток

В важном отчете о клиническом случае исследователи выделили Т-клетки у пациента с ХЛЛ и генетически модифицировали их, чтобы нацеливать и уничтожать лейкозные клетки. Модификация Т-клеток дала им рецептор, который специфически связывается с молекулой CD19, присутствующей как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках. Реинфузия этих модифицированных Т-клеток пациенту вызвала ремиссию, которая сохранялась в течение 10 месяцев после лечения. Хотя подобные экспериментальные методы лечения были предприняты в прошлом для нескольких типов рака, они не оказали явного воздействия на опухоли, поскольку модифицированные Т-клетки теряли свою способность делиться и не сохранялись в организме в течение достаточного периода времени. В этом случае специфические генетические модификации дали Т-клеткам возможность размножаться в несколько раз. По факту, эти модифицированные Т-клетки были обнаружены на высоких уровнях в течение 6 месяцев в крови и костном мозге пациента и продолжали экспрессировать специализированный рецептор (Porter 2011; Urba 2011; Peggs 2011).

Другое клиническое исследование двух детей с рецидивом рефрактерного пре-B-клеточного ОЛЛ также показало обнадеживающие результаты. Вводили Т-клетки, модифицированные для продуцирования антитела к CD19, и другую сигнальную молекулу с полной ремиссией у обоих пациентов; у одного пациента ремиссия сохранялась через 11 месяцев после терапии (Grupp 2013). В клиническом испытании модифицированных Т-клеточной терапии у 16 больных ОЛЛ, у которых рецидив или лейкоз не реагировал на предыдущее лечение, был общий уровень полного ответа - 88%, включая пациентов с мутациями BCR-ABL высокого риска. «Полный ответ» означает исчезновение всех признаков и симптомов рака. Только два пациента не ответили на лечение (Davila 2014).

Потенциальным ограничением этой терапии, возникающим из-за стойкости модифицированных Т-клеток, является ее влияние на нормальные популяции В-клеток. Поскольку разрушаются как нормальные, так и злокачественные В-клетки, вероятным исходом считается подавление иммунитета и повышенный риск инфекции. У упомянутого выше пациента В-клетки не присутствовали в крови или костном мозге в течение как минимум шести месяцев после инфузии Т-клеток (Davila 2013).

Омацетаксин мепесукцинат

Омацетаксин мепесукцинат (Synribo) - это вещество, полученное из вечнозеленого дерева Cephalotaxus harringtonia, произрастающего в Китае (Chen 2010). Этот препарат был впервые идентифицирован более 35 лет назад, и первоначальные исследования ХМЛ показали многообещающие результаты (Wetzler 2011). Недавно в лабораторных исследованиях на животных было показано, что омацетаксин (Omacetaxine) эффективно убивает стволовые клетки лейкемии. Omacetaxine смог убить более чем 90% лейкозных стволовых клеток в клеточных линиях лейкемии, несущих BCR-ABL мутации. Напротив, иматиниб и дазатиниб были способны убивать менее 9% и 25% лейкозных стволовых клеток соответственно. Омацетаксин, вводимый мышам с ХМЛ и мутантным геном BCR-ABL привело к заметному снижению как лейкозных стволовых клеток, так и общего количества лейкозных клеток (Chen, Hu, Michaels 2009).

Нацеливание на стволовые клетки лейкемии

Одна из самых интригующих областей современных исследований рака - это изучение раковых стволовых клеток. Стволовые клетки представляют собой самообновляющийся резервуар клеток-предшественников, способных поддерживать большую популяцию зрелых клеток. Здоровые стволовые клетки необходимы для поддержания и восстановления тканей по всему телу. Раковые стволовые клетки функционируют почти так же, как и здоровые стволовые клетки, но они перестали регулироваться и вместо того, чтобы давать начало здоровым клеткам, действуют как предшественники злокачественных клеток (Crews 2013; Ravandi 2006; SSM 2014).

Современная теория предполагает, что одной из проблем обычного лечения рака является его неспособность уничтожить раковые стволовые клетки (Crews 2013). Стандартные химиотерапевтические агенты разрушают быстро делящиеся клетки, например раковые. Однако раковые стволовые клетки могут переходить в спящее состояние; поэтому, даже если химиотерапия устраняет большую часть существующих опухолевых клеток, она часто не может убить раковые стволовые клетки, которые в конечном итоге производят новые раковые клетки, вызывая рецидив (Crews 2013; Ravandi 2006). Некоторые данные свидетельствуют о том, что зрелые лейкозные клетки могут быть способны превращаться в лейкозные стволовые клетки, что позволяет им уклоняться от цитотоксических химиотерапевтических агентов (Crews 2013; Ravandi 2006; SSM 2014).

Исследования показывают, что ключом к устранению раковых стволовых клеток могут быть комбинированные методы лечения, нацеленные на несколько путей. Одна из целей этого типа лечения - воздействовать на раковые стволовые клетки, но не затрагивать нормальные взрослые стволовые клетки. Поскольку рак крови (лейкемия) позволяет легче идентифицировать раковые стволовые клетки, чем солидные опухоли, большое количество научных исследований сосредоточено на стволовых клетках лейкемии, и на основе результатов исследований разрабатываются несколько многообещающих методов лечения (Crews 2013).

Одна из развивающихся областей исследований стволовых клеток лейкемии сосредоточена на разработке способов предотвращения того, чтобы стволовые клетки ХМЛ становились устойчивыми к терапии ИТК. Белки Bcl-2 помогают стволовым клеткам лейкемии избегать разрушения ИТК, и несколько лекарств, нацеленных на эти белки, находятся в стадии разработки (Crews 2013; Ng 2012). Другая возможность заключается в разработке лекарств, нацеленных на сигнальные пути, участвующие в самообновлении лейкозных стволовых клеток, особенно пути Wnt/β-catenin и «Hedgehog» (хеджхог). Лабораторные данные показывают, что введение экспериментального ингибитора Wnt/β-катенина вместе с иматинибом приводит к аддитивному или синергетическому ингибирующему эффекту на пролиферацию клеток ХМЛ (Nagao 2011). Несколько ингибиторов сигнального пути hedgehog (хеджхог) изучаются как возможные варианты лечения лейкемии. Висмодегиб (Эриведж), который одобрен FDA для лечения базальноклеточного рака, типа рака кожи, является одним из них (Crews 2013).

Использование лекарств, которые могут воздействовать на стволовые клетки лейкемии, не по назначению (off-label)

Зилеутон (Zyflo), одобренный FDA препарат, используемый для лечения астмы (Watkins 2007), специфически подавляет ферментативную активность воспалительного фермента 5-LOX, продукта гена ALOX5 (Sirois 1991; Knapp 1990). Было показано, что вещества, ингибирующие 5-LOX, включая зилеутон, подавляют пролиферацию и индуцируют апоптоз (регулируемую гибель клеток) в клеточных линиях ХМЛ человека (Anderson 1996; Anderson 1995). ALOX5 регулирует функцию стволовых клеток лейкемии у мышей с ХМЛ (Chen, Hu, Zhang 2009). На модели грызунов зилеутон увеличивал выживаемость мышей ХМЛ с T315I BCR-ABL мутацией более эффективна, чем один иматиниб, и их комбинация более эффективна, чем любой из них по отдельности. Зилеутон заслуживает дальнейшего внимания из-за его потенциальной роли в лечении лейкемии и нацеливании на стволовые клетки лейкемии.

Висмодегиб был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с базальноклеточной карциномой. Висмодегиб подавляет передачу сигналов hedgehog (Fellner 2012). Путь передачи сигналов hedgehog важен для поддержания лейкозных стволовых клеток, и потеря этого пути замедляет прогрессирование лейкемии (Dierks 2008; Zhao 2009). В одном доклиническом испытании висмодегиб в комбинации с понатинибом элиминировал резистентные к терапии T315I BCR-ABL1-положительные лейкозные клетки (Katagiri 2013; Dao 2013). На момент написания этой статьи проводится клиническое испытание II фазы для определения безопасности и эффективности висмодегиба у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ (Hoffmann-La Roche, 2014).

Ингибиторы аврора-киназы

Киназа Aurora - это группа белков, необходимых для нормального процесса деления клеток. Однако было обнаружено, что киназы полярного сияния сверхэкспрессируются при различных раковых заболеваниях, включая лейкоз (Goldenson 2014). Ингибиторы киназы Aurora недавно прошли испытания для лечения лейкемии. Один разрабатываемый препарат, данусертиб, нацелен на несколько киназ полярного сияния, что дает ему возможность воздействовать на несколько путей деления раковых клеток (Xie 2013). В исследовании 2012 года данусертиб тестировался на множестве клеток острого лимфобластного лейкоза, включая подкласс ОЛЛ с положительным по филадельфийским хромосомам (Ph-положительным). Исследователи пришли к выводу, что данусертиб «представляет собой альтернативный препарат для лечения как Ph-положительного, так и негативного ОЛЛ, хотя для уничтожения лейкозных клеток может потребоваться комбинированное лечение со вторым лекарством» (Fei 2012).

Киназа Aurora A и B присутствуют в чрезмерных количествах при ОЛЛ и ОМЛ у детей (Hartsink-Segers 2013). В фазе I исследования AT9283, ингибитор киназ Aurora A и B, вводился пациентам с лейкемией и дал умеренно успешные результаты с более чем 38% снижением бластов костного мозга почти у одной трети пациентов с ОМЛ. Однако препарат продемонстрировал серьезные побочные эффекты, включая инфаркт миокарда, гипертонию, кардиомиопатию, синдром лизиса опухоли, пневмонию и полиорганную недостаточность (Foran 2014). Токсичность и эффективность специфического ингибитора Aurora B, барасертиба (AZD1152), были проверены в клинических испытаниях фазы I и II у пациентов с ОМЛ у взрослых (Kantarjian 2013; Dennis 2012; Löwenberg 2011; Tsuboi 2011). Барасертиб приводил к лучшему клиническому ответу при использовании в сочетании с Ara-C по сравнению с одним Ara-C (Kantarjian 2013). Алисертиб (MLN8237), новый ингибитор киназы Aurora A, проходит испытания на безопасность и эффективность в рамках фазы I клинических испытаний у пациентов со злокачественными новообразованиями, связанными с кровью (Hartsink-Segers 2013; Kelly 2013).

8Рекомендации по питанию и образу жизни

Поддерживайте здоровый вес

По оценкам, 20% всех случаев рака вызваны ожирением, и ожирение связано с повышенным риском развития лейкемии (De Pergola 2013; Strom 2012). Исследование с участием 1068 больных лейкемией и 5039 контрольных субъектов показало, что более высокий индекс массы тела (ИМТ) был связан с повышенным риском ОМЛ, ХМЛ и ХЛЛ (Kasim 2005).

Избегайте курения

Многочисленные исследования показали, что курение сигарет увеличивает риск развития лейкемии, особенно ОМЛ у взрослых (Brownson 1993; Thomas 2004; Musselman 2013; Strom 2012; Kasim 2005; Ma 2010).

Придерживайтесь здоровой и разнообразной диеты

Проведенный в 2013 году анализ 323 взрослых пациентов с ОМЛ и 380 контрольных групп показал, что риск ОМЛ был значительно снижен среди тех, кто потреблял больше всего темно-зеленых овощей, морепродуктов, орехов и семян; риск был значительно увеличен среди тех, кто потреблял больше всего красного мяса (Yamamura 2013). Анализ диетических моделей детей в возрасте от 2 до 20 лет показал, что употребление вяленого или копченого мяса или рыбы более одного раза в неделю было связано с повышенным риском острого лейкоза, но более высокое потребление овощей и соевого творога (тофу) было связано с уменьшением риска (Liu 2009). Последующее исследование также обнаружило связь между более высоким уровнем потребления мяса и повышенным риском ОМЛ (Ma 2010).

ОЛЛ является наиболее распространенным раком у детей в возрасте от 1 до 7 лет и может развиваться у детей в утробе матери (пока мать еще беременна) (Li 2013; LLS 2011c; Xu 2013). Несколько исследований пришли к выводу, что, когда беременные матери придерживаются более здоровой диеты, риск ОЛЛ у их детей снижается. В исследовании случай-контроль достоверное снижение заболеваемости ОЛЛ на 35% наблюдалось у детей, матери которых ели больше овощей; риск был на 45% ниже, когда матери потребляли достаточное количество белка, и на 25% ниже, когда матери ели больше бобовых (Kwan 2009). Другое исследование случай-контроль показало аналогичные результаты: большее потребление фруктов, овощей и морепродуктов было связано с уменьшением риска на 28%, 24% и 28% соответственно. Повышенное потребление сахара и сиропов во время беременности увеличивало риск ОЛЛ в детском возрасте на 32%, в то время как употребление красного мяса увеличивало его на 25% (Petridou 2005).

Более раннее исследование показало, что повышенное потребление женщинами следующих продуктов в течение 12 месяцев до беременности коррелировало со снижением риска ОЛЛ в детском возрасте: овощи (снижение риска на 47%); белок (протеин) (на 60% ниже); фрукты (на 29% ниже). Кроме того, рацион матери, богатый каротиноидами, такими как бета-каротин (предшественник витамина А), ликопин и лютеин, был связан с 35% снижением риска ОЛЛ (Jensen 2004).

Также было обнаружено, что добавление фолиевой кислоты (витамин В9) во время беременности защищает от развития ОЛЛ у детей (Thompson 2001). Согласно другому исследованию, более высокое потребление фолиевой кислоты и витамина B12 матерью во время беременности защищает от ОЛЛ в детском возрасте (Bailey 2012; Petridou 2005).

9Питательные вещества

Сбалансированное и адекватное питание особенно важно для онкологических больных, и нутритивная поддержка может принести пользу людям, страдающим лейкемией (Begum 2012; Lobato-Mendizábal 1989; Viana 1994; Taj 1993). И наоборот, недостаточное питание было связано с худшими исходами при лейкемии (Begum 2012; Lobato-Mendizábal 1989; Viana 1994), повышенным риском инфекции (Scrimshaw 2010; Taj 1993) и плохой переносимостью терапии с повышенным риском рецидива (Viana 1994).

Зеленый чай и галлат эпигаллокатехина (EGCG)

Несколько клинических испытаний на людях показали, что зеленый чай снижает риск лейкемии. В двух таких исследованиях с участием взрослых, больных лейкемией, потребление зеленого чая было связано со снижением риска лейкемии на 50%. Связь была дозозависимой, поскольку этот риск снижался по мере увеличения количества чашек чая, потребляемых в день, и количества лет потребления чая (Zhang 2008; Kuo 2009; Yuan 2011).

На животных моделях было показано, что EGCG подавляет рост опухоли, а в экспериментах с линиями лейкозных клеток он индуцировал апоптоз за счет модуляции продукции активных форм кислорода (Nakazato 2005). Кроме того, лабораторные исследования показали использование EGCG до индуцирования куркумином апоптоза клеток ХЛЛ (Angelo 2009; Ghosh 2009). Исследование смеси с несколькими питательными веществами, в которую входил экстракт зеленого чая, показало, что она подавляет рост опухоли и индуцирует апоптоз в клеточной линии лейкемии (Roomi 2011). При ОМЛ генетическая вариация BCR-ABL является общим и сильно коррелирует с повышенным риском рецидива и плохой общей выживаемостью. EGCG подавлял пролиферацию клеток ОМЛ, несущих мутацию FLT3, в исследовании с четырьмя различными линиями лейкозных клеток (Ly 2013).

В важном отчете о серии случаев из клиники Мэйо подробно описаны случаи трех пациентов с ранней стадией ХЛЛ. По собственной инициативе они начали принимать богатые полифенолами (EGCG) экстракты зеленого чая или зеленый чай, находясь под медицинским наблюдением. У всех троих было объективное, измеримое улучшение признаков лейкемии или лабораторных показателей, свидетельствующее о регрессе рака, при приеме только экстракта зеленого чая и никакого другого лечения. В двух из этих случаев регресс заболевания после употребления зеленого чая квалифицируется как «частичный ответ» на лечение в соответствии со стандартными медицинскими критериями. Авторы отметили, что во всех трех случаях были объективные доказательства прогрессирования заболевания до приема зеленого чая или экстракта зеленого чая, и наблюдаемая регрессия заболевания началась вскоре после начала употребления зеленого чая. ХЛЛ обычно следует постепенному прогрессивному курсу (Shanafelt 2006).

• Первым пациентом была 58-летняя женщина с подтипом ХЛЛ лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ, SLL). Через двадцать девять месяцев после постановки диагноза у нее начали развиваться увеличенные лимфатические узлы; на 33 месяц она начала принимать полифенолы зеленого чая по 630 мг в день. В течение следующих 12 месяцев приема экстракта зеленого чая и отсутствия другого лечения лимфатические узлы под ее руками уменьшились в размере на 50%, в то время как другие лимфатические узлы стали почти полностью нормальными на основе данных компьютерной томографии (КТ). В то время ей не требовалась обычная терапия рака.
• Второй случай произошел с 50-летней женщиной с диагнозом «ХЛЛ на ранней стадии». Через пять лет у нее появилась усталость и ночная потливость, а количество лимфоцитов почти удвоилось, что является признаком прогрессирования лейкемии. Вскоре после этого она начала ежедневно принимать 1200 мг полифенолов зеленого чая; через месяц количество лейкоцитов упало на 15%, а количество лимфоцитов упало почти на 16%. После нескольких месяцев приема экстракта зеленого чая она снизила дозу до 300 мг в день. Количество ее лимфоцитов продолжало приближаться к нормальному диапазону, и она продолжала без стандартного лечения и без прогрессирования заболевания в течение 6,5 лет на момент написания отчета.
• В третьем случае 60-летней женщине был поставлен диагноз ХЛЛ 0 стадии. За ней наблюдали девять лет, к тому времени количество лимфоцитов увеличилось более чем на 60%. Она начала пить восемь чашек зеленого чая в день; через неделю количество лейкоцитов упало на 25%, а количество лимфоцитов упало более чем на 20%. В течение следующих 4,5 месяцев количество лимфоцитов продолжало падать.

Экстракт зеленого чая и галлат эпигаллокатехина (EGCG) в капсулах:

Zenwise Health, Экстракт зеленого чая с EGCG и витамином C, 120 растительных капсул

Now Foods, EGCg, экстракт зеленого чая, 400 мг, 180 растительных капсул

Life Extension, мегаэкстракт зеленого чая, без кофеина, 100 вегетарианских капсул

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, EPA), полиненасыщенная жирная кислота омега-3 (ПНЖК), содержащаяся в рыбе и рыбьем жире, подавляет воспаление и способствует лучшему поддержанию веса и реакции на терапию, меньшему количеству осложнений и повышению выживаемости у онкологических больных (Murphy 2011; Gogos 1998; Jho 2004; Elia 2006; Zaid 2012).

Докозагексаеновая кислота (ДГК, DHA), другая морская ПНЖК, была способна убивать клетки ОМЛ, не нанося вреда нормальным кроветворным (гематопоэтическим) стволовым клеткам в эксперименте с клеточными культурами (Yamagami 2009). Другие данные из клеточной культуры исследований показывают, что ДГК усиливают токсическое действие иматиниб на BCR-ABL-экспрессирующие клеточные линии лейкоза человека и увеличение опосредованный триоксидом мышьяка апоптоз в устойчивых к триоксиду мышьяка клетках лейкоза человека (de Lima 2007; Quesenberry 2009).

Омега-3 ПНЖК в сочетании с химиотерапевтическими препаратами и лучевой терапией показали положительный эффект при некоторых видах рака, включая лейкоз (Calviello 2009; Yamagami 2009).

В клиническом испытании пациентов с ХЛЛ на стадии 0-I Rai жирные кислоты омега-3 в суточных дозах, возрастающих с 2,4 г до 7,2 г, подавляли активацию воспалительного регулятора NF-κB и повышали чувствительность лимфоцитов субъектов к химиотерапевтическому препарату доксорубицин (Adriamycin) (Fahrmann 2013).

Витамин Д

Витамин D способствует здоровой клеточной дифференциации, и несколько линий эпидемиологических и доклинических данных подчеркивают потенциал витамина D в качестве профилактического и терапевтического средства при различных формах рака, включая лейкоз (Piemonti 2000; Trump 2010; Kennel 2013). У пациентов с ОМЛ наблюдались низкие уровни витамина D с дальнейшим снижением после химиотерапии (Naz 2013). Более того, низкий уровень витамина D3 в крови был связан с неблагоприятными исходами у недавно диагностированных и интенсивно лечившихся взрослых пациентов с ОМЛ (Lee 2014).

При ОМЛ нормальные кроветворные (гематопоэтический) клетки заменяются злокачественными миелобластами. Эти миелобласты бесконтрольно размножаются, не могут следовать нормальному процессу дифференцировки, а затем накапливаются в костном мозге. Витамин D может помочь этим миелобластам ОМЛ правильно дифференцироваться (Gocek 2012). Действительно, несколько исследований показывают, что витамин D3 может вызывать как дифференцировку, так и апоптоз в лейкозных клеточных линиях (Suzuki 2006; Kim, Mirandola 2012; Bunce 1997; Hughes 2010; Hall 2013).

В клиническом исследовании 29 пожилых взрослых пациентов с ОМЛ лечились цитарабином, гидроксимочевиной (Hydrea, Droxia) и 1,25-дигидроксивитамином D (активная форма витамина D) в течение 21 дня. После периода лечения цитарабин и гидроксимочевина были прекращены, но субъекты продолжали принимать активный витамин D. Тринадцать субъектов достигли полной ремиссии, а 10 пациентов достигли частичного ответа, что соответствует общей частоте ответа 79%. Общая средняя выживаемость пациентов, ответивших на терапию, составила 14 месяцев (Slapak 1992). Лечение активным витамином D показало важное преимущество в отношении потенциального побочного эффекта лечения рака в клинических испытаниях с участием 16 детей с ОЛЛ. После первого года лечения минеральная плотность костей поясничного отдела позвоночника улучшилась у пациентов, у которых исходная минеральная плотность костей была низкой (Diaz 2008).

Витамин D в форме холекальциферола в мягких капсулах:

Life Extension, витамин D3, 125 мкг (5000 МЕ), 60 мягких таблеток

Life Extension, витамин D3, 175 мкг (7000 МЕ), 60 мягких таблеток

Solgar, витамин D3 (холекальциферол), 250 мкг (10 000 МЕ), 120 капсул

Витамин С

В экспериментах на клеточных культурах было показано, что высокие концентрации витамина С вызывают апоптоз в нескольких линиях раковых клеток, включая клетки лейкемии (Kawada 2013; Gonçalves 2013; Terashima 2013; Roomi 1998; Yedjou 2009; Harakeh 2007). Клинические исследования витамина С при различных формах рака проводились на протяжении многих лет, и некоторые исследования пришли к выводу, что внутривенная и, возможно, пероральная терапия витамином С может принести клинически значимые преимущества для больных раком (Park 2013; Ohno 2009). В исследовании, опубликованном в 2014 году, внутривенно витамин С в сочетании с триоксидом мышьяка вводили 11 пациентам с ОМЛ. Участники исследования получали один грамм витамина С внутривенно ежедневно вместе с триоксидом мышьяка пять дней в неделю в течение пяти недель. Один испытуемый получил полный ответ, один достиг полного ответа без полного восстановления количества тромбоцитов, а у четырех субъектов исчезли бласты из периферической крови и костного мозга (Aldoss 2014).

Имеются данные о том, что у больных лейкемией потребность в витамине С может увеличиваться. В исследовании 28 детей, госпитализированных с ОЛЛ и 30 здоровых детей из контрольной группы, было обнаружено, что, хотя потребление витамина С пациентами было более чем в два раза выше, чем у контрольных субъектов, их концентрации в плазме и моче резко снизились по сравнению с контрольной группой (Neyestani 2007).

Куркумин

Куркумин, основной активный ингредиент пряности куркума (Curcuma longa), обладает противовоспалительными и противораковыми свойствами (Aggarwal 2003). Куркумин, как было показано, подавляет метастазирование, инвазию и ангиогенез на животных моделях и вызывает гибель клеток в клеточных линиях лейкемии (Kim 2008; Duvoix 2005; Duvoix 2003; Pae 2007). В клетках ХЛЛ куркумин индуцировал апоптоз и ингибировал белки, необходимые для выживания, в одном исследовании на культуре клеток (Ghosh 2009).

Куркумин вызывает апоптоз с помощью множественных механизмов, которые могут затруднить развитие у раковых клеток устойчивости к нему. Кроме того, куркумин избирательно убивает раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки (Ravindran 2009). Куркумин имеет несколько противоопухолевых механизмов:

• Вызывает апоптоз лейкозных клеток (Pae 2007; Ghosh 2009; Mukherjee Nee Chakraborty 2007; Hayun 2009; Rao 2011).
• Модулирует пути, необходимые для выживания клеток (Pae 2007; Ghosh 2009).
• Подавляет деление и пролиферацию клеток (Anand 2008).
• Подавляет метастазирование (Anand 2008).
• Подавляет путь, по которому раковые клетки получают новое кровоснабжение (ангиогенез).

Куркумин также показал многообещающие результаты при тестировании в сочетании с химиотерапевтическими средствами. В шестинедельных клинических испытаниях с участием 50 пациентов с ХМЛ лечение порошком куркумы вместе с иматинибом привело к большему снижению уровней оксида азота по сравнению с одним иматинибом. Неблагоприятные формы оксида азота повышены при некоторых лейкозах, и его уменьшение в результате комбинированной терапии иматинибом и порошком куркумы может помочь в лечении ХМЛ (Ghalaut 2012). Апоптотическое действие триоксида мышьяка значительно усиливается при сочетании с куркумином в клетках ОМЛ человека. Подобные синергические эффекты куркумина наблюдаются с лонидамином, противораковым препаратом, нацеленным на митохондрии (Sánchez 2010). Куркумин в сочетании с рапамицином (Rapamune) значительно индуцировал апоптоз в клетках, полученных от пациентов с ХЛЛ (Hayun 2009). В клеточных линиях лейкемии куркумин показал синергетические эффекты в сочетании с бендамустином (Treanda) и идарубицином (Идамицин) (Alaikov 2007). Кроме того, последовательное введение куркумина после экстракта EGCG из зеленого чая в клетки ХЛЛ показало большую апоптотическую активность, чем любой из них по отдельности (Ghosh 2009).

Комплексы Куркумина в капсулах:

Solgar, Full Spectrum, куркумин, 60 капсул с жидким экстрактом

California Gold Nutrition, Curcumin UP, комплекс с омега-3 и куркумином, для подвижности и комфорта в работе суставов, 90 капсул из рыбьего желатина

Advanced Orthomolecular Research AOR, CurcuViva, 60 Vegetarian Capsules

Мелатонин

Мелатонин, гормон, вырабатываемый шишковидной железой, регулирует циркадный ритм (цикл сна-бодрствования) (Haimov 1997). Мелатонин также продемонстрировал антивозрастные, иммуномодулирующие, антиоксидантные и противораковые свойства (Di Bella 2013; El-Sokkary 2003). Несколько эпидемиологических исследований показывают, что высокий уровень мелатонина может помочь предотвратить рак, возможно, за счет активации молекулы-супрессора опухолей p53 (Santoro 2012). В лабораторных исследованиях и исследованиях на людях было показано, что мелатонин повышает эффективность некоторых схем лечения лейкемии (Granzotto 2001; Lissoni 2000). В одном клиническом исследовании мелатонин в сочетании с интерлейкином-2 увеличивал время выживания у пациентов со злокачественными новообразованиями, связанными с кровью (Lissoni 2000). В небольшой серии случаев четыре пациента с ХЛЛ, которые не получали никакого предыдущего лечения, прошли курс лечения комбинацией мелатонина, ретиноидов, циклофосфамида, соматостатина, бромокриптина (Cycloset, Parlodel) и адренокортикотропного гормона и имели длительную частичную ремиссию без каких-либо сообщений о токсичности. Через 10 лет у этих пациентов не было рецидива заболевания. Более того, пациенты могли проходить лечение дома, сохраняя при этом свой обычный образ жизни и занятия (Todisco 2009).

Ресвератрол

Ресвератрол - это полифенол растительного происхождения (Borriello 2014), который содержится в кожуре винограда, различных фруктах, рейнутрии японской (Japanese knotweed) и красном вине (Chen 2013; Ahmad 2014; Estrov 2003). Было показано, что он подавляет рост и вызывает гибель клеток в нескольких линиях лейкозных клеток мыши и человека, не нанося вреда нормальным лейкоцитам (Dörrie 2001; Gautam 2000; Joe 2002; Surh 1999; Quoc Trung 2013). В лабораторной модели ресвератрол снижал жизнеспособность и способность лейкозных клеток делиться (Lee 2008). В линии клеток ОМЛ ресвератрол блокировал производство воспалительных молекул, подавлял пролиферацию, вызывал остановку клеточного цикла и индуцировал апоптоз (Estrov 2003).

Ресвератрол обладает способностью сенсибилизировать многие типы раковых клеток, включая ОМЛ и клетки промиелоцитарной лейкемии, к ряду химиотерапевтических агентов, включая винкристин, доксорубицин, цисплатин (Платинол), гефитиниб (Иресса), 5-фторурацил, бортезомиб (Велкейд) и гемцитабин (Гемзар). Экспериментальные исследования показывают, что ресвератрол может помочь преодолеть химиорезистентность злокачественных клеток, модулируя пути апоптоза и снижая регуляцию транспортера лекарств и белки, участвующие в пролиферации опухолевых клеток (Gupta 2011). У некоторых пациентов с ХМЛ развивается устойчивость к лечению иматинибом, а ресвератрол вызывает гибель клеток в устойчивых к имантинибу клеточных линиях лейкемии (Can 2012). Кроме того, ресвератрол индуцировал остановку роста клеток и апоптоз в резистентных к доксорубицину клетках ОМЛ (Kweon 2010).

Комбинация ресвератрола с перифозином или бортезомибом усиливала способность каждого препарата вызывать гибель клеток в лабораторных исследованиях (Reis-Sobreiro 2009). В клетках ХЛЛ ресвератрол плюс флударабин и ресвератрол плюс кладрибин (лейстатин) вызывали более высокий уровень апоптоза по сравнению с отдельными препаратами (Podhorecka 2011). Триоксид мышьяка, сильнодействующее противоопухолевое средство, применяемое у пациентов с ОПЛ, сильно токсичен для сердечной мышцы. На модели грызунов ресвератрол смог защитить сердечно-сосудистую систему и уменьшить окислительное повреждение и патологические изменения, вызванные триоксидом мышьяка (Zhang 2013). Эти исследования показывают, что ресвератрол может быть полезен в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, особенно у пожилых пациентов, для которых существуют ограничения на использование некоторых агрессивных методов лечения.

Генистеин (Genistein)

На животных моделях было показано, что изофлавоны, присутствующие в сое, обладают противораковой активностью. Генистеин, изофлавон, содержащийся в больших количествах в соевых бобах, подавлял рост клеточных линий лейкемии (Raynal 2008; Zhang, Sun 2012) и вызывал апоптоз и остановку развития клеточного цикла в клетках Т-клеточного лейкоза взрослых (Yamasaki 2010; Yamasaki 2013). Более того, генистеин усиливал цитотоксические эффекты химиотерапевтических агентов, включая триоксид мышьяка и блеомицин, в нескольких линиях лейкозных клеток (Sánchez 2008; Lee 2004). При раке изменения в ДНК часто подавляют гены, ответственные за подавление образования опухоли. Лечение лейкозных клеток генистеином реактивирует эти гены-супрессоры опухоли. В одном исследовании мыши с лейкемией, получавшие диету, обогащенную генистеином, жили значительно дольше, чем ожидалось. Авторы указали, что, поскольку период полувыведения генистеина у людей больше, чем у мышей, обогащенная соей диета может давать концентрации изофлавонов в плазме, которые, по данным лабораторных исследований, оказывали антилейкозный эффект (Raynal 2008).

Апигенин (Apigenin)

Апигенин, натуральный растительный флавоноид, содержащийся в большом количестве в сельдерее, петрушке, тимьяне и некоторых других травах, продемонстрировал химиопрофилактическую активность против рака в нескольких экспериментальных моделях (Gonzalez-Mejia 2010; Balasubramanian 2007). Он подавляет пролиферацию нескольких типов раковых клеток и уменьшает количество и размер кожных опухолей, которые развиваются в ответ на химический канцероген или воздействие ультрафиолетового излучения (Balasubramanian 2007). Апигенин токсичен для лейкозных клеток и вызывает апоптоз в нескольких линиях лейкозных клеток (Ruela-de-Sousa 2010; Budhraja 2012; Monasterio 2004; Jayasooriya 2012; Kilani-Jaziri 2012).

Кверцетин

Кверцетин - это природное фитохимическое соединение, которое содержится во многих фруктах и овощах, а также в черном чае и красном вине. Многочисленные доклинические исследования показали, что кверцетин обладает противолейкемической активностью посредством ряда механизмов (Lee, Chen 2011; Kawahara 2009; Philchenkov 2010). Кроме того, исследования культур клеток показали, что кверцетин способен повышать чувствительность клеток ХЛЛ к нескольким химиотерапевтическим агентам (Russo 2010; Spagnuolo 2012; Spagnuolo 2011; Russo 2013). Кверцетин может иметь синергетический эффект с другими фитохимическими веществами, как показано в одном исследовании, в котором кверцетин в сочетании с ресвератролом дозозависимо индуцировал гибель клеток в клетках ХЛЛ (Gokbulut 2013). Несколько исследований показали, что кверцетин и производные кверцетина ингибируют несколько тирозинкиназ, важный противораковый механизм (Huang 2009; Lee 2002; Huang 1999). Сам по себе или в сочетании с химиотерапевтическими препаратами кверцетин может быть полезен пациентам с ХЛЛ и другими формами рака (Spagnuolo 2012).

Комплексы Кверцетина в капсулах:

Thorne Research, Quercetin Phytosome, 60 капсул

Solaray, Кверцетин, 500 мг, 90 растительных капсул

Life Extension, оптимизированный кверцитин, 250 мг, 60 вегетарианских капсул

Астрагал

Астрагал перепончатый (Astragalus membranaceus), китайское лекарственное растение, содержит биоактивные флавоноиды и полисахариды с потенциальной противолейкемической активностью через несколько механизмов (Jia 2013; Huang 2012; Liu 2010; Yan 2009; Yin 2013). Также было показано, что он восстанавливает функцию поврежденных Т-клеток у онкологических больных и активирует противораковый иммунитет хозяина (Cho 2007a; Cho 2007b). В клиническом испытании с участием 44 детей с острым лейкозом в полной ремиссии 20 субъектов получали 90 г астрагала ежедневно вместе с традиционной химиотерапией, а 24 субъекта получали только химиотерапию в течение одного месяца. Комбинированное лечение улучшило функцию дендритных клеток, которые играют важную роль в процессе иммунного ответа, по сравнению с одной химиотерапией (Dong 2005).

Женьшень обыкновенный (Panax ginseng)

Женьшень обыкновенный (Panax ginseng) использовался в Китае в течение тысяч лет из-за его противораковых свойств (Helms 2004; Kang 2011). Экспериментальные исследования использовали экстракты женьшеня обыкновенного для индукции гибели клеток лейкемии человека (Lee 2000; Nguyen 2010). В другом исследовании экстракт женьшеня усиливал способность витамина D вызывать нормальную здоровую дифференцировку лейкозных клеток (Kim 2009). Общие сапонины женьшеня Panax, одного из основных эффективных компонентов женьшеня, способны вызывать дифференцировку лейкозных клеток (Zuo 2009). В последнее время защитные эффекты женьшеня Panax были зарегистрированы у детей, выздоравливающих после лечения рака. Авторы предположили, что экстракт женьшеня может стабилизировать иммунную систему, и заметили, что экстракт предотвращает обычное увеличение воспалительных молекул (цитокинов) у детей, перенесших химиотерапию или трансплантацию стволовых клеток по поводу рака (Lee 2012).

Рейши

Рейши (Ganoderma lucidum) - лечебный гриб, высоко ценимый в традиционной китайской медицине. Высушенный порошок рейши использовался в качестве противоопухолевой терапии в древнем Китае. Доклинические исследования подтверждают его применение для профилактики и лечения рака (Sliva 2003; Yuen 2005). Было показано, что экстракты рейши вызывают гибель клеток при различных раковых заболеваниях лейкоцитов, таких как лимфома, лейкемия и множественная миелома (Müller 2006). Было показано, что при каждом из этих типов рака экстракты рейши предотвращают возникновение новых опухолей и во многих случаях уменьшают существующие опухоли или предраковые образования (Lu 2001; Lu 2002; Oka 2010; Joseph 2011).

В одном исследовании было показано, что экстракт рейши усиливает иммунный ответ у пациентов с запущенными формами рака (Gao 2003). В исследовании клеточных культур экстракт рейши подавлял рост лейкозных клеток (Wang 1997). На модели грызунов фракция бета-глюкана рейши индуцировала противоопухолевый иммунитет (Ooi 2000). Агрессивная химиотерапия часто приводит к подавлению костного мозга и потере иммунной функции у больных лейкемией. В модели грызунов рейши стимулировал восстановление костного мозга и увеличивал производство как красных, так и белых кровяных телец (Zhu 2007). Рейши также проявляет противораковые свойства, модулируя активность иммунных клеток, включая В-лимфоциты, Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и естественные клетки-киллеры (Xu 2011), а также увеличивая количество и функции нескольких типов клеток иммунной системы (Jan 2011; Wang, Zhu 2012; Jeurink 2008). Кроме того, рейши способствует специализации дендритных клеток и макрофагов, которые необходимы для того, чтобы организм мог реагировать на новые угрозы, вакцины и раковые клетки (Cao 2002; Lai 2010; Jan 2011; Ji 2011; Chan 2005).

Рейши обладает очевидной способностью усиливать функцию иммунных клеток в здоровых клетках. Хотя лейкозы характеризуются обильным увеличением популяций злокачественных иммунных клеток, и было показано, что рейши способствует увеличению популяций здоровых иммунных клеток, несколько доклинических исследований показали, что рейши убивает лейкемические клетки или способствует их дифференцировке (Fukuzawa 2008; Gao 2012; Hsieh 2013; Wang, Zhou 2012; Lee, Hung 2011; Hsu 2011).

Гриб Рейши (Ganoderma lucidum) в порошке:

Om Mushrooms, рейши, сертифицированный 100% органический грибной порошок, 200 г (7,05 унции)

Fungi Perfecti, рейши, мицелий грибов в порошке, добавка для укрепления сердца и увеличения продолжительности жизни, 100 г (3,5 унции)

Exploding Buds, рейши, грибной порошок, 360 г (12,7 унции)

Индол-3-карбинол (Indole-3-Carbinol, I3C)

Индол-3-карбинол (I3C), естественный компонент овощей семейства крестоцветных, таких как брокколи, капуста, цветная капуста, является многообещающим химиопрофилактическим и противораковым средством. Было показано, что I3C подавляет пролиферацию различных опухолевых клеток, включая рак груди, рак простаты, рак эндометрия, рак толстой кишки и клетки миелоидного лейкоза (Aggarwal 2005). Доклинические данные показали, что I3C ингибирует жизнеспособность клеток Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых (ТЛЛВ, ATLL) дозозависимым образом, что означает, что по мере увеличения концентрации I3C жизнеспособность клеток ТЛЛВ снижается (Machijima 2009). После обработки I3C в лейкозных клетках наблюдались признаки повреждения, включая фрагментацию ДНК и уменьшение белков клеточного цикла. У лейкозных мышей I3C показал положительные эффекты, такие как увеличение количества Т-клеток, снижение веса печени и селезенки, и повышенная активность иммунных клеток (макрофагов) по сравнению с необработанными лейкемическими мышами (Lu 2012). Другое исследование лейкозных клеток показало, что I3C подавляет воспалительную молекулу NF-kB, а также гены, родственные NF-kB, которые могут быть противораковым механизмом I3C (Takada 2005). Важно отметить, что I3C не оказывает ингибирующего действия на нормальные лейкоциты. Фактически, I3C продемонстрировал защитный эффект против химически индуцированного канцерогенеза у животных (Machijima 2009). Кроме того, в нескольких исследованиях на моделях грызунов сообщалось, что I3C оказывает защитное действие на печень против множества канцерогенов (Aggarwal 2005).

Индол-3-карбинол (Indole-3-Carbinol, I3C) в моно и комплексе:

Now Foods, индол 3-карбинол, 200 мг, 60 растительных капсул

Advance Physician Formulas, индол-3-карбинол, 200 мг, 60 вегетарианских капсул

Natural Factors, WomenSense, EstroSense, гормональный баланс, 120 вегетарианских капсул

Дииндолилметан / Diindolylmethane (DIM)

Дииндолилметан (DIM) - это соединение, связанное с I3C, которое также содержится в овощах семейства крестоцветных. Исследования показали, что он тоже обладает противолейкозными свойствами. Исследование, состоящее из двух частей, показало, что DIM ингибирует пролиферацию T-клеток Т-лимфобластного лейкоза / лимфобластной лимфомы (T-ALL) в клеточной культуре, а также снижает рост T-ALL-клеток, внедренных мышам, когда они потребляли DIM с пищей (Shorey 2012). Другое исследование показало, что синтетическое производное DIM индуцировало апоптоз и подавляло рост культивированных ОМЛ. Исследователи пришли к выводу, что «…эти данные свидетельствуют о том, что дииндолилметаны представляют собой новый класс соединений, которые избирательно индуцируют апоптоз в клетках ОМЛ» (Contractor 2005).

DIM также эффективно защищает грызунов от радиационного поражения, которое является фактором риска лейкемии. Похоже, что он опосредует этот эффект, помогая в репарации ДНК, но также имеет другие свойства, включая ингибирование апоптоза, индуцированного радиацией (Connell 2013; Fan 2013). Это мощный поглотитель свободных радикалов, а его производные продемонстрировали многообещающий противоопухолевый потенциал в исследованиях клеточных культур (Benabadji 2004).

Комплекс с DIM в капсулах:

Now Foods, DIM 200 (дииндолилметан), 90 растительных капсул

Olympian Labs, DIM-250, 30 вегетарианских капсул

Source Naturals, DIM (дииндолилметан), 100 мг, 180 таблеток

Сульфорафан (Sulforaphane)

Сульфорафан, природный изотиоцианат, обнаруженный в овощах семейства крестоцветных, продемонстрировал антилейкемические свойства в доклинических исследованиях с использованием ОЛЛ клеточных линий и Т-, В-лимфоцитов у пациентов с ОЛЛ в детском возрасте, индуцировал апоптоз и ингибировал пути выживания клеточного цикла в нескольких линиях клеток ОЛЛ. Сульфорафан также привел к снижению бремени рака у мышей с ОЛЛ (Suppipat 2012) и продемонстрировал способность оказывать противораковое действие множеством способов (Zhang 2007; Nian 2009; Traka 2008; Thejass 2006; Choi 2008; Fimognari 2008):

• детоксифицировать канцерогенные соединения (канцерогены)
• предотвратить размножение раковых клеток
• способствовать дифференцировке раковых клеток
• повысить активность естественных клеток-киллеров, типа лейкоцитов, заряженных атакующими опухоли и инфицированные вирусом клетки
• бороться с метастазами (распространение опухоли на разные части тела)

Кроме того, сульфорафан обладает способностью модулировать самообновляющиеся свойства раковых стволовых клеток (Kim, Farrar 2012). Сульфорафан ресенсибилизировал стволовые клетки лейкемии при использовании в сочетании с иматинибом (Lin 2012). Точно так же сульфорафан значительно усиливал цитотоксический эффект триоксида мышьяка и приводил к апоптозу в панели линий лейкозных клеток, вызывая окислительное повреждение (Doudican 2010). Сульфорафан хорошо переносился испытаниями на животных и людях (Zhang 2007; Lin 2012).

Экстракт чеснока

Эпидемиологические исследования, доклинические исследования и клинические испытания подтверждают роль экстракта чеснока как мощного противоракового агента (Yedjou 2012; Miron 2008). Аджоен (Ajoene), природное серосодержащее соединение, извлекаемое из чеснока, обладает противолейкозными свойствами (Yedjou 2012; Dirsch 2002; Ahmed 2001; Hassan 2004). Помимо ингибирования пролиферации и индукции апоптоза в нескольких линиях лейкозных клеток, аджоен был способен индуцировать апоптоз в миелобластах пациентов с ХЛЛ. Более того, аджоен значительно усиливает цитотоксические эффекты двух химиотерапевтических препаратов (цитарабина и флударабина) на устойчивые к химиотерапии клетки миелоидного лейкоза человека (Hassan 2004; Ahmed 2001). В одном исследовании было показано, что аллицин, другое соединение, полученное из чеснока, вызывает апоптоз в клеточной линии лейкемии (Miron 2008).

Оливковые полифенолы

Эпидемиологические данные и исследования на животных показывают, что оливковое масло может предотвратить развитие рака (Fabiani 2002; Escrich 2014; Fabiani 2006; Cardeno 2013). Фенолы оливкового масла первого отжима предотвращает размножение лейкозных клеток, вызывая апоптоз и дифференцировку в клеточной культуре. Он также предотвращал окислительное повреждение ДНК, являющееся признаком рака, в лейкозных клетках (Casaburi 2013; Fabiani 2006; Fabiani 2008). Оливковое масло первого отжима содержит основное антиоксидантное соединение гидрокситирозол, который проявлял защитную активность против раковых клеток в исследовании клеточных линий, останавливая клеточный цикл, тем самым останавливая размножение раковых клеток. Никакого эффекта не наблюдалось после аналогичного лечения незлокачественных клеток крови (Fabiani 2002).

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. ACS. Ameican Cancer Society. How is acute lymphocytic leukemia classified? Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutelymphocyticallinadults/detailedguide/leukemia-acute-lymphocytic-classified. Last updated 2/7/2014f. Accessed 7/21/2014.
2. ACS. American Cancer Society online. How is chronic lymphocytic leukemia staged? Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chroniclymphocyticcll/detailedguide/leukemia-chronic-lymphocytic-staging. Last updated 4/18/2014a. Accessed 7/21/2014.
3. ACS. American Cancer Society online. How is chronic lymphocytic leukemia diagnosed? Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chroniclymphocyticcll/detailedguide/leukemia-chronic-lymphocytic-diagnosis. Last updated 4/18/2014c. Accessed 7/21/2014.
4. ACS. American Cancer Society online. How is chronic myeloid leukemia classified? Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chronicmyeloidcml/detailedguide/leukemia-chronic-myeloid-myelogenous-staging. Last updated 2/10/2014d. Accessed 7/21/2014.
5. ACS. American Cancer Society online. Surgery for chronic myeloid leukemia. Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chronicmyeloidcml/detailedguide/leukemia-chronic-myeloid-myelogenous-treating-surgery. Last updated 2/10/2014b. Accessed 7/21/2014.
6. ACS. American Cancer Society online. Types of stem cell transplants for treating cancer. Available at: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/bonemarrowandperipheralbloodstemcelltransplant/stem-cell-transplant-types-of-transplant. Last updated 10/2/2013c. Accessed 7/21/2014.
7. ACS. American Cancer Society. Benzene. Available at: http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/othercarcinogens/intheworkplace/benzene. Last updated 12/9/2013b. Accessed 8/18/2014.
8. ACS. American Cancer Society. Find Support and Treatment page. Staging. Available at: http://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/staging. Last updated 6/7/2012. Accessed 7/21/2014.
9. ACS. American Cancer Society. How is acute myeloid leukemia classified? Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutemyeloidaml/detailedguide/leukemia-acute-myeloid-myelogenous-classified. Last updated 2/7/2014e. Accessed 7/21/2014.
10. ACS. American Cancer Society. Leukemia-Acute Lymphocytic Overview. Survival rates for acute lymphocytic leukemia. http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutelymphocyticallinadults/overviewguide/leukemia-all-overview-survival-rates. Last updated 6/25/2013d. Accessed 8/19/2014.
11. ACS. American Cancer Society. Targeted Therapies for Chronic Myeloid Leukemia. Available at http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chronicmyeloidcml/detailedguide/leukemia-chronic-myeloid-myelogenous-treating-targeted-therapies. Last updated 9/23/2013e. Accessed 08/09/2014.
12. ACS. American Cancer Society. What Are The Risk Factors For Acute Myelogenous Leukemia (AML): Certain Blood Disorders. Available at: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-acutemyeloidaml/detailedguide/leukemia-acute-myeloid-myelogenous-risk-factors. Last updated 7/24/2013a. Accessed 8/19/2014.
13. ACS. American Cancer Society. What are the key statistics about myelodysplastic syndromes? Available at: http://www.cancer.org/cancer/myelodysplasticsyndrome/detailedguide/myelodysplastic-syndromes-key-statistics. Last updated 2/10/2014g. Accessed 9/5/2014.
14. Advani AMS, Coutre S, et al. Southwest Oncology Group Study S0910: A Phase 2 Trial of Clofarabine/Cytarabine/Epratuzumab for Relapsed/Refractory Acute Lymphocytic Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012, 120:2603.
15. Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005 Sep;4(9):1201-15.
16. Aggarwal BB, Kumar A, Bharti AC. Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2003 Jan-Feb;23(1A):363-98.
17. Agis H, Sperr WR, Herndlhofer S, Semper H, Pirc-Danoewinata H, Haas OA, . . . Valent P. Clinical and prognostic significance of histamine monitoring in patients with CML during treatment with imatinib (STI571). Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. Nov 2007;18(11):1834-1841.
18. Ahmad A, Ahmad R. Resveratrol mitigate structural changes and hepatic stellate cell activation in N'-nitrosodimethylamine-induced liver fibrosis via restraining oxidative damage. Chemico-biological interactions. Jul 24 2014;221c:1-12.
19. Ahmed N, Laverick L, et al. Ajoene, a garlic-derived natural compound, enhances chemotherapy-induced apoptosis in human myeloid leukaemia CD34-positive resistant cells. Anticancer Res. 2001 Sep-Oct;21(5):3519-23.
20. Alaikov T, Konstantinov SM, et al. Antineoplastic and anticlastogenic properties of curcumin. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jan;1095:355-70.
21. Aldoss I, Mark L, Vrona J, Ramezani L, Weitz I, Mohrbacher AM, Douer D. Adding ascorbic acid to arsenic trioxide produces limited benefit in patients with acute myeloid leukemia excluding acute promyelocytic leukemia. Annals of hematology. Jun 7 2014.
22. Altucci L, Rossin A, et al. Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat Med. 2001 Jun;7(6):680-6.
23. Anand P, Sundaram C, et al. Curcumin and cancer: an "old-age" disease with an "age-old" solution. Cancer Lett. 2008 Aug 18;267(1):133-64.
24. Anderson KM, Seed T, et al. Selective inhibitors of 5-lipoxygenase reduce CML blast cell proliferation and induce limited differentiation and apoptosis. Leuk Res. 1995 Nov;19(11):789-801.
25. Anderson KM, Seed T, Jajeh A, Dudeja P, Byun T, Meng J, . . . Harris JE. An in vivo inhibitor of 5-lipoxygenase, MK886, at micromolar concentration induces apoptosis in U937 and CML cells. Anticancer research. Sep-Oct 1996;16(5a):2589-2599.
26. Angelo LS, Kurzrock R. Turmeric and green tea: a recipe for the treatment of B-chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1123-5.
27. ARSPI. The Alliance for Radiation Safety in Pediatric Imaging. Campaign Overview. Available at: http://www.imagegently.org/FAQsMore/CampaignOverview.aspx. Accessed 08/08/2014. http://www.imagegently.org/FAQsMore/CampaignOverview.aspx.
28. ASCO. American Society of Clinical Oncology. Navigating Cancer Care page. What is Stem Cell/Bone Marrow Transplantation? Available at: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/bone-marrowstem-cell-transplantation/what-stem-cellbone-marrow-transplantation. Accessed 08/12/2014.
29. ASH. American Society of Hematology. 51st ASH Annual Meeting and Exposition. Online Program and Abstracts. 790 Preliminary Results of Southwest Oncology Group Study S0106: An International Intergroup Phase 3 Randomized Trial Comparing the Addition of Gemtuzumab Ozogamicin to Standard Induction Therapy Versus Standard Induction Therapy Followed by a Second Randomization to Post-Consolidation Gemtuzumab Ozogamicin Versus No Additional Therapy for Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Available at: https://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper22999.html. Paper presented at: 51st ASH Annual Meeting and Exposition. 2009; New Orleans, LA. Accessed 08/09/2014.
30. Baccarani M, Castagnetti F, et al. Treatment Recommendations for Chronic Myeloid Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014 Jan 2;6(1):e2014005.
31. Baccarani M, Cortes J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6041-51.
32. Bailey HD, Miller M, Langridge A, de Klerk NH, van Bockxmeer FM, Attia J, . . . Milne E. Maternal dietary intake of folate and vitamins B6 and B12 during pregnancy and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nutrition and cancer. 2012;64(7):1122-1130.
33. Balasubramanian S, Eckert RL. Keratinocyte proliferation, differentiation, and apoptosis--differential mechanisms of regulation by curcumin, EGCG and apigenin. Toxicol Appl Pharmacol. 2007 Nov 1;224(3):214-9.
34. Bansal S, Prabhash K, Parikh P. Chronic myeloid leukemia data from India. Indian journal of medical and paediatric oncology: official journal of Indian Society of Medical & Paediatric Oncology. Jul 2013;34(3):154-158.
35. Bartley K, Metayer C, Selvin S, Ducore J, Buffler P. Diagnostic X-rays and risk of childhood leukaemia. International journal of epidemiology. Dec 2010;39(6):1628-1637.
36. Baumann Kreuziger LM, Tarchand G, Morrison VA. The impact of Agent Orange exposure on presentation and prognosis of patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. Jan 2014;55(1):63-66.
37. Bedi A, Zehnbauer BA, Barber JP, Sharkis SJ, Jones RJ. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia. Blood. Apr 15 1994;83(8):2038-2044.
38. Begum M, Jahan S, Tawfique M, Mannan MA. Out come of induction of remission in undernourished children with acute lymphoblastic leukaemia. Mymensingh medical journal: MMJ. Oct 2012;21(4):691-695.
39. Beltran B, Salas R, Quinones P, Morales D, Hurtado F, Cotrina E, . . . Castillo J. EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma in a human T-lymphotropic virus type 1 carrier. Infectious agents and cancer. 2009;4:10.
40. Benabadji SH, Wen R, Zheng JB, Dong XC, Yuan SG. Anticarcinogenic and antioxidant activity of diindolylmethane derivatives. Acta pharmacologica Sinica. May 2004;25(5):666-671.
41. Borriello A, Bencivenga D, Caldarelli I, et al. Resveratrol: from basic studies to bedside. Cancer Treat Res. 2014;159:167-84.
42. Breccia M, Alimena G. Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors (Tki) as Salvage Therapy for Resistant or Intolerant Patients to Prior TKIs. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014 Jan 2;6(1):e2014003.
43. Breccia M, Cicconi L, Lo-Coco F. ATRA + ATO: has a new standard of care been established in low-risk acute promyelocytic leukaemia? Current opinion in hematology. Mar 2014;21(2):95-101.
44. Brownson RC, Novotny TE, Perry MC. Cigarette smoking and adult leukemia. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1993 Feb 22;153(4):469-75.
45. Brugnone F, Perbellini L, Romeo L, Cerpelloni M, Cecco A, Leopard Barra E, . . . Ferracin A. [Environmental exposure and blood levels of benzene in gas station attendants. Comparison with the general population]. La Medicina del lavoro. Mar-Apr 1997;88(2):131-147.
46. Bryan M, Pulte ED, Toomey KC, Pliner L, Pavlick AC, Saunders T, Wieder R. A pilot phase II trial of all-trans retinoic acid (Vesanoid) and paclitaxel (Taxol) in patients with recurrent or metastatic breast cancer. Investigational new drugs. Dec 2011;29(6):1482-1487.
47. Budhraja A, Gao N, et al. Apigenin induces apoptosis in human leukemia cells and exhibits anti-leukemic activity in vivo. Mol Cancer Ther. 2012 Jan;11(1):132-42.
48. Bunce CM, Brown G, et al. Vitamin D and hematopoiesis. Trends Endocrinol Metab. 1997 Aug;8(6):245-51.
49. Bushue N, Wan YJ. Retinoid pathway and cancer therapeutics. Advanced drug delivery reviews. Oct 30 2010;62(13):1285-1298.
50. Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, Shenton JM, de Haan L. Monoclonal antibody therapeutics: history and future. Current opinion in pharmacology. Oct 2012;12(5):615-622.
51. Calviello G, Serini S, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.
52. Can G, Cakir Z, et al. Apoptotic effects of resveratrol, a grape polyphenol, on imatinib-sensitive and resistant K562 chronic myeloid leukemia cells. Anticancer Res. 2012 Jul;32(7):2673-8.
53. Cao LZ, Lin ZB. Regulation on maturation and function of dendritic cells by Ganoderma lucidum polysaccharides. Immunol Lett. 2002 Oct 1;83(3):163-9.
54. Cardeno A, Sanchez-Hidalgo M, Cortes-Delgado A, Alarcon de la Lastra C. Mechanisms involved in the antiproliferative and proapoptotic effects of unsaponifiable fraction of extra virgin olive oil on HT-29 cancer cells. Nutrition and cancer. 2013;65(6):908-918.
55. Casaburi I, Puoci F, Chimento A, Sirianni R, Ruggiero C, Avena P, Pezzi V. Potential of olive oil phenols as chemopreventive and therapeutic agents against cancer: a review of in vitro studies. Molecular nutrition & food research. Jan 2013;57(1):71-83.
56. CCS. Canadian Cancer Society. Cancer Information page. Side Effects of Chemotherapy. Available at http://www.cancer.ca/en/cancer-information/diagnosis-and-treatment/chemotherapy-and-other-drug-therapies/chemotherapy/side-effects-of-chemotherapy/. Copyright © 2014. Accessed 08/08/2014.
57. Chan WK, Lam DT, Law HK, et al. Ganoderma lucidum mycelium and spore extracts as natural adjuvants for immunotherapy. J Altern Complement Med. 2005 Dec;11(6):1047-57.
58. Chang JS, Selvin S, et al. Parental smoking and the risk of childhood leukemia. Am J Epidemiol. 2006 Jun 15;163(12):1091-100.
59. Checkoway H, Boffetta P, Mundt DJ, Mundt KA. Critical review and synthesis of the epidemiologic evidence on formaldehyde exposure and risk of leukemia and other lymphohematopoietic malignancies. Cancer causes & control: CCC. Nov 2012;23(11):1747-1766.
60. Chen H, Tuck T, Ji X, Zhou X, Kelly G, Cuerrier A, Zhang J. Quality assessment of Japanese knotweed (Fallopia japonica) grown on Prince Edward Island as a source of resveratrol. Journal of agricultural and food chemistry. Jul 3 2013;61(26):6383-6392.
61. Chen L, Wang J, Hu X, Xu X. Meta-analysis of all-trans retinoic acid-linked arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia. Hematology (Amsterdam, Netherlands). Jun 2014;19(4):202-207.
62. Chen Y, Hu Y, Michaels S, et al. Inhibitory effects of omacetaxine on leukemic stem cells and BCR-ABL-induced chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia in mice. Leukemia. 2009 Aug;23(8):1446-54.
63. Chen Y, Hu Y, Zhang H, et al. Loss of the Alox5 gene impairs leukemia stem cells and prevents chronic myeloid leukemia. Nat Genet. 2009 Jul;41(7):783-92.
64. Chen Y, Peng C, et al. Novel therapeutic agents against cancer stem cells of chronic myeloid leukemia. Anticancer Agents Med Chem. 2010 Feb;10(2):111-5.
65. Cho WC, Leung KN. In vitro and in vivo immunomodulating and immunorestorative effects of Astragalus membranaceus. J Ethnopharmacol. 2007a Aug 15;113(1):132-41.
66. Cho WC, Leung KN. In vitro and in vivo anti-tumor effects of Astragalus membranaceus. Cancer Lett. 2007b Jul 8;252(1):43-54.
67. Choi WY, Choi BT, et al. Sulforaphane generates reactive oxygen species leading to mitochondrial perturbation for apoptosis in human leukemia U937 cells. Biomed Pharmacother. 2008 Nov;62(9):637-44.
68. CIRM. California Institute for Regenerative Medicine. Stem cell differentiation and the Cancer Stem Cell Hypothesis. Available at: http://www.cirm.ca.gov/our-progress/advanced-stem-cell-differentiation-and-cancer-stem-cell-hypothesis. Copyright © 2013. Accessed 9/23/2014.
69. Clavel J, Sermage-Faure C, Demoury C, Rudant J, Goujon-Bellec S, Guyot-Goubin A, . . . Hemon D. Reply: comment on 'Childhood leukaemia close to high-voltage power lines--the Geocap study, 2002-2007'--is proximity an appropriate MF exposure surrogate? British journal of cancer. Sep 3 2013;109(5):1383-1384.
70. Cleveland Clinic. Health Information page. Diseases & Conditions. Myelodysplastic Syndrome Overview. Available at: http://my.clevelandclinic.org/disorders/myelodysplastic/bm_overview.aspx. Accessed 5/15/2014.
71. Connell PP, Weichselbaum RR. Small molecule derived from a natural product that mitigates radiation injury. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov 12 2013;110(46):18355-18356.
72. Contractor R, Samudio IJ, Estrov Z, Harris D, McCubrey JA, Safe SH, . . . Konopleva M. A novel ring-substituted diindolylmethane,1,1-bis[3'-(5-methoxyindolyl)]-1-(p-t-butylphenyl) methane, inhibits extracellular signal-regulated kinase activation and induces apoptosis in acute myelogenous leukemia. Cancer research. Apr 1 2005;65(7):2890-2898.
73. Cortes JE, Kim DW, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19):1783-96.
74. Cowan AJ, Laszlo GS, Estey EH, et al. Antibody-based therapy of acute myeloid leukemia with gemtuzumab ozogamicin. Front Biosci (Landmark Ed). 2013;18:1311-1334.
75. Cragg GM, Newman DJ, et al. Natural product extracts of plant and marine origin having antileukemia potential. The NCI experience. J Nat Prod. 2006 Mar;69(3):488-98.
76. Crews LA, Jamieson CH. Selective elimination of leukemia stem cells: hitting a moving target. Cancer letters. Sep 10 2013;338(1):15-22.
77. Cripe LD. Adult acute leukemia. Current problems in cancer. Jan-Feb 1997;21(1):1-64.
78. Cyopick P, Culliton R, Brockhausen I, Sutherland DR, Mills GB, Baker M. Role of aberrant sialylation of chronic myeloid leukemia granulocytes on binding and signal transduction by chemotactic peptides and colony stimulating factors. Leukemia & lymphoma. Sep 1993;11(1-2):79-90.
79. Dao KH, Tyner JW. Next-generation medicine: combining BCR-ABL and Hedgehog-targeted therapies. Clin Cancer Res. 2013 Mar 15;19(6):1309-11.
80. Das PP, Shaik AP, Jamil K. Genotoxicity induced by pesticide mixtures: in-vitro studies on human peripheral blood lymphocytes. Toxicology and industrial health. Sep 2007;23(8):449-458.
81. Davila ML, Riviere I, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014 Feb 19;6(224):224ra25.
82. Davila ML, Kloss CC, Gunset G, Sadelain M. CD19 CAR-targeted T cells induce long-term remission and B Cell Aplasia in an immunocompetent mouse model of B cell acute lymphoblastic leukemia. PloS one. 2013;8(4):e61338.
83. Davoli E, Cappellini L, Moggi M, Ferrari S, Fanelli R. On-line monitoring of benzene air concentrations while driving in traffic by means of isotopic dilution gas chromatography/mass spectrometry. International archives of occupational and environmental health. 1996;68(4):262-267.
84. de Lima TM, Amarante-Mendes GP, Curi R. Docosahexaenoic acid enhances the toxic effect of imatinib on Bcr-Abl expressing HL-60 cells. Toxicol In vitro. 2007; 21:1678-85.
85. De Pergola G, Silvestris F. Obesity as a major risk factor for cancer. J Obes. 2013;2013:291546.
86. Debnam JM, Schellingerhout D, Kumar AJ, Ketonen L, Shah K, Hamberg LM, Hunter GJ. Multidetector CT-Guided Lumbar Puncture in Patients with Cancer. Interventional neuroradiology: journal of peritherapeutic neuroradiology, surgical procedures and related neurosciences. Mar 31 2009;15(1):61-66.
87. Deininger M, Buchdunger E. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood. 2005 Apr 1;105(7):2640-53.
88. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, Cheok MH, Buijs-Gladdines JG, Peters ST, . . . Pieters R. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. The lancet oncology. Feb 2009;10(2):125-134.
89. Dennis M, Davies M, et al. Phase I study of the Aurora B kinase inhibitor barasertib (AZD1152) to assess the pharmacokinetics, metabolism and excretion in patients with acute myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Sep;70(3):461-9.
90. Di Bella G, Mascia F, et al. Melatonin anticancer effects: review. Int J Mol Sci. 2013 Jan 24;14(2):2410-30.
91. Diaz PR, Neira LC, Fischer SG, Teresa Torres MC, Milinarsky AT, Giadrosich VR, . . . Casanova DM. Effect of 1,25(OH)2-vitamin D on bone mass in children with acute lymphoblastic leukemia. Journal of pediatric hematology/oncology. Jan 2008;30(1):15-19.
92. Dierks C, Beigi R, et al. Expansion of Bcr-Abl-positive leukemic stem cells is dependent on Hedgehog pathway activation. Cancer Cell. 2008 Sep 9;14(3):238-49.
93. Dirsch VM, Antlsperger DS, et al. Ajoene, an experimental anti-leukemic drug: mechanism of cell death. Leukemia. 2002 Jan;16(1):74-83.
94. Doane L. Overview of tumor lysis syndrome. Semin Oncol Nurs. 2002 Aug;18(3 Suppl 3):2-5.
95. Dong J, Gu HL, et al. [Effects of large dose of Astragalus membranaceus on the dendritic cell induction of peripheral mononuclear cell and antigen presenting ability of dendritic cells in children with acute leukemia]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005 Oct;25(10):872-5.
96. Dorantes-Acosta E, Medina-Sanson A, et al. Clinical features and treatment outcomes of pediatric acute promyelocytic leukemia in a Mexican pediatric hospital. Rev Invest Clin. 2013 Sep-Oct;65(5):392-8.
97. Dörrie J, Gerauer H, et al. Resveratrol induces extensive apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes and activating caspase-9 in acute lymphoblastic leukemia cells. Cancer Res. 2001 Jun 15;61(12):4731-9.
98. Dotti G, Garattini E, et al. Leucocyte alkaline phosphatase identifies terminally differentiated normal neutrophils and its lack in chronic myeloid leukaemia is not dependent on p210 tyrosine kinase activity. Br J Haematol. 1999 Apr;105(1):163-72.
99. Doudican NA, Bowling B, Orlow SJ. Enhancement of arsenic trioxide cytotoxicity by dietary isothiocyanates in human leukemic cells via a reactive oxygen species-dependent mechanism. Leuk Res. 2010 Feb;34(2):229-34.
100. Druker BJ, Guilhot F,et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2408-17.
101. Druker BJ, Talpaz M, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001 Apr 5;344(14):1031-7.
102. Druker BJ, Tamura S, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.
103. Duvoix A, Blasius R, et al. Chemopreventive and therapeutic effects of curcumin. Cancer Lett. 2005 Jun 8;223(2):181-90.
104. Duvoix A, Morceau F, et al. Curcumin-induced cell death in two leukemia cell lines: K562 and Jurkat. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1010:389-92.
105. Elia M, Van Bokhorst-de van der Schueren MA, et al. Enteral (oral or tube administration) nutritional support and eicosapentaenoic acid in patients with cancer: a systematic review. Int J Oncol.2006;28:5-23.
106. El-Sokkary GH, Reiter RJ. et al. Melatonin supplementation restores cellular proliferation and DNA synthesis in the splenic and thymic lymphocytes of old rats. Neuro Endocrinol Lett. 2003 Jun;24(3-4):215-23.
107. Escrich E, Solanas M, Moral R. Olive oil and other dietary lipids in breast cancer. Cancer treatment and research. 2014;159:289-309.
108. Estey E. High cytogenetic or molecular genetic risk acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:474-80.
109. Estrov Z, Shishodia S, et al. Resveratrol blocks interleukin-1beta-induced activation of the nuclear transcription factor NF-kappaB, inhibits proliferation, causes S-phase arrest, and induces apoptosis of acute myeloid leukemia cells. Blood. 2003 Aug 1;102(3):987-95.
110. Ezzone SA. Tumor lysis syndrome. Semin Oncol Nurs. 1999 Aug;15(3):202-8.
111. Fabiani R, De Bartolomeo A, et al. Cancer chemoprevention by hydroxytyrosol isolated from virgin olive oil through G1 cell cycle arrest and apoptosis. Eur J Cancer Prev. 2002 Aug;11(4):351-8.
112. Fabiani R, De Bartolomeo A, et al. Virgin olive oil phenols inhibit proliferation of human promyelocytic leukemia cells (HL60) by inducing apoptosis and differentiation. J Nutr. 2006 Mar;136(3):614-9.
113. Fabiani R, Rosignoli P, et al. Oxidative DNA damage is prevented by extracts of olive oil, hydroxytyrosol, and other olive phenolic compounds in human blood mononuclear cells and HL60 cells. J Nutr. 2008 Aug;138(8):1411-6.
114. Fahrmann JF, Ballester OF, Ballester G, Witte TR, Salazar AJ, Kordusky B, . . . Hardman WE. Inhibition of nuclear factor kappa B activation in early-stage chronic lymphocytic leukemia by omega-3 fatty acids. Cancer investigation. Jan 2013;31(1):24-38.
115. Fan S, Meng Q, Xu J, Jiao Y, Zhao L, Zhang X, . . . Rosen EM. DIM (3,3'-diindolylmethane) confers protection against ionizing radiation by a unique mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov 12 2013;110(46):18650-18655.
116. Fei F, Lim M, Schmidhuber S, Moll J, Groffen J, Heisterkamp N. Treatment of human pre-B acute lymphoblastic leukemia with the Aurora kinase inhibitor PHA-739358 (Danusertib). Molecular cancer. 2012;11:42.
117. Fellner C. Vismodegib (erivedge) for advanced Basal cell carcinoma. P T. 2012 Dec;37(12):670-82.
118. Ferreira JD, Couto AC, Pombo-de-Oliveira MS, Koifman S. In utero pesticide exposure and leukemia in Brazilian children < 2 years of age. Environmental health perspectives. Feb 2013;121(2):269-275.
119. Ferri FF. Ferri's Clinical Advisor. Leukamia, Acute Myelogenous. Available at: www.clinicalkey.com. Copyright © 2014. Accessed 4/17/2014.
120. Fielding AK. How I treat Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. Nov 4 2010;116(18):3409-3417.
121. Fimognari C, Lenzi M, et al. Induction of differentiation in human promyelocytic cells by the isothiocyanate sulforaphane. In Vivo. 2008 May-Jun;22(3):317-20.
122. Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol. 2000 Jun;27(3):322-34.
123. Foran J, Ravandi F, et al. Phase I and Pharmacodynamic Study of AT9283, a Small-Molecule Inhibitor of Aurora Kinases in Patients With Relapsed/Refractory Leukemia or Myelofibrosis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(3):223-30.
124. Foroni L, Gerrard G, et al. Technical aspects and clinical applications of measuring BCR-ABL1 transcripts number in chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2009 Aug;84(8):517-22.
125. Fresco P, Borges F, et al. The anticancer properties of dietary polyphenols and its relation with apoptosis. Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(1):114-34.
126. Fukuzawa M, Yamaguchi R, et al. Possible involvement of long chain fatty acids in the spores of Ganoderma lucidum (Reishi Houshi) to its anti-tumor activity. Biol Pharm Bull. 2008 Oct;31(10):1933-7.
127. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, Rivera GK, Ribeiro RC, Rubnitz JE, . . . Pui CH. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. Nov 15 2000;96(10):3381-3384.
128. Gao P, Hirano T, et al. Isolation and identification of C-19 fatty acids with anti-tumor activity from the spores of Ganoderma lucidum (reishi mushroom). Fitoterapia. 2012 Apr;83(3):490-9.
129. Gao Y, Zhou S, Jiang W, Huang M, Dai X. Effects of ganopoly (a Ganoderma lucidum polysaccharide extract) on the immune functions in advanced-stage cancer patients. Immunol Invest. 2003 Aug;32(3):201-15.
130. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2014 Jan;89(1):97-108.
131. Gautam SC, Xu YX, et al. Resveratrol selectively inhibits leukemia cells: a prospective agent for ex vivo bone marrow purging. Bone Marrow Transplant. 2000;25:639-645.
132. Gentry PR, Rodricks JV, Turnbull D, Bachand A, Van Landingham C, Shipp AM, . . . Irons R. Formaldehyde exposure and leukemia: critical review and reevaluation of the results from a study that is the focus for evidence of biological plausibility. Critical reviews in toxicology. Sep 2013;43(8):661-670.
133. Ghalaut VS, Sangwan L, et al. Effect of imatinib therapy with and without turmeric powder on nitric oxide levels in chronic myeloid leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2012 Jun;18(2):186-90.
134. Ghosh AK, Kay NE, et al. Curcumin inhibits prosurvival pathways in chronic lymphocytic leukemia B cells and may overcome their stromal protection in combination with EGCG. Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1250-8.
135. Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002 Sep 1;100(5):1532-42.
136. Gobel BH. Management of tumor lysis syndrome: prevention and treatment. Semin Oncol Nurs. 2002 Aug;18(3 Suppl 3):12-6.
137. Gocek E, Baurska H, Marchwicka a, et al. Regulation of Leukemic Cell Differentiation through the Vitamin D Receptor at the Levels of Intracellular Signal Transduction, Gene Transcription, and Protein Trafficking and Stability. Leukemia Research and Treatment. 2012:1-11.
138. Gogos CA, Ginopoulos P, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids plus vitamin E restore immunodeficiency and prolong survival for severely ill patients with generalized malignancy: a randomized control trial. Cancer. 1998 Jan 15;82(2):395-402.
139. Gokbulut AA, Apohan E, Baran Y. Resveratrol and quercetin-induced apoptosis of human 232B4 chronic lymphocytic leukemia cells by activation of caspase-3 and cell cycle arrest. Hematology (Amsterdam, Netherlands). May 2013;18(3):144-150.
140. Goldenson B, Crispino JD. The aurora kinases in cell cycle and leukemia. Oncogene. 2014 Mar 17.
141. Goldman JM, Melo JV. BCR-ABL in chronic myelogenous leukemia--how does it work? Acta haematologica. 2008;119(4):212-217.
142. Goldman L, Schafer AI. The Acute Leukemias. In: Goldman's Cecil Medicine, Twenty-Fourth Edition. Available at: www.clinicalkey.com. Copyright © 2012a. Accessed 4/21/2014.
143. Goldman L, Schafer AI. The Chronic Leukemias. In: Goldman's Cecil Medicine, Twenty-Fourth Edition. Available at: www.clinicalkey.com. Copyright © 2012b. Accessed 4/21/2014.
144. Gonçalves AC, Alves V, et al. Oxidative stress mediates apoptotic effects of ascorbate and dehydroascorbate in human Myelodysplasia cells in vitro. Toxicol In Vitro. 2013 Aug;27(5):1542-9.
145. Gonzalez-Mejia ME, Voss OH, Murnan EJ, et al. Apigenin-induced apoptosis of leukemia cells is mediated by a biomodal and differentially regulated residue-specific phosphorylation of heat-shock protein-27. Cell Death Dis. 2010;1(8):e64.
146. Gordois A, Scuffham P, et al. Cost-utility analysis of imatinib mesilate for the treatment of advanced stage chronic myeloid leukaemia. Br J Cancer. 2003 Aug 18;89(4):634-40.
147. Gradishar WJ, Schilsky RL. Effects of cancer treatment on the reproductive system. Critical reviews in oncology/hematology. 1988;8(2):153-171.
148. Granzotto M, Rapozzi V. et al. Effects of melatonin on doxorubicin cytotoxicity in sensitive and pleiotropically resistant tumor cells. J Pineal Res. 2001 Oct;31(3):206-13.
149. Grupp SA, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-18.
150. Gruschkus SK, Lairson D, et al. Use of white blood cell growth factors and risk of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome among elderly patients with non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2010 Nov 15;116(22):5279-89.
151. Gudas LJ, Wagner JA. Retinoids regulate stem cell differentiation. Journal of cellular physiology. Feb 2011;226(2):322-330.
152. Guo JQ, Lian J, Glassman A, Talpaz M, Kantarjian H, Deisseroth AB, Arlinghaus RB. Comparison of bcr-abl protein expression and Philadelphia chromosome analyses in chronic myelogenous leukemia patients. American journal of clinical pathology. Oct 1996;106(4):442-448.
153. Gupta SC, Kannappan R, et al. Chemosensitization of tumors by resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011 Jan;1215:150-60.
154. Haimov I, Lavie P. Melatonin - a chronobiotic and soporific hormone. Arch Gerontol Geriatr. 1997 Mar;24(2):167-73.
155. Hall AC, Juckett MB. The role of vitamin d in hematologic disease and stem cell transplantation. Nutrients. 2013 Jun 18;5(6):2206-21.
156. Han DH, Jeong JH, Kim JH. Anti-proliferative and apoptosis induction activity of green tea polyphenols on human promyelocytic leukemia HL-60 cells. Anticancer Res. 2009 Apr;29(4):1417-21.
157. Harakeh S, Diab-Assaf M, Khalife JC, Abu-el-Ardat KA, Baydoun E, Niedzwiecki A, . . . Rath M. Ascorbic acid induces apoptosis in adult T-cell leukemia. Anticancer research. Jan-Feb 2007;27(1a):289-298.
158. Hartsink-Segers SA, Zwaan CM, et al. Aurora kinases in childhood acute leukemia: the promise of aurora B as therapeutic target. Leukemia. 2013 Mar;27(3):560-8.
159. Hassan HT. Ajoene (natural garlic compound): a new anti-leukaemia agent for AML therapy. Leuk Res. 2004 Jul;28(7):667-71.
160. Hayes RB, Songnian Y, et al. Benzene and lymphohematopoietic malignancies in humans. Am J Ind Med. 2001 Aug;40(2):117-26.
161. Hayun R, Okun E, et al. Rapamycin and curcumin induce apoptosis in primary resting B chronic lymphocytic leukemia cells. Leuk Lymphoma. 2009 Apr;50(4):625-32.
162. Helms S. Cancer prevention and therapeutics: Panax ginseng. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic. Sep 2004;9(3):259-274.
163. Herlofson BB, Norman-Pedersen K, Redfors M, Fossa SD. Oral mucosal side effects of cytotoxic chemotherapy of testicular cancer. A retrospective study. European journal of oral sciences. Oct 1997;105(5 Pt 2):523-526.
164. Hochhaus A, Kantarjian H. The development of dasatinib as a treatment for chronic myeloid leukemia (CML): from initial studies to application in newly diagnosed patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Dec;139(12):1971-84.
165. Hoelzer DHA, Kaul F. Immunochemotherapy with rituximab improves molecular CR rate and outcome in CD20+ B-lineage standard and high risk patients; results of 263 CD20+ patients studied prospectively in GMALL study 07/2003. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010, 116:170.
166. Hoffmann-La Roche. A PHASE 1B/II STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF VISMODEGIB IN RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA (AML) AND RELAPSED/REFRACTORY HIGH-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROME (MDS). Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01880437. 2014. NLM Identifier: NCT01880437.
167. Hsieh TC, Wu JM. Regulation of cell cycle transition and induction of apoptosis in HL-60 leukemia cells by the combination of Coriolus versicolor and Ganoderma lucidum. International journal of molecular medicine. Jul 2013;32(1):251-257.
168. Hsu JW, Huang HC, Chen ST, Wong CH, Juan HF. Ganoderma lucidum Polysaccharides Induce Macrophage-Like Differentiation in Human Leukemia THP-1 Cells via Caspase and p53 Activation. Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. 2011;2011:358717.
169. Hsu WL, Preston DL, et al. The incidence of leukemia, lymphoma and multiple myeloma among atomic bomb survivors: 1950-2001. Radiat Res. 2013 Mar;179(3):361-82.
170. Hu J, Liu YF, et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3342-7.
171. Huang H, Jia Q, Ma J, Qin G, Chen Y, Xi Y, . . . Liu H. Discovering novel quercetin-3-O-amino acid-esters as a new class of Src tyrosine kinase inhibitors. European journal of medicinal chemistry. May 2009;44(5):1982-1988.
172. Huang LH, Yan QJ, et al. Astragalus membranaceus lectin (AML) induces caspase-dependent apoptosis in human leukemia cells. Cell Prolif. 2012 Feb;45(1):15-21.
173. Huang WY, Cai YZ, Zhang Y. Natural phenolic compounds from medicinal herbs and dietary plants: potential use for cancer prevention. Nutr Cancer. 2010;62(1):1-20.
174. Huang YT, Hwang JJ, Lee PP, Ke FC, Huang JH, Huang CJ, . . . Lee MT. Effects of luteolin and quercetin, inhibitors of tyrosine kinase, on cell growth and metastasis-associated properties in A431 cells overexpressing epidermal growth factor receptor. British journal of pharmacology. Nov 1999;128(5):999-1010.
175. Hughes PJ, Marcinkowska E, et al. Vitamin D3-driven signals for myeloid cell differentiation--implications for differentiation therapy. Leuk Res. 2010 May;34(5):553-65.
176. Huh HJ, Lee SH, et al. Therapy-related myeloid neoplasms in 39 Korean patients: a single institution experience. Ann Lab Med. 2013 Mar;33(2):97-104.
177. Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, . . . Carroll WL. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. May 10 2012;30(14):1663-1669.
178. Iqbal Ahmed CM, Johnson HM. Interferon gene therapy for the treatment of cancer and viral infections. Drugs Today (Barc). 2003 Oct;39(10):763-6.
179. Iseki T. [Vitamin B12 and transcobalamin in chronic myeloproliferative disorders]. Rinsho byori. The Japanese journal of clinical pathology. Dec 1993;41(12):1310-1321.
180. Jaglowski SM, Byrd JC. Novel therapies and their integration into allogeneic stem cell transplant for chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jan;18(1 Suppl):S132-8.
181. Jaglowski SM, Byrd JC. Rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Seminars in hematology. Apr 2010;47(2):156-169.
182. Jan RH, Lin TY, Hsu YC, et al. Immuno-modulatory activity of Ganoderma lucidum-derived polysacharide on human monocytoid dendritic cells pulsed with Der p 1 allergen. BMC Immunol. 2011;12:31.
183. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. The components of the immune system. In: Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Sciences; 2001.
184. Jayasooriya RG, Kang SH, et al. Apigenin decreases cell viability and telomerase activity in human leukemia cell lines. Food Chem Toxicol. 2012 Aug;50(8):2605-11.
185. Jensen CD, Block G, Buffler P, Ma X, Selvin S, Month S. Maternal dietary risk factors in childhood acute lymphoblastic leukemia (United States). Cancer causes & control: CCC. Aug 2004;15(6):559-570.
186. Jeurink PV, Noguera CL, Savelkoul HF, Wichers HJ. Immunomodulatory capacity of fungal proteins on the cytokine production of human peripheral blood mononuclear cells. Int Immunopharmacol. 2008 Aug;8(8):1124-33.
187. Jho DH, Cole SM, et al. Role of omega-3 fatty acid supplementation in inflammation and malignancy. Integr Cancer Ther. 2004 Jun;3(2):98-111.
188. Ji Z, Tang Q, Zhang J, Yang Y, Liu Y, Pan YJ. Immunomodulation of bone marrow macrophages by GLIS, a proteoglycan fraction from Lingzhi or Reishi medicinal mushroom Ganoderma lucidium (W.Curt.:Fr.) P. Karst. Int J Med Mushrooms. 2011;13(5):441-8.
189. Jia XH, Yin BH, Li JC. [Effect of astragalus injection on U937 leukemia cells proliferation and apoptosis and relevant molecular mechanisms]. Zhongguo dang dai er ke za zhi = Chinese journal of contemporary pediatrics. Dec 2013;15(12):1128-1133.
190. Joe AK, Liu H, et al. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines. Clin Cancer Res. 2002 Mar;8(3):893-903.
191. Joh D, Park BJ, Lim YJ. Radiation-induced glioblastoma multiforme in a remitted acute lymphocytic leukemia patient. J Korean Neurosurg Soc. 2011 Sep;50(3):235-9.
192. John EM, Savitz DA, Sandler DP. Prenatal exposure to parents' smoking and childhood cancer. Am J Epidemiol. 1991 Jan 15;133(2):123-32.
193. Johnson-Ansah H, Guilhot J, et al. Cancer. Tolerability and efficacy of pegylated interferon-α-2a in combination with imatinib for patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. 2013 Dec 15;119(24):4284-9.
194. Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist. 2001;6(1):34-55.
195. Jones RR, Yu CL, Nuckols JR, Cerhan JR, Airola M, Ross JA, . . . Ward MH. Farm residence and lymphohematopoietic cancers in the Iowa Womens Health Study. Environmental research. Jul 16 2014;133c:353-361.
196. Joseph S, Sabulal B, et al. Antitumor and anti-inflammatory activities of polysaccharides isolated from Ganoderma lucidum. Acta Pharm. 2011 Sep 1;61(3):335-42.
197. Kadan-Lottick NS, Kawashima T, et al. The risk of cancer in twins: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer. 2006 Apr;46(4):476-81.
198. Kamil N, Kamil S, Ahmed SP, Ashraf R, Khurram M, Ali MO. Toxic effects of multiple anticancer drugs on skin. Pakistan journal of pharmaceutical sciences. Jan 2010;23(1):7-14.
199. Kang JH, Song KH, et al. Ginsenoside Rp1 from Panax ginseng exhibits anti-cancer activity by down-regulating of the IGF-1R/Akt pathway in breast cancer cells. Plant Foods Hum Nutr. 2011;66(3):298-305.
200. Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol. 1992 May;10(5):772-8.
201. Kantarjian HM, Martinelli G, et al. Stage I of a phase 2 study assessing the efficacy, safety, and tolerability of barasertib (AZD1152) versus low-dose cytosine arabinoside in elderly patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2013 Jul 15;119(14):2611-9.
202. Kaplan HG, Malmgren JA, Atwood MK. Increased incidence of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following breast cancer treatment with radiation alone or combined with chemotherapy: a registry cohort analysis 1990-2005. BMC cancer. 2011;11:260.
203. Karsunky H, Merad M, Cozzio A, Weissman IL, Manz MG. Flt3 ligand regulates dendritic cell development from Flt3+ lymphoid and myeloid-committed progenitors to Flt3+ dendritic cells in vivo. The Journal of experimental medicine. Jul 21 2003;198(2):305-313.
204. Kasim K, Levallois P, Abdous B, Auger P, Johnson KC. Lifestyle factors and the risk of adult leukemia in Canada. Cancer causes & control: CCC. Jun 2005;16(5):489-500.
205. Katagiri S, Tauchi T, et al. Combination of ponatinib with Hedgehog antagonist vismodegib for therapy-resistant BCR-ABL1-positive leukemia. Clin Cancer Res. 2013 Mar 15;19(6):1422-32.
206. Kawada H, Kaneko M, et al. High concentrations of L-ascorbic acid specifically inhibit the growth of human leukemic cells via downregulation of HIF-1α transcription. PLoS One. 2013 Apr 23;8(4):e62717.
207. Kawahara T, Kawaguchi-Ihara N, et al. Cyclopamine and quercetin suppress the growth of leukemia and lymphoma cells. Anticancer Res. 2009 Nov;29(11):4629-32.
208. Kawasaki ES, Clark SS, et al. Diagnosis of chronic myeloid and acute lymphocytic leukemias by detection of leukemia-specific mRNA sequences amplified in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Aug;85(15):5698-702.
209. Kelly KR, Shea TC, et al. Phase I study of MLN8237-investigational Aurora A kinase inhibitor-in relapsed/refractory multiple myeloma, Non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Invest New Drugs. 2013 Dec 20.
210. Kennel KA, Drake MT. Vitamin D in the cancer patient. Current opinion in supportive and palliative care. Sep 2013;7(3):272-277.
211. Kilani-Jaziri S, Frachet V, et al. Flavones inhibit the proliferation of human tumor cancer cell lines by inducing apoptosis. Drug Chem Toxicol. 2012 Jan;35(1):1-10.
212. Kim HI, Huang H, Cheepala S, Huang S, Chung J. Curcumin inhibition of integrin (alpha6beta4)-dependent breast cancer cell motility and invasion. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.). Oct 2008;1(5):385-391.
213. Kim M, Mirandola L, et al. Review Application of vitamin D and derivatives in hematological malignancies. Cancer Lett. 2012 Jun 1; 319(1):8-22.
214. Kim SH, Cho SS, et al. Enhancement of 1,25-dihydroxyvitamin D3- and all-trans retinoic acid-induced HL-60 leukemia cell differentiation by Panax ginseng. Biosci Biotechnol Biochem. 2009 May;73(5):1048-53.
215. Kim YS, Farrar W, et al. Cancer stem cells: potential target for bioactive food components. J Nutr Biochem. 2012 Jul;23(7):691-8.
216. Knapp HR. Reduced allergen-induced nasal congestion and leukotriene synthesis with an orally active 5-lipoxygenase inhibitor. N Engl J Med. 1990 Dec 20;323(25):1745-8.
217. Knusli C, Walter M. [Update - health risks induced by ionizing radiation from diagnostic imaging]. Therapeutische Umschau. Revue therapeutique. Dec 2013;70(12):746-751.
218. Korte JE, Hertz-Picciotto I, et al. The contribution of benzene to smoking-induced leukemia. Environ Health Perspect. 2000 Apr;108(4):333-9.
219. Kottaridis PD, Gale RE, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001 Sep 15;98(6):1752-9.
220. Kuo YC, Yu CL, et al. A population-based, case-control study of green tea consumption and leukemia risk in southwestern Taiwan. Cancer Causes Control. 2009 Feb;20(1):57-65.
221. Kwan ML, Jensen CD, Block G, Hudes ML, Chu LW, Buffler PA. Maternal diet and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Public health reports (Washington, D.C. : 1974). Jul-Aug 2009;124(4):503-514.
222. Kweon SH, Song JH, Kim TS. Resveratrol-mediated reversal of doxorubicin resistance in acute myeloid leukemia cells via downregulation of MRP1 expression. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Apr 23;395(1):104-10.
223. Lai CY, Hung JT, Lin HH, et al. Immunomodulatory and adjuvant activities of a polysaccharide extract of Ganoderma lucidum in vivo and in vitro. Vaccine. 2010 Jul 12;28(31):4945-54.
224. Lancet JE, Gojo I, et al. Phase I study of the heat shock protein 90 inhibitor alvespimycin (KOS-1022, 17-DMAG) administered intravenously twice weekly to patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2010 Apr;24(4):699-705.
225. Lee HJ, Muindi JR, et al. Low 25(OH) vitamin D3 levels are associated with adverse outcome in newly diagnosed, intensively treated adult acute myeloid leukemia. Cancer. 2014 Feb 15;120(4):521-9.
226. Lee JM, Hah JO, Kim HS. The effect of red ginseng extract on inflammatory cytokines after chemotherapy in children. J Ginseng Res. 2012 Oct;36(4):383-90.
227. Lee LT, Huang YT, Hwang JJ, Lee PP, Ke FC, Nair MP, . . . Lee MT. Blockade of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by quercetin and luteolin leads to growth inhibition and apoptosis of pancreatic tumor cells. Anticancer research. May-Jun 2002;22(3):1615-1627.
228. Lee MK, Hung TM, Cuong TD, Na M, Kim JC, Kim EJ, . . . Min BS. Ergosta-7,22-diene-2beta,3alpha,9alpha-triol from the fruit bodies of Ganoderma lucidum induces apoptosis in human myelocytic HL-60 cells. Phytotherapy research: PTR. Nov 2011;25(11):1579-1585.
229. Lee R, Kim YJ, et al. The selective effect of genistein on the toxicity of bleomycin in normal lymphocytes and HL-60 cells. Toxicology. 2004 Feb 15;195(2-3):87-95.
230. Lee SJ, Ko WG, et al. Induction of apoptosis by a novel intestinal metabolite of ginseng saponin via cytochrome c-mediated activation of caspase-3 protease. Biochem Pharmacol. 2000 Sep 1;60(5):677-85.
231. Lee SK, Zhang W, Sanderson BJ. Selective growth inhibition of human leukemia and human lymphoblastoid cells by resveratrol via cell cycle arrest and apoptosis induction. J Agric Food Chem. 2008 Aug 27;56(16):7572-7.
232. Lee WJ, Chen YR, Tseng TH. Quercetin induces FasL-related apoptosis, in part, through promotion of histone H3 acetylation in human leukemia HL-60 cells. Oncol Rep. 2011 Feb;25(2):583-91.
233. Lehtinen M, Koskela P, et al. Maternal herpesvirus infections and risk of acute lymphoblastic leukemia in the offspring. Am J Epidemiol. 2003 158(3):207-213.
234. Leone G, Fianchi L, et al. Incidence and susceptibility to therapy-related myeloid neoplasms. Chem Biol Interact. 2010 Mar 19;184(1-2):39-45.
235. Leone G, Pagano L, et al. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Haematologica. 2007 Oct;92(10):1389-98.
236. Li K, Jing Y, Yang C, Liu S, Zhao Y, He X, . . . Li G. Increased leukemia-associated gene expression in benzene-exposed workers. Scientific reports. 2014;4:5369.
237. Li N, Li XM, Xu L, Sun WJ, Cheng XG, Tian W. Comparison of QCT and DXA: Osteoporosis Detection Rates in Postmenopausal Women. International journal of endocrinology. 2013;2013:895474.
238. Liersch R, Muller-Tidow C, Berdel WE, Krug U. Prognostic factors for acute myeloid leukaemia in adults--biological significance and clinical use. British journal of haematology. Apr 2014;165(1):17-38.
239. Lin LC, Yeh CT, et al. Sulforaphane potentiates the efficacy of imatinib against chronic leukemia cancer stem cells through enhanced abrogation of Wnt/β-catenin function. J Agric Food Chem. 2012 Jul 18;60(28):7031-9.
240. Lissoni P, Bolis S, et al. A phase II study of neuroimmunotherapy with subcutaneous low-dose IL-2 plus the pineal hormone melatonin in untreatable advanced hematologic malignancies. Anticancer Res. 2000 May Jun;20(3B):2103-5.
241. Liu CY, Hsu YH, Wu MT, Pan PC, Ho CK, Su L, . . . Christiani DC. Cured meat, vegetables, and bean-curd foods in relation to childhood acute leukemia risk: a population based case-control study. BMC cancer. 2009;9:15.
242. Liu LM, Zhang LS. [Effect of astragalus polysaccharide on the function and maturation of plasmacytoid dendritic cells from chronic myelogenous leukemia before and after treatment.]. Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi. Nov 2010;31(11):740-743.
243. Liu Y, Bao EN, Zhong WW, Lu XC, Zhu HL. [Efficacy and safety analysis of interferon combined with imatinib in treating chronic myeloid leukemia]. Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi / Zhongguo bing li sheng li xue hui = Journal of experimental hematology / Chinese Association of Pathophysiology. Mar 2014;22(2):304-309.
244. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Acute Lymphoblastic Leukemia. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/pdf/all.pdf. 2/2014a. Accessed 5/13/2014.
245. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Acute Myeloid Leukemia. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/pdf/aml.pdf. 12/2011a. Accessed 5/13/2014.
246. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Chronic Lymphocytic Leukemia. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/pdf/cll.pdf. 12/2011b. Accessed 5/13/2014.
247. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Chronic Myeloid Leukemia. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/pdf/cml.pdf. 5/2012a. Accessed 5/13/2014.
248. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Disease Information & Support page. Leukemia: What Is Leukemia? Available at: http://www.lls.org/#/diseaseinformation/leukemia/. Accessed 8/18/2014b.
249. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Disease Information and Support. Diagnosis: Lab Tests to Confirm a Diagnosis. Available at: http://www.lls.org/diseaseinformation/leukemia/acutemyeloidleukemia/diagnosis/. 2012c. Accessed 8/7/2014.
250. LLS. Leukemia & Lymphoma Society. Understanding Leukemia. Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/leukemia/pdf/understandingleukemia.pdf. 8/2012b. Accessed 5/13/2014.
251. LLS. Leukemia and Lymphoma Society. About Childhood ALL. Available at: http://www.lls.org/#/diseaseinformation/leukemia/acutelymphoblasticleukemia/childhoodall/. 2011c. Accessed 08/11/2014.
252. Lobato-Mendizábal E, Ruiz-Argüelles GJ, Marín-López A. Leukaemia and nutrition. I: Malnutrition is an adverse prognostic factor in the outcome of treatment of patients with standard-risk acute lymphoblastic leukaemia. Leuk Res. 1989;13(10):899-906.
253. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, . . . Platzbecker U. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. The New England journal of medicine. Jul 11 2013;369(2):111-121.
254. Löwenberg B, Muus P, et al. Phase 1/2 study to assess the safety, efficacy, and pharmacokinetics of barasertib (AZD1152) in patients with advanced acute myeloid leukemia. Blood. 2011 Dec 1;118(23):6030-6.
255. Lu H, Kyo E, Uesaka T, Katoh O, Watanabe H. Prevention of development of N,N’-dimethylhydrazine-induced colon tumors by a water-soluble extract from cultured medium of Ganoderma lucidum (Rei-shi) mycelia in male ICR mice. Int J Mol Med. 2002 Feb;9(2):113-7.
256. Lu H, Uesaka T, Katoh O, Kyo E, Watanabe H. Prevention of the development of preneoplastic lesions, aberrant crypt foci, by a water-soluble extract from cultured medium of Ganoderma lucidum (Rei-shi) mycelia in male F344 rats. Oncol Rep. 2001 Nov- Dec;8(6):1341-5.
257. Lu HF, Tung WL, et al. In vitro suppression of growth of murine WEHI-3 leukemia cells and in vivo promotion of phagocytosis in a leukemia mice model by indole-3-carbinol. J Agric Food Chem. 2012 Aug 8;60(31):7634-43.
258. Lund FE, Randall TD. Effector and regulatory B cells: modulators of CD4+ T cell immunity. Nature reviews. Immunology. Apr 2010;10(4):236-247.
259. Ly BT, Chi HT, et al. Inhibition of FLT3 expression by green tea catechins in FLT3 mutated-AML cells. PLoS One. 2013 Jun 20;8(6):e66378.
260. Ma X, Park Y, Mayne ST, Wang R, Sinha R, Hollenbeck AR, . . . Cross AJ. Diet, lifestyle, and acute myeloid leukemia in the NIH-AARP cohort. American journal of epidemiology. Feb 1 2010;171(3):312-322.
261. Machijima Y, Ishikawa C, et al. Anti-adult T-cell leukemia/lymphoma effects of indole-3-carbinol. Retrovirology. 2009 Jan 16;6:7.
262. Magana Torres MT, Gonzalez Garcia JR. Comment on 'Childhood leukaemia close to high-voltage power lines--the Geocap study, 2002-2007'--odds ratio and confidence interval. British journal of cancer. Sep 3 2013;109(5):1384-1385.
263. Maslak P. First Consult. Acute myelogenous leukemia. Available at: www.clinicalkey.com. Last updated 9/6/2012. Accessed 4/22/2014.
264. Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, Butler MW, Goergen SK, Byrnes GB, . . . Darby SC. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ (Clinical research ed.). 2013;346:f2360.
265. Mauch P, Constine L, Greenberger J, Knospe W, Sullivan J, Liesveld JL, Deeg HJ. Hematopoietic stem cell compartment: acute and late effects of radiation therapy and chemotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics. Mar 30 1995;31(5):1319-1339.
266. Mauro MJ, Druker BJ. STI571: targeting BCR-ABL as therapy for CML. The oncologist. 2001;6(3):233-238.
267. Medeiros BC, Othus M, et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood. 2010 Sep 30;116(13):2224-8.
268. Meijerink JP, den Boer ML, Pieters R. New genetic abnormalities and treatment response in acute lymphoblastic leukemia. Seminars in hematology. Jan 2009;46(1):16-23.
269. Miglioretti DL, Johnson E, Williams A, Greenlee RT, Weinmann S, Solberg LI, . . . Smith-Bindman R. The use of computed tomography in pediatrics and the associated radiation exposure and estimated cancer risk. JAMA pediatrics. Aug 1 2013;167(8):700-707.
270. Miron T, Wilchek M, et al. Allicin inhibits cell growth and induces apoptosis through the mitochondrial pathway in HL60 and U937 cells. J Nutr Biochem. 2008 Aug; 19(8):524-35.
271. Monasterio A, Urdaci MC, et al. Flavonoids induce apoptosis in human leukemia U937 cells through caspase- and caspase-calpain-dependent pathways. Nutr Cancer. 2004;50(1):90-100.
272. Morton LM, Dores GM, Tucker MA, Kim CJ, Onel K, Gilbert ES, . . . Curtis RE. Evolving risk of therapy-related acute myeloid leukemia following cancer chemotherapy among adults in the United States, 1975-2008. Blood. Apr 11 2013;121(15):2996-3004.
273. Mughal TI, Ejaz AA, et al. An integrated clinical approach for the identification, prevention, and treatment of tumor lysis syndrome. Cancer Treat Rev. 2010 Apr;36(2):164-76.
274. Mukherjee Nee Chakraborty S, Ghosh U, et al. Curcumin-induced apoptosis in human leukemia cell HL-60 is associated with inhibition of telomerase activity. Mol Cell Biochem. 2007 Mar;297(1-2):31-9.
275. Müller CI, Kumagai T, et al. Ganoderma lucidum causes apoptosis in leukemia, lymphoma and multiple myeloma cells. Leuk Res. 2006 Jul;30(7):841-8.
276. Murphy RA, Mourtzakis M, Chu QS, Baracos VE, Reiman T, Mazurak VC. Supplementation with fish oil increases first-line chemotherapy efficacy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. Aug 15 2011;117(16):3774-3780.
277. Musselman JR, Blair CK, et al. Risk of adult acute and chronic myeloid leukemia with cigarette smoking and cessation. Cancer Epidemiol. 2013 Aug;37(4):410-6.
278. Nagao R, Ashihara E, Kimura S, Strovel JW, Yao H, Takeuchi M, . . . Maekawa T. Growth inhibition of imatinib-resistant CML cells with the T315I mutation and hypoxia-adaptation by AV65--a novel Wnt/beta-catenin signaling inhibitor. Cancer letters. Dec 15 2011;312(1):91-100.
279. Nakazato T, Ito K, et al. Catechin, a green tea component, rapidly induces apoptosis of myeloid leukemic cells via modulation of reactive oxygen species production in vitroand inhibits tumor growth in vivo. Haematologica. 2005 Mar;90(3):317-25.
280. Nature Education. Library page. Cell Differentiation and Tissue. Available at: http://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-differentiation-and-tissue-14046412. Copyright 2014. Accessed 9/23/2014.
281. Naz A, N Qureshi R, et al. Vitamin D levels in patients of acute leukemia before and after remission-induction therapy. Pak J Med Sci. 2013 Jan;29(1):10-4.
282. NCI. National Cancer Institute. Cancer Topics page. Understanding Cancer Prognosis. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Support/prognosis-stats. 5/11/2012. Accessed 9/25/2014.
283. NCI. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms page. Differentiation. Available at: http://www.cancer.gov/dictionary?cdrid=46445. Accessed 9/23/2014c.
284. NCI. National Cancer Institute. Cancer Topics page. FDA Approval for Ponatinib Hydrochloride. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-ponatinibhydrochloride. Last updated 3/12/2014b. Accessed 7/17/2014.
285. NCI. National Cancer Institute. SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Statistics page. SEER Stat Facts: Leukemia. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/leuks.html. Accessed 7/21/2014a.
286. Neyestani TR, Fereydouni Z, Hejazi S, Salehi-Nasab F, Nateghifard F, Maddah M, Karandish M. Vitamin C status in Iranian children with acute lymphoblastic leukemia: evidence for increased utilization. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. Jul 2007;45(1):141-144.
287. Ng KP, Hillmer AM, Chuah CT, Juan WC, Ko TK, Teo AS, . . . Ong ST. A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer. Nature medicine. Apr 2012;18(4):521-528.
288. Nguyen HT, Song GY, et al. Dammarane-type saponins from the flower buds of Panax ginseng and their effects on human leukemia cells. Bioorg Med Chem Lett. 2010 Jan 1;20(1):309-14.
289. Nian H, Delage B, et al. Modulation of histone deacetylase activity by dietary isothiocyanates and allyl sulfides: studies with sulforaphane and garlic organosulfur compounds. Environ Mol Mutagen. 2009 Apr;50(3):213-21.
290. Ntziachristos P, Mullenders J, et al. Mechanisms of epigenetic regulation of leukemia onset and progression. Adv Immunol. 2013;117:1-38.
291. O'Donnell MR, Abboud CN, Altman J, Appelbaum FR, Arber DA, Attar E, . . . Gregory KM. Acute myeloid leukemia. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. Aug 2012;10(8):984-1021.
292. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. High-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer. Anticancer research. Mar 2009;29(3):809-815.
293. Oka S, Tanaka S, Yoshida S, et al. A water-soluble extract from culture medium of Ganoderma lucidum mycelia suppresses the development of colorectal adenomas. Hiroshima J Med Sci. 2010 Mar;59(1):1-6.
294. O'Mahony D, Bishop MR. Monoclonal antibody therapy. Front Biosci. 2006 May 1;11:1620-35.
295. Omoregie SN, Omoruyi FO, et al. Antiproliferative activities of lesser galangal (Alpinia officinarum Hance Jam1), turmeric (Curcuma longa L.), and ginger (Zingiber officinale Rosc.) against acute monocytic leukemia. J Med Food. 2013 Jul;16(7):647-55.
296. Ooi VE, Liu F. Immunomodulation and anti-cancer activity of polysaccharide-protein complexes. Curr Med Chem. 2000 Jul;7(7):715-29.
297. Ozer H, George SL, et al. Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 1993;82:2975-2984.
298. Pae HO, Jeong SO, et al. Curcumin induces pro-apoptotic endoplasmic reticulum stress in human leukemia HL-60 cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Feb 23;353(4):1040-5.
299. Paneesha S. ePocrates. Chronic lymphocytic leukemia. Available at: https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&MonographId=275. Last updated 1/30/2014. Accessed 4/17/2014.
300. Panizo C, Patino A, Lecumberri R, Calasanz MJ, Odero MD, Bendandi M, Rocha E. Secondary myelodysplastic syndrome after treatment for promyelocytic leukemia: clinical and genetic features of two cases. Cancer genetics and cytogenetics. Jun 2003;143(2):178-181.
301. Park S. The effects of high concentrations of vitamin C on cancer cells. Nutrients. Sep 2013;5(9):3496-3505.
302. Passegue E, Ernst P. IFN-alpha wakes up sleeping hematopoietic stem cells. Nature medicine. Jun 2009;15(6):612-613.
303. Paustenbach DJ, Price PS, Ollison W, Blank C, Jernigan JD, Bass RD, Peterson HD. Reevaluation of benzene exposure for the Pliofilm (rubberworker) cohort (1936-1976). Journal of toxicology and environmental health. Jul 1992;36(3):177-231.
304. Pawarode A, Baer MR. Rare Leukemias. Textbook of Uncommon Cancer: John Wiley & Sons, Ltd; 2006:543-554.
305. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, McHugh K, Lee C, Kim KP, . . . Berrington de Gonzalez A. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet. Aug 4 2012;380(9840):499-505.
306. Pearson RL, Wachtel H, Ebi KL. Distance-weighted traffic density in proximity to a home is a risk factor for leukemia and other childhood cancers. Journal of the Air & Waste Management Association (1995). Feb 2000;50(2):175-180.
307. Pedersen C, Raaschou-Nielsen O, Rod NH, Frei P, Poulsen AH, Johansen C, Schuz J. Distance from residence to power line and risk of childhood leukemia: a population-based case-control study in Denmark. Cancer causes & control: CCC. Feb 2014;25(2):171-177.
308. Pedersen-Bjergaard J, Andersen MK, Christiansen DH. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplasia after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Blood. 2000 Jun 1;95(11):3273-9.
309. Peggs KS. Chimeric antigen receptors: a costimulatory boost promotes immunological memory to B-cell malignancies. Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Nov;11(11):1667-70.
310. Perkins SM, Dewees T, et al. Risk of subsequent malignancies in survivors of childhood leukemia. J Cancer Surviv. 2013 Dec;7(4):544-50.
311. Perry AK, Chen G, Zheng D, Tang H, Cheng G. The host type I interferon response to viral and bacterial infections. Cell research. Jun 2005;15(6):407-422.
312. Petridou E, Ntouvelis E, Dessypris N, Terzidis A, Trichopoulos D. Maternal diet and acute lymphoblastic leukemia in young children. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. Aug 2005;14(8):1935-1939.
313. Pfeffer LM. Biologic activities of natural and synthetic type I interferons. Seminars in oncology. Jun 1997;24(3 Suppl 9):S9-63-s69-69.
314. Philchenkov AA, Zavelevich MP, et al. Apoptosis and content of mobile lipid domains in human leukemia K-562 cells induced to differentiate by quercetin or dimethyl sulfoxide. Ukr Biokhim Zh. 2010 Mar-Apr;82(2):104-10.
315. Piemonti L, Monti P, Sironi M, Fraticelli P, Leone BE, Dal Cin E, . . . Di Carlo V. Vitamin D3 affects differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). May 1 2000;164(9):4443-4451.
316. Podhorecka M, Halicka D, et al. Resveratrol increases rate of apoptosis caused by purine analogues in malignant lymphocytes of chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol. 2011 Feb;90(2):173-83.
317. Poole CA, Byers T, et al. Influence of a family history of cancer within and across multiple sites on patterns of cancer mortality risk for women. Am J Epidemiol. 1999 Mar 1;149(5):454-62.
318. Porter DL, Levine BL, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):725-33.
319. Pottern LM, Linet M, et al. Familial cancers associated with subtypes of leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Res. 1991;15(5):305-14.
320. Pray L. Gleevac: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education. 2008;1(1):37
321. Preston DL, Kusumi S, et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res. 1994 Feb;137(2 Suppl):S68-97.
322. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. Aug 9 2012;120(6):1165-1174.
323. Quesenberry PJ, Butera JN. An interesting fishing expedition. Cancer Biol Ther. 2009 Feb;8(4):338-9.
324. Quoc Trung L, Espinoza JL, Takami A, Nakao S. Resveratrol induces cell cycle arrest and apoptosis in malignant NK cells via JAK2/STAT3 pathway inhibition. PloS one. 2013;8(1):e55183.
325. Raj K, Mehta P. ePocrates. Acute myelogenous leukemia. Available at: https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&MonographId=274. Last updated 8/9/2013. Accessed 4/17/2014.
326. Rao A. ePocrates. Acute lymphocytic leukemia. Available at: https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&MonographId=273. Last updated 8/30/2013. Accessed 4/17/2014.
327. Rao J, Xu DR, et al. Curcumin reduces expression of Bcl-2, leading to apoptosis in daunorubicin-insensitive CD34+ acute myeloid leukemia cell lines and primary sorted CD34+ acute myeloid leukemia cells. J Transl Med. 2011 May 19;9:71.
328. Ravandi F, Estey EH, et al. Gemtuzumab ozogamicin: time to resurrect? J Clin Oncol. 2012;30(32):3921–3923.
329. Ravandi F, Estrov Z. Eradication of leukemia stem cells as a new goal of therapy in leukemia. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. Jan 15 2006;12(2):340-344.
330. Ravindran J, Prasad S, et al. Curcumin and cancer cells: how many ways can curry kill tumor cells selectively? AAPS J. 2009 Sep;11(3):495-510.
331. Raynal NJ, Momparler L, et al. Antileukemic activity of genistein, a major isoflavone present in soy products. J Nat Prod. 2008 Jan;71(1):3-7.
332. Reis-Sobreiro M, Gajate C, Mollinedo F. Involvement of mitochondria and recruitment of Fas/CD95 signaling in lipid rafts in resveratrol-mediated antimyeloma and antileukemia actions. Oncogene. 2009; 28:3221–34.
333. Ricart AD. Antibody-drug conjugates of calicheamicin derivative: gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicin. Clin Cancer Res. 2011 Oct 15;17(20):6417-27.
334. Robertson MJ, Tantravahi R, Griffin JD, et al. Hematologic remission and cytogenetic improvement after treatment of stable-phase chronic myeloid leukemia with continuous infusion of low-dose cytarabine. Am J Hematol. 1993 Jun;43(2):95-102.
335. Roomi MW, House D, et al. Growth suppression of malignant leukemia cell line in vitroby ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives. Vitamin C: Cancer Lett. 1998 Jan 9;122(1-2):93-9.
336. Roomi MW, Roomi NW, et al. Nutrient mixture inhibits in vitroand in vivogrowth of human acute promyelocytic leukemia HL-60 cells. Exp Oncol. 2011 Dec;33(4):212-5.
337. Roosli M. [Health effects of electromagnetic fields]. Therapeutische Umschau. Revue therapeutique. Dec 2013;70(12):733-738.
338. Ross JA, Spector LG, et al. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2005 Jan;44(1):8-12.
339. Ruela-de-Sousa RR, Fuhler GM, et al. Cytotoxicity of apigenin on leukemia cell lines: implications for prevention and therapy. Cell Death Dis. 2010;1:e19.
340. Russo M, Spagnuolo C, Volpe S, Mupo A, Tedesco I, Russo GL. Quercetin induced apoptosis in association with death receptors and fludarabine in cells isolated from chronic lymphocytic leukaemia patients. British journal of cancer. Aug 24 2010;103(5):642-648.
341. Russo M, Spagnuolo C, Volpe S, Tedesco I, Bilotto S, Russo GL. ABT-737 resistance in B-cells isolated from chronic lymphocytic leukemia patients and leukemia cell lines is overcome by the pleiotropic kinase inhibitor quercetin through Mcl-1 down-regulation. Biochemical pharmacology. Apr 1 2013;85(7):927-936.
342. Saba HI. Decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Therapeutics and clinical risk management. Oct 2007;3(5):807-817.
343. Sadrzadeh H, Abtahi SM, Fathi AT. Infectious pathogens and hematologic malignancy. Discov Med. 2012 Dec;14(79):421-33.
344. Sánchez Y, Amrán D, et al. Genistein selectively potentiates arsenic trioxide-induced apoptosis in human leukemia cells via reactive oxygen species generation and activation of reactive oxygen species-inducible protein kinases (p38-MAPK, AMPK). Int J Cancer. 2008 Sep 1;123(5):1205-14.
345. Sánchez Y, Simón GP, et al. Curcumin stimulates reactive oxygen species production and potentiates apoptosis induction by the antitumor drugs arsenic trioxide and lonidamine in human myeloid leukemia cell lines. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):114-23.
346. Santoro R, Marani M, et al. Melatonin triggers p53Ser phosphorylation and prevents DNA damage accumulation. Oncogene. 2012 Jun 14;31(24):2931-42.
347. Sanz MA, Montesinos P, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood. 2008 Oct 15;112(8):3130-4.
348. Satou Y, Matsuoka M. Virological and immunological mechanisms in the pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1. Rev Med Virol. 2013 Sep;23(5):269-80.
349. Savitz DA, Andrews KW. Review of epidemiologic evidence on benzene and lymphatic and hematopoietic cancers. Am J Ind Med. 1997 Mar;31(3):287-95.
350. Schiffer CA SR. Complications. In: Kufe DW PR, Weichselbaum RR, et al., editors. , ed. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th Ed. Hamilton Ontario Canada: BC Decker; 2003.
351. Schlenk RF, Fröhling S, et al. Phase III study of all-trans retinoic acid in previously untreated patients 61 years or older with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004 Nov;18(11):1798-803.
352. Schwilk E, Zhang L, Smith MT, Smith AH, Steinmaus C. Formaldehyde and leukemia: an updated meta-analysis and evaluation of bias. Journal of occupational and environmental medicine / American College of Occupational and Environmental Medicine. Sep 2010;52(9):878-886.
353. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nature reviews. Cancer. Apr 2012;12(4):278-287.
354. Scrimshaw NS. INCAP studies of nutrition and infection. Food and nutrition bulletin. Mar 2010;31(1):54-67.
355. Sekeres M, Sisson S, Kuter DJ, Rao D. First Consult. Myelodysplastic syndromes. Available at: www.clinicalkey.com. Last updated 9/1/2011. Accessed 5/15/2014.
356. Sekeres MA, Elson P, Kalaycio ME, Advani AS, Copelan EA, Faderl S, . . . Estey E. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood. Jan 1 2009;113(1):28-36.
357. Sermage-Faure C, Demoury C, Rudant J, Goujon-Bellec S, Guyot-Goubin A, Deschamps F, . . . Clavel J. Childhood leukaemia close to high-voltage power lines--the Geocap study, 2002-2007. British journal of cancer. May 14 2013;108(9):1899-1906.
358. Shih TY, Wu J, Muo CS, Kao CH. Association between leukaemia and X-ray in children: A nationwide study. Journal of paediatrics and child health. Aug 2014;50(8):615-618.
359. Shanafelt TD, Lee YK, et al. Clinical effects of oral green tea extracts in four patients with low grade B-cell malignancies. Leuk Res. 2006 Jun;30(6):707-12.
360. Shen ZX, Shi ZZ, et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5328-35.
361. Shorey LE, Hagman AM, Williams DE, Ho E, Dashwood RH, Benninghoff AD. 3,3'-Diindolylmethane induces G1 arrest and apoptosis in human acute T-cell lymphoblastic leukemia cells. PloS one. 2012;7(4):e34975.
362. Sidaway GH. Powerline bioactivity - more than magnetism. SpringerPlus. 2013;2:454.
363. Siddikuzzaman, Guruvayoorappan C, Berlin Grace VM. All trans retinoic acid and cancer. Immunopharmacology and immunotoxicology. Jun 2011;33(2):241-249.
364. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA: a cancer journal for clinicians. Jan-Feb 2014;64(1):9-29.
365. Siegel R, Naishadham D, et al. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1):10-29.
366. Siegel R, Naishadham D, et al. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013 Jan;63(1):11-30.
367. Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin. 2011 Jul-Aug;61(4):212-36.
368. Simonsson B, Gedde-Dahl T, Markevarn B, Remes K, Stentoft J, Almqvist A, . . . Porkka K. Combination of pegylated IFN-alpha2b with imatinib increases molecular response rates in patients with low- or intermediate-risk chronic myeloid leukemia. Blood. Sep 22 2011;118(12):3228-3235.
369. Simonsson B, Hjorth-Hansen H, et al. Interferon alpha for treatment of chronic myeloid leukemia. Curr Drug Targets. 2011 Mar 1;12(3):420-8.
370. Sirois P, Borgeat P, Lauziere M, Dube L, Rubin P, Kesterson J. Effect of Zileuton (A-64077) on the 5-lipoxygenase activity of human whole blood ex vivo. Agents and actions. Sep 1991;34(1-2):117-120.
371. Slapak CA, Desforges JF, et al. Treatment of acute myeloid leukemia in the elderly with low-dose cytarabine, hydroxyurea, and calcitriol. Am J Hematol. 1992 Nov;41(3):178-83.
372. Sliva D. Ganoderma lucidum (Reishi) in cancer treatment. Integr Cancer Ther. 2003 Dec;2(4):358-64.
373. Small D. FLT3 mutations: biology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:178-84.
374. Smolewski P, et al. New Insights into Biology, Prognostic Factors, and Current Therapeutic Strategies in Chronic Lymphocytic Leukemia. ISRN Oncol. 2013 Aug 22;2013:740615.
375. Snyder R. Leukemia and benzene. International journal of environmental research and public health. Aug 2012;9(8):2875-2893.
376. Sohrabi MR, Tarjoman T, Abadi A, Yavari P. Living near overhead high voltage transmission power lines as a risk factor for childhood acute lymphoblastic leukemia: a case-control study. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. 2010;11(2):423-427.
377. Somervaille T. ePocrates. Chronic myelogenous leukemia. Available at: https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&MonographId=276. Last updated 11/1/2013. Accessed 4/17/2014.
378. Spagnuolo C, Cerella C, Russo M, Chateauvieux S, Diederich M, Russo GL. Quercetin downregulates Mcl-1 by acting on mRNA stability and protein degradation. British journal of cancer. Jul 12 2011;105(2):221-230.
379. Spagnuolo C, Russo M, et al. Dietary polyphenols in cancer prevention: the example of the flavonoid quercetin in leukemia. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1259:95-103.
380. SSM. Stanford School of Medicine. Overview. Stem Cells and Cancer. Available at: http://ludwigcenter.stanford.edu/overview/. Copyright 2014. Accessed 7/24/2014.
381. Stein B, Smith BD. Treatment options for patients with chronic myeloid leukemia who are resistant to or unable to tolerate imatinib. Clin Ther. 2010 May;32(5):804-20.
382. Strom SS, Oum R, Elhor Gbito KY, Garcia-Manero G, Yamamura Y. De novo acute myeloid leukemia risk factors: a Texas case-control study. Cancer. Sep 15 2012;118(18):4589-4596.
383. Suppipat K, Park CS, et al. Sulforaphane induces cell cycle arrest and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cells. PLoS One. 2012;7(12):e51251.
384. Surh YJ, Hurh YJ, et al. Resveratrol, an antioxidant present in red wine, induces apoptosis in human promyelocytic leukemia (HL-60) cells. Cancer Lett. 1999 Jun 1;140(1-2):1-10.
385. Suzuki T, Koyama Y, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses exportin expression in human promyelocytic leukemia HL-60 cells. Biomed Res. 2006 Apr;27(2):89-92.
386. Taj M, Pearson A, et al. Effect of nutritional status on the incidence of infection in childhood cancer. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10:283–7.
387. Takada Y, Andreeff M, Aggarwal BB. Indole-3-carbinol suppresses NF-kappaB and IkappaBalpha kinase activation, causing inhibition of expression of NF-kappaB-regulated antiapoptotic and metastatic gene products and enhancement of apoptosis in myeloid and leukemia cells. Blood. 2005 Jul 15;106(2):641-9.
388. Tallman MS, Andersen JW, et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4298-302.
389. Talpaz M, Kantarjian HM, et al. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1986 Apr 24;314(17):1065-9.
390. Tang XH, Gudas LJ. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annual review of pathology. 2011;6:345-364.
391. Terashima S, Hosokawa Y, et al. Effect of ascorbic acid and X-irradiation on HL-60 human leukemia cells: the kinetics of reactive oxygen species. Oncol Rep. 2013 Dec;30(6):2653-8.
392. Thejass P, Kuttan G. Augmentation of natural killer cell and antibody-dependent cellular cytotoxicity in BALB/c mice by sulforaphane, a naturally occurring isothiocyanate from broccoli through enhanced production of cytokines IL-2 and IFN-gamma. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2006;28(3):443-57.
393. Thomas DA KH, Jorgensen JL, et al. Outcomes Continue to Be Favorable for De Novo Philadelphia Chromosome Negative B-Lymphoblastic Leukemia (ALL) After Therapy with Hyper-CVAD (with or without Rituximab) Regimen. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012, 120:3572.
394. Thomas X, Chelghoum Y. Cigarette smoking and acute leukemia. Leuk Lymphoma. 2004 Jun;45(6):1103-9.
395. Thompson JR, Gerald PF, Willoughby ML, Armstrong BK. Maternal folate supplementation in pregnancy and protection against acute lymphoblastic leukaemia in childhood: a case-control study. Lancet. Dec 8 2001;358(9297):1935-1940.
396. Todisco M. Chronic lymphocytic leukemia: long-lasting remission with combination of cyclophosphamide, somatostatin, bromocriptine, retinoids, melatonin, and ACTH. Cancer Biother Radiopharm. 2009 Jun;24(3):353-5.
397. Traka M, Gasper AV, et al. Broccoli consumption interacts with GSTM1 to perturb oncogenic signalling pathways in the prostate. PLoS One. 2008 Jul 2;3(7):e2568.
398. Trigg ME, Sather HN, Reaman GH, Tubergen DG, Steinherz PG, Gaynon PS, . . . Hammond GD. Ten-year survival of children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia & lymphoma. Jun 2008;49(6):1142-1154.
399. Trump DL, Deeb KK, Johnson CS. Vitamin D: considerations in the continued development as an agent for cancer prevention and therapy. Cancer journal (Sudbury, Mass.). Jan-Feb 2010;16(1):1-9.
400. Tsuboi K, Yokozawa T, et al. A Phase I study to assess the safety, pharmacokinetics and efficacy of barasertib (AZD1152), an Aurora B kinase inhibitor, in Japanese patients with advanced acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2011 Oct;35(10):1384-9.
401. Tuncer HH, Rana N, Milani C, Darko A, Al-Homsi SA. Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation. World journal of gastroenterology: WJG. Apr 28 2012;18(16):1851-1860.
402. Turner MC, Wigle DT, Krewski D. Residential pesticides and childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis. Ciencia & saude coletiva. Mar 2011;16(3):1915-1931.
403. Turner MC, Wigle DT, Krewski D. Residential pesticides and childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis. Environmental health perspectives. Jan 2010;118(1):33-41.
404. UMMC. University of Maryland Medical Center. Acute lymphocytic leukemia: Prognosis. Available at: http://umm.edu/health/medical/reports/articles/acute-lymphocytic-leukemia#ixzz38W7BZ6pK. Last updated 3/8/2013. Accessed 07/25/2014.
405. UMMC. University of Maryland Medical Center. Chronic myelogenous leukemia (CML): Symptoms. Available at: http://umm.edu/health/medical/ency/articles/chronic-myelogenous-leukemia-cml#ixzz38WQsK5l1. Last updated 5/20.2014. Accessed 07/25/2014.
406. Urba WJ, Longo DL. Redirecting T cells. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):754-7.
407. Vallespi T, Montserrat E, Sanz MA. Chronic lymphocytic leukaemia: prognostic value of lymphocyte morphological subtypes. A multivariate survival analysis in 146 patients. British journal of haematology. Apr 1991;77(4):478-485.
408. Vedi A, Ziegler DS. Antibody therapy for pediatric leukemia. Frontiers in oncology. 2014;4:82.
409. Vega-Stromberg T. Chemotherapy-induced secondary malignancies. J Infus Nurs. 2003 Nov-Dec;26(6):353-61.
410. Viana MB, Murao M, Ramos G, et al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic leukemia: a multivariate analysis. Archives of Disease in Childhood. 1994;71:304-310.
411. Viel JF, Richardson ST. Adult leukemia and farm practices: an alternative approach for assessing geographical pesticide exposure. Social science & medicine (1982). 1991;32(9):1067-1073.
412. Vineis P, Alavanja M, et al.Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. J Natl Cancer Inst. 2004 Jan 21;96(2):99-106.
413. Wang H, Chen XY, Wang BS, Rong ZX, Qi H, Chen HZ. The efficacy and safety of arsenic trioxide with or without all-trans retinoic acid for the treatment of acute promyelocytic leukemia: a meta-analysis. Leukemia research. Sep 2011;35(9):1170-1177.
414. Wang HC, Lin HL, et al. Family history and prior allergies of cancers and the risk of adult leukemia in shandong province, china. Iran J Public Health. 2012;41(1):9-16.
415. Wang JH, Zhou YJ, Zhang M, Kan L, He P. Active lipids of Ganoderma lucidum spores-induced apoptosis in human leukemia THP-1 cells via MAPK and PI3K pathways. Journal of ethnopharmacology. Jan 31 2012;139(2):582-589.
416. Wang PY, Zhu XL, Lin ZB. Antitumor and immunomodulatory effects of polysaccharides from broken-spore of Ganoderma lucidum. Front Pharmacol. 2012;3:135.
417. Wang SY, Hsu ML, Hsu HC, et al. The anti-tumor effect of Ganoderma lucidum is mediated by cytokines released from activated macrophages and T lymphocytes. Int J Cancer. 1997 Mar 17;70(6):699-705.
418. Wang Z, Liu Z, Wu X, Chu S, Wang J, Yuan H, . . . Chen W. ATRA-induced cellular differentiation and CD38 expression inhibits acquisition of BCR-ABL mutations for CML acquired resistance. PLoS genetics. Jun 2014;10(6):e1004414.
419. Warren E, Ward S, Gordois A, Scuffham P. Cost-utility analysis of imatinib mesylate for the treatment of chronic myelogenous leukemia in the chronic phase. Clinical therapeutics. Nov 2004;26(11):1924-1933.
420. Washburn EP, Orza MJ, Berlin JA, Nicholson WJ, Todd AC, Frumkin H, Chalmers TC. Residential proximity to electricity transmission and distribution equipment and risk of childhood leukemia, childhood lymphoma, and childhood nervous system tumors: systematic review, evaluation, and meta-analysis. Cancer causes & control: CCC. Jul 1994;5(4):299-309.
421. Watkins PB, Dube LM, Walton-Bowen K, Cameron CM, Kasten LE. Clinical pattern of zileuton-associated liver injury: results of a 12-month study in patients with chronic asthma. Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. 2007;30(9):805-815.
422. Watts JM, Tallman MS. Acute promyelocytic leukemia: What is the new standard of care? Blood reviews. Jul 11 2014.
423. Wayne AS, Fitzgerald DJ, Kreitman RJ, Pastan I. Immunotoxins for leukemia. Blood. Apr 17 2014;123(16):2470-2477.
424. Wetzler M, Segal D. Omacetaxine as an anticancer therapeutic: what is old is new again. Curr Pharm Des. 2011;17(1):59-64.
425. Wetzler M. First Consult. Acute lymphoblastic leukemia. Available at: www.clinicalkey.com. Last updated 8/23/2012. Accessed 4/17/2014.
426. Widmer N, Decosterd LA, Csajka C, Leyvraz S, Duchosal MA, Rosselet A, . . . Buclin T. Population pharmacokinetics of imatinib and the role of alpha-acid glycoprotein. British journal of clinical pharmacology. Jul 2006;62(1):97-112.
427. Wong RS, Cheong SK. Leukaemic stem cells: drug resistance, metastasis and therapeutic implications. Malays J Pathol. 2012 Dec;34(2):77-88.
428. Wu L. MedScape Reference. Leukemias. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/1201870-overview. Updated 4/1/2014. Accessed 4/17/2014.
429. Xie L, Meyskens FL, Jr. The pan-Aurora kinase inhibitor, PHA-739358, induces apoptosis and inhibits migration in melanoma cell lines. Melanoma research. Apr 2013;23(2):102-113.
430. Xu H, Yang W, Perez-Andreu V, Devidas M, Fan Y, Cheng C, . . . Yang JJ. Novel susceptibility variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic leukemia in ethnically diverse populations. Journal of the National Cancer Institute. May 15 2013;105(10):733-742.
431. Xu Z, Chen X, Zhong Z, Chen L, Wang Y. Ganoderma lucidum polysaccharides: immunomodulation and potential anti-tumor activities. Am J Chin Med. 2011;39(1):15-27.
432. Yamagami T, Porada CD, et al. Docosahexaenoic acid induces dose dependent cell death in an early undifferentiated subtype of acute myeloid leukemia cell line. Cancer Biol Ther. 2009 Feb;8(4):331-7.
433. Yamamura Y, Oum R, et al. Dietary intake of vegetables, fruits, and meats/beans as potential risk factors of acute myeloid leukemia: a Texas case-control study. Nutr Cancer. 2013;65(8):1132-40.
434. Yamasaki M, Mine Y, et al. Genistein induces apoptotic cell death associated with inhibition of the NF-κB pathway in adult T-cell leukemia cells. Cell Biol Int. 2013 Jul;37(7):742-7.
435. Yamasaki M, Mukai A, et al. Genistein induced apoptotic cell death in adult T-cell leukemia cells through estrogen receptors. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(10):2113-5.
436. Yan Q, Li Y, et al. Antiproliferation and apoptosis of human tumor cell lines by a lectin (AMML) of Astragalus mongholicus. Phytomedicine. 2009 Jun;16(6-7):586-93.
437. Yang CW, Chang CL, et al. Curcumin induces the apoptosis of human monocytic leukemia THP-1 cells via the activation of JNK/ERK pathways. BMC Complement Altern Med. 2012 Mar 24;12:22.
438. Yedjou C, Thuisseu L, et al. Ascorbic Acid Potentiation of Arsenic Trioxide Anticancer Activity Against Acute Promyelocytic Leukemia. Arch Drug Inf. 2009 Dec;2(4):59-65.
439. Yedjou CG, Tchounwou PB. In vitro assessment of oxidative stress and apoptotic mechanisms of garlic extract in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Cancer Sci Ther. 2012 Jan 1;2012(Suppl 3):6.
440. Yi SW, Ohrr H, Hong JS, Yi JJ. Agent Orange exposure and prevalence of self-reported diseases in Korean Vietnam veterans. Journal of preventive medicine and public health = Yebang Uihakhoe chi. Sep 2013;46(5):213-225.
441. Yin BH, Li JC. [Effect of astragalus injection on U937 leukemia cells proliferation and apoptosis and relevant molecular mechanisms]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2013 Dec;15(12):1128-33.
442. Yin SN, Hayes RB, et al. A cohort study of cancer among benzene-exposed workers in China: overall results. Am J Ind Med. 1996 Mar;29(3):227-35.
443. Yoshida M, Miyoshi I, Hinuma Y. A retrovirus from human leukemia cell lines: its isolation, characterization, and implication in human adult T-cell leukemia (ATL). Princess Takamatsu Symp 12:285-294, 1982.
444. Yuan JM, Sun C, Butler LM. Tea and cancer prevention: epidemiological studies. Pharmacol Res. 2011 Aug;64(2):123-35.
445. Yuen JW, Gohel MD. Anticancer effects of Ganoderma lucidum: a review of scientific evidence. Nutr Cancer. 2005;53(1):11-7.
446. Zablotska LB, Bazyka D, et al. Radiation and the risk of chronic lymphocytic and other leukemias among chornobyl cleanup workers. Environ Health Perspect. 2013 Jan;121(1):59-65.
447. Zaid ZA, Shahar S, Jamal ARA, et al. Fish oil supplementation is beneficial on caloric intake, appetite and mid upper arm muscle circumference in children with leukemia. Asia Pac J Clin Nutr. 2012;21(4):502-510.
448. Zaker F, Mohammadzadeh M, Mohammadi M. Detection of KIT and FLT3 mutations in acute myeloid leukemia with different subtypes. Archives of Iranian medicine. Jan 2010;13(1):21-25.
449. Zane L, Jeang KT. HTLV-1 and leukemogenesis: virus-cell interactions in the development of adult T-cell leukemia. Recent Results Cancer Res. 2014;193:191-210.
450. Zhang L, Steinmaus C, et al. Formaldehyde exposure and leukemia: a new meta-analysis and potential mechanisms. Mutat Res. 2009 Mar-Jun;681(2-3):150-68.
451. Zhang M, Zhao X, et al. Possible protective effect of green tea intake on risk of adult leukaemia. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):168-70.
452. Zhang SJ, Sun D, et al. The effect of dietary soyabean isoflavones on photodynamic therapy in K562 leukemia cells. J Photochem Photobiol B. 2012 May 2;110:28-33.
453. Zhang W, Guo C, et al. The Protective Role of Resveratrol against Arsenic Trioxide-Induced Cardiotoxicity. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:407839.
454. Zhang Y, Tang L. Discovery and development of sulforaphane as a cancer chemopreventive phytochemical. Acta Pharmacol Sin. 2007 Sep;28(9):1343-54.
455. Zhao C, Chen A, et al. Hedgehog signalling is essential for maintenance of cancer stem cells in myeloid leukaemia. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):776-9.
456. Zhao J, Lu Q, et al. Prognostic value of miR-96 in patients with acute myeloid leukemia. Diagn Pathol. 2014 Mar 29;9(1):76.
457. Zhao Y, Huang H, et al. Novel agents and biomarkers for acute lymphoid leukemia. J Hematol Oncol. 2013 Jun 18;6:40.
458. Zhou H, Beevers CS, Huang S. The targets of curcumin. Curr Drug Targets. 2011 Mar 1;12(3):332-47.
459. Zhu XL, Chen AF, Lin ZB. Ganoderma lucidum polysaccharides enhance the function of immunological effector cells in immunosuppressed mice. J Ethnopharmacol. 2007 May 4;111(2):219-26.
460. Zompi S, Viguié F. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplasia after successful treatment of acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002 Feb;43(2):275-80.
461. Zuckerman T, Ganzel C, Tallman MS, Rowe JM. How I treat hematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood. Sep 6 2012;120(10):1993-2002.
462. Zuo G, Guan T, Chen D, Li C, Jiang R, Luo C, . . . Wang J. Total saponins of Panax ginseng induces K562 cell differentiation by promoting internalization of the erythropoietin receptor. Am J Chin Med. 2009;37(4):747-757.
463. Leukemia https://www.lifeextension.com/protocols/cancer/leukemia