ГЕПАТИТ B.

Филлантус (Phyllanthus urinaria) / Chanca piedra. Фото: TROPILAB^® INC..

Оглавление

1. Обзор
2. Вступление
3. Развитие и прогрессирование инфекции ВГВ
4. Причины и факторы риска инфицирования гепатитом В и ВГВ
5. Диагностика
6. Стандартное лечение гепатита В
7. Новые и появляющиеся стратегии
8. Профилактика
9. Питательные вещества
10. Источники и литература

---

1Обзор

РЕЗЮМЕ И КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О ГЕПАТИТЕ B

• Гепатит B - это инфекционное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита B (ВГВ, HBV). Хроническая инфекция HBV часто не вызывает симптомов на ранних стадиях, поэтому только около 33% взрослых с хроническим гепатитом знают, что они инфицированы.
• Сведение к минимуму факторов риска HBV может снизить передачу вируса, в то время как новые методы диагностики и новые методы лечения продолжают расширять возможности борьбы с этим заболеванием. В этом протоколе будут рассмотрены эти стандартные методы лечения, а также обсуждены подходы к питанию для лечения инфекции HBV и прогрессированием хронического заболевания печени.
• Стандартные методы лечения хронической инфекции HBV и гепатита B ограничены. Хотя исследования конкретных стратегий питания при инфекции HBV не столь обширны, как при инфекции гепатита C (ВГС, HCV), данные свидетельствуют о том, что природные соединения могут быть полезны при обоих состояниях.

Авторы: доктор Шайна Сандхаус (Dr. Shayna Sandhaus), PhD

Что такое гепатит В?

Гепатит B - это инфекционное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита B (ВГВ, HBV). В большинстве случаев инфекция ВГВ протекает в острой форме и разрешается самостоятельно без лекарств. Однако у небольшого процента людей, инфицированных HBV, разовьется хронический гепатит B, что приведет к серьезному заболеванию или смерти от цирроза, рака печени или печеночной недостаточности.

ВГВ может передаваться через инъекцию или при контакте с инфицированными жидкостями организма через слизистые оболочки - передача половым путем и употребление запрещенных внутривенных наркотиков являются основными причинами инфицирования в Соединенных Штатах. Кроме того, вирус может передаваться от матери к плоду.

Природные добавки, такие как селен и зеленый чай, могут помочь защитить печень от повреждений.

Каковы факторы риска заражения гепатитом В и ВГВ?

• Пол - прогрессирует быстрее у мужчин, чем у женщин
• ВИЧ (HIV)-инфекция
• Употребление алкоголя
• Сексуальное поведение, включая наличие нескольких партнеров или партнеров из группы высокого риска
• Внутривенное употребление наркотиков
• Контакт с инфицированными жидкостями, с которыми могут столкнуться медицинские работники, лаборанты и пациенты, которым требуются частые переливания
• Передача от родителя к ребенку

Каковы признаки и симптомы гепатита В?

Примечание: в большинстве случаев острый гепатит B протекает безсимптомно. Симптомы, если они есть, могут включать:

• Потеря аппетита
• Усталость
• Тошнота, рвота
• Боль в животе
• Боли в суставах
• Слабая лихорадка
• Темная моча
• Желтуха

Что такое стандартное лечение гепатита В?

Примечание. Острая форма гепатит B обычно проходит самостоятельно без лечения. Целью лечения хронического гепатита B является подавление репликации вируса, что может ограничить прогрессирование заболевания и снизить риск некоторых осложнений.

• Противовирусные препараты
• Иммунные модуляторы (например, пегилированный интерферон, интерферон альфа)
• Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов
• Вакцинация для профилактики

Какие существуют новые методы лечения гепатита В?

• Гетероарилдигидропиримидины (HAP)
• РНК-интерференция
• Тимозин α1 (Tα1)

Какие естественные вмешательства могут быть полезны при гепатите В?

• Селен. Хронический гепатит (B и C) связан с дефицитом селена. Степень дефицита зависит от тяжести инфекции. Достаточное количество селена также связано с уменьшением повреждения печени у пациентов, инфицированных HBV.
• Кофе. Употребление кофе может быть связано со снижением риска рака печени у пациентов, инфицированных HBV.
• Зеленый чай. Зеленый чай и его главный антиоксидантный компонент эпигаллокатехин галлат (EGCG) снижают уровни ДНК HBV и антигенов гепатита B в изолированных клетках печени. Некоторые исследования также предполагают снижение риска прогрессирования рака у тех, кто употребляет зеленый чай.
• Цинк. Устранение вирусной инфекции требует активности Т-клеток, которые зависят от цинка. Некоторые исследования показывают, что более высокие уровни цинка в сыворотке связаны с лучшим ответом на терапию интерфероном.
• Лактоферрин. Лактоферрин, белок, в большом количестве содержащийся в молоке, обладает антибактериальными и противовирусными свойствами. Исследования in vitro показывают, что лактоферрин может подавлять репликацию HBV и предотвращать инфекцию.
• Витамины С и Е. Уровни витамина C и витамина E снижаются у пациентов с хроническим HBV. Несколько небольших исследований предполагают роль этих антиоксидантов в очищении ДНК HBV.
• Филлант (Phyllanthus). Филлант (филлантус) - это род растений, используемых в традиционной китайской и индийской медицине для лечения хронических заболеваний печени. Несколько клинических испытаний показывают, что некоторые виды Phyllanthus могут помочь улучшить реакцию на обычные лекарства от HBV.
• Другие естественные вмешательства, которые могут помочь пациентам с HBV, включают витамины группы B, куркумин, N-ацетилцистеин, ресвератрол, сывороточный белок и другие.

2Вступление

Гепатит B - это инфекционное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита B (ВГВ, HBV) (ADAM Editorial Board 2010; Merck 2007; Mayo Clinic 2011b). В то время как большинство взрослых, инфицированных HBV, выздоравливают, у части людей может развиться хронический гепатит B, что может привести к серьезному заболеванию или смерти от цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) или печеночной недостаточности (El-Serag 2012; Nebbia 2012; ВОЗ 2009; Lee 2008).

По оценкам Всемирной организации здравоохранения за 2009 год, более 2 миллиардов человек были инфицированы вирусом гепатита В, а 360 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы (WHO 2009). Было подсчитано, что 12 миллионов человек в США заразились вирусом гепатита В, из них около 700000 человек являются хронически инфицированными (Ioannou 2011).

Хроническая инфекция HBV часто не вызывает симптомов на ранних стадиях, поэтому только около 33% взрослых с хроническим гепатитом знают, что они инфицированы. Из тех, кто подходит для лечения хронического ВГВ, только около 12,5% получают его (Scaglione 2012).

Несмотря на то, что доступность вакцинации против ВГВ снизила заболеваемость ВГВ в США, ежегодно по-прежнему регистрируется около 43000 случаев острого гепатита В (Mitchell 2010). Показатели вакцинации относительно низкие среди групп высокого риска (например, потребителей запрещенных внутривенных наркотиков, людей с ВИЧ и больных гемофилией); согласно опросу CDC 2007 года, более 51% взрослых из группы высокого риска остались невакцинированными в США (Ladak 2012).

Стандартные методы лечения хронической инфекции HBV и гепатита ограничены и эффективны не во всех случаях (Scaglione 2012; Mutimer 2012). Кроме того, уникальный жизненный цикл HBV позволяет ему развиваться и развивать устойчивость к противовирусным препаратам (Billioud 2011).

Упускается из виду обилие опубликованных исследований, подтверждающих мощные противовирусные и защищающие печень свойства простых в получении питательных веществ.

К счастью, минимизация факторов риска HBV может снизить передачу вируса, в то время как новые методы диагностики и новые методы лечения продолжают расширять возможности борьбы с этим заболеванием. В этом протоколе будут рассмотрены эти стандартные методы лечения, а также обсуждены подходы к питанию для лечения инфекции HBV и прогрессирования хронического заболевания печени.

3Развитие и прогрессирование инфекции ВГВ

Биология HBV

Вирус гепатита B поражает людей и высших приматов, проникая в клетки печени (гепатоциты) и размножаясь в них, а также выделяя новые вирусные частицы в кровоток (WHO 2009; Gish 2012). HBV чрезвычайно эффективен в отношении гепатоцитов; менее 10 отдельных вирусных частиц достаточно для установления инфекции (Protzer 2012). После инфицирования ДНК HBV проникает в ядро гепатоцита, где она служит резервуаром для образования вирусных частиц на протяжении всей жизни клетки и затрудняет лечение HBV (Wilson 2009; Nebbia 2012). Репликация HBV требует активности вирусного фермента обратной транскриптазы, который склонен к внесению мутаций в вирусный геном и потенциально позволяет вирусу стать устойчивым к некоторым видам лечения (Liaw 2009; Nebbia 2012).

После инкубационного периода продолжительностью 1–4 месяца острый симптоматический гепатит возникает примерно у одной трети инфицированных взрослых, 10% детей раннего возраста и редко у младенцев (Nebbia 2012). Острый гепатит B проходит самостоятельно в более чем 95% взрослых случаев (Liaw 2009). Острая инфекция считается разрешенной, если поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) больше не может быть обнаружен в крови в течение 6 месяцев после заражения (Nebbia 2012). HBsAg, липопротеин, который образует часть защитного покрытия вирусной частицы, является маркером прогрессирования заболевания. Многие люди с HBV-инфекцией (7–40%), которые являются HBsAg-положительными, могут также нести е-антиген гепатита B (HBeAg), вирусный белок, связанный с высокой инфекционностью (WHO 2009). После разрешения острой инфекции у человека обычно вырабатывается пожизненный иммунитет против гепатита, связанного с HBV, хотя сам вирус не выводится из печени (Nebbia 2012). Небольшие количества вирусной ДНК можно обнаружить в крови через годы после выздоровления от острого гепатита B (Liaw 2009). Таким образом, иммуносупрессия (например, терапия кортикостероидами) может реактивировать инфекцию HBV.

Существует несколько генетических штаммов HBV (генотипы AH), которые различаются по географическому распространению, ответу на лечение и риску прогрессирования до прогрессирующего заболевания печени (Liaw 2009; Tanwar 2012). В США генотипы HBV A и D чаще встречаются у афроамериканцев и европеоидов, тогда как генотипы HBV B и C более распространены среди лиц азиатского происхождения (El-Serag 2012). Тяжелое заболевание печени и гепатоцеллюлярная карцинома более вероятны в результате инфицирования генотипами C и D. Ответ на лечение интерфероном (стандартная терапия; см. ниже) выше для генотипов A и B (чем C или D) и лечения тимозином (см. ниже) в два раза эффективнее в генотипе B, чем C (Chien 2006; Tanwar 2012). Хотя генотипирование еще не является стандартным для лечения ВГВ, оно может позволить клиницистам идентифицировать и обеспечить соответствующую терапию для лиц с повышенным риском прогрессирования заболевания (Tanwar 2012).

Передача и инфекция

ВГВ передается через кожу (например, путем инъекции) или через контакт слизистой оболочки с инфицированной кровью или другими биологическими жидкостями, в основном со спермой или вагинальной жидкостью (WHO 2009). В географических регионах с низкой распространенностью ВГВ (например, в США) передача половым путем и использование зараженных игл потребителями запрещенных наркотиков являются основными факторами риска инфицирования (Daniels 2009).

В регионах с высокой распространенностью ВГВ (например, в Азиатско-Тихоокеанском регионе) вирус чаще всего передается от инфицированной матери ребенку при рождении или от ребенка ребенку в раннем детстве. Около 90% матерей с высокой вирусной нагрузкой заразят своих младенцев ВГВ (Liaw 2009). HBV также может инфицировать сперматозоиды, что делает возможной передачу от инфицированного отца к эмбриону во время зачатия (Kang 2012). Вероятность передачи инфекции от родителей ребенку можно снизить путем вакцинации (Lee 2006) (см. ниже).

Лица с острой или хронической инфекцией HBV должны считаться заразными всякий раз, когда HBsAg присутствует в крови. HBsAg может быть обнаружен в крови и жидкостях организма в течение 1-2 месяцев до и после появления симптомов. HBsAg можно определить в сыворотке крови через 30–60 дней после контакта с HBV. Другие маркеры инфекционности включают HBeAg (e-антиген гепатита B) и ДНК HBV (ДНК гепатита B). HBeAg - это вирусный белок, который указывает на продолжающуюся репликацию вируса и повышенную инфекционность. ДНК HBV является маркером репликации вируса; более высокая вирусная нагрузка коррелирует с большей инфекционностью (CDC 1990, WHO 2009, Byrd 2012).

Исходы инфекции HBV:

Безсимптомная или острая инфекция HBV

Острая инфекция HBV протекает безсимптомно у большинства людей (симптоматический острый гепатит B встречается только у одной трети инфицированных взрослых, 10% детей и редко у младенцев) (Nebbia 2012). Симптомы аналогичны другим вирусным гепатитам и включают потерю аппетита, усталость, тошноту, рвоту, боли в животе, боли в суставах, умеренную лихорадку, темную мочу и желтуху (пожелтение кожи и белков глаз из-за накопления билирубина, вторичного по отношению к дисфункции печени) (Merck 2007). Большинство случаев острого гепатита проходит, и у инфицированного человека в конечном итоге вырабатывается иммунитет к вирусу (Liaw 2009; Nebbia 2012).

Хроническая инфекция HBV

У некоторых инфицированных людей с острой формой развивается хроническая инфекция HBV. Хронические носители HBV идентифицируются по присутствию поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в их крови в течение более 6 месяцев, уровню ДНК HBV в крови 2000-20000 МЕ/мл, а также по стойкому или прерывистому повышению ферментов печени. Люди с вирусной ДНК менее 2000 МЕ/мл считаются неактивными носителями (Chevaliez 2012).

Возраст инфицирования оказывает значительное влияние на стойкость ВГВ (WHO 2009; Nebbia 2012). У 90% детей, инфицированных при рождении, развивается хронический ВГВ, по сравнению с 20-30% детей в возрасте 1-5 лет и 1-5% взрослых (Nebbia 2012). Хроническая инфекция HBV увеличивает риск серьезных заболеваний печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (El-Serag 2012). Также возможен дисбактериоз (пагубные изменения кишечной флоры) (Xu 2012).

Цирроз

Цирроз, конечная стадия любого хронического заболевания печени (Garcia-Tsao 2009), заключается в замещении функциональной ткани печени фиброзной тканью и рубцеванием. Асцит (скопление жидкости в брюшной полости), печеночная энцефалопатия (угнетение функции мозга из-за накопления токсинов в головном мозге), бактериальная инфекция брюшной полости и рак являются осложнениями цирроза печени (Garcia-Tsao 2009; Mayo Clinic 2011a). Цирроз, как правило, необратим, хотя исследования показывают, что некоторые виды цирроза, опосредованного HBV, могут быть обратимы при лечении (Scaglione 2012).

Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени)

Рак печени занимает пятое место по распространенности среди мужчин и седьмое место среди женщин во всем мире. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - наиболее распространенная форма рака печени. Примерно 80% случаев ГЦК связаны с хронической инфекцией HBV или HCV (El-Serag 2012). Риск ГЦК увеличивается с увеличением вирусной нагрузки. В исследовании REVEAL-HBV, посвященном заболеванию печени у пациентов с хроническим гепатитом B, люди с самой высокой вирусной нагрузкой на момент начала исследования (более 1 миллиона копий ДНК HBV на мл в крови) имели почти в 11 раз больший риск ГЦК, чем люди с вирусной нагрузкой менее 10000 копий/мл крови (Chen 2006).

Фульминантный гепатит

Фульминантный гепатит - это острая форма гепатита, приводящая к острой печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии в течение короткого периода времени (менее 8 недель после начала желтухи) (Ichai 2011). От 7 до 33,7% случаев молниеносного (фульминантного) гепатита связаны с инфекцией HBV (Ichai 2011). Фульминантный гепатит редко встречается у детей, инфицированных вирусом гепатита В, и развивается в 0,1–0,6% случаев острого гепатита у взрослых (Nebbia 2012). Смертность от фульминантного гепатита, опосредованного HBV, составляет около 70% (WHO 2009).

4Причины и факторы риска инфицирования гепатитом В и ВГВ

Факторы риска передачи ВГВ или прогрессирования ВГВ включают:

Пол

Хронический гепатит B прогрессирует быстрее у мужчин, чем у женщин; цирроз и ГЦК (Гепатоцеллюлярная карцинома) преобладают у мужчин и женщин в постменопаузе (Shimizu 2007; El-Serag 2012). Высокий уровень тестостерона в сыворотке был связан с повышенным риском ГЦК у носителей HBV (Yuan 1995). Кроме того, среди 42 мужчин, перенесших резекцию печени по поводу ГЦК в период с 1995 по 1999 год, у тех, чей предоперационный уровень тестостерона находился в верхней половине распределения, наблюдались более высокие рецидивы заболевания и более низкая выживаемость в течение 5-летнего периода наблюдения (Lin 2007). Напротив, у женщин в пременопаузе более низкие запасы железа в печени и сниженная выработка провоспалительных цитокинов снижает риск заболевания печени; это также предполагает потенциальную защитную роль эстрогенов (Shimizu 2007).

ВИЧ-инфекция

По оценкам 10% из 40 миллионов людей, инфицированных ВИЧ во всем мире, также инфицированы ВГВ. ВИЧ-инфекция значительно увеличивает риск развития цирроза и ГЦК у лиц, несущих оба вируса (WHO 2009), а ВГВ увеличивает уровень смертности среди пациентов с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию (Nikolopoulos 2009).

Употребление алкоголя

Несколько исследований, изучающих связь между употреблением алкоголя, инфекцией ВГВ и прогрессированием заболевания печени, показали, что риск ГЦК у лиц, злоупотребляющих алкоголем, увеличивается в 1,2–3 раза (El-Serag 2012).

Сексуальное поведение

Гепатит B считается заболеванием, передающимся половым путем (ЗППП), и в регионах с низкой заболеваемостью ВГВ, таких как США, передача половым путем представляет собой основной путь заражения. В то время как гомосексуальные мужчины имеют самый высокий риск заражения (70% инфицированы после 5 лет активности), частота гетеросексуальной передачи увеличивается. У гетеросексуалов наличие нескольких партнеров или партнеров с высоким риском (например, носителей HBV или потребителей запрещенных внутривенных наркотиков), наличие в анамнезе ЗППП и длительная половая жизнь повышают риск передачи (Hou 2005).

Внутривенное употребление наркотиков

Инъекция запрещенных внутривенных наркотиков является основным путем заражения HBV в регионах с низкой заболеваемостью HBV. В США и Западной Европе 23% пациентов с гепатитом В были инфицированы иглами (Hou 2005).

Контакт с инфицированными жидкостями

Лица, часто контактирующие с потенциально зараженными продуктами крови или биологическими жидкостями (например, медицинские работники, лаборанты, полиция, пожарные и пациенты, которым требуются частые переливания крови или гемодиализ), подвергаются повышенному риску инфицирования HBV. Загрязненные инструменты (например, те, которые используются для хирургии, пирсинга, акупунктуры или татуировок) также представляют собой возможные источники инфекции (Hou 2005).

Передача от родителя к ребенку

Как упоминалось ранее, передача вируса от матери ребенку является важным источником передачи вируса как в регионах с высокой, так и с низкой распространенностью. В отличие от передачи при половом контакте, употреблении внутривенных наркотиков или контакте с инфицированной кровью (все они имеют риск хронической инфекционности <5%), инфекция при рождении несет 90%-ный риск хронической формы (Nebbia 2012; Hou 2005).

5Диагностика

Существует несколько анализов (тестов) для диагностики инфекции HBV; тесты контролируют вирусную нагрузку или функцию печени.

Тесты на вирусную нагрузку HBV

Количественное определение ДНК HBV в крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или более новых тестов ПЦР в реальном времени указывает на активность репликации HBV. Уровни выше 2000 МЕ/мл указывают на активную или хроническую инфекцию, а уровни ниже этого указывают на неактивное носительство вируса (Chevaliez 2012).

Уровень поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке также является маркером инфицированной массы печени и количества ДНК HBV в инфицированных гепатоцитах. В сочетании с ПЦР анализ крови на уровни HBsAg можно использовать для отслеживания прогрессирования хронической инфекции HBV или выявления неактивных носителей (Chevaliez 2012).

Другие серологические тесты на вирусную нагрузку включают количественное определение HBeAg, маркера HBV с высокой инфекционностью, а также определение антител к антигенам HBV (anti-HBs, anti-HBe и anti-HBc, антитела к ядерному антигену HBV), что может указывать на предшествующую или хроническую инфекцию (WHO 2009; Chevaliez 2012). Тестирование на антитела IgM к HBc может выявить острую инфекцию HBV (Gitlin 1997).

Функциональные пробы печени

Существует несколько анализов крови, которые не специфичны для HBV и неспецифически оценивают функцию печени, но важны для диагностики инфекции; к ним относятся АЛТ (аланинаминотрансфераза, маркер повреждения клеток печени), билирубин (индикатор экскреторной функции печени), а также уровни альбумина и протромбиновое время (индикаторы функции синтеза печени) (Liaw 2009). Большинство этих маркеров можно измерить с помощью обычных анализов крови. Также доступны фиброметры (например, панели крови, специфичные для фиброза печени), которые объединяют некоторые из этих маркеров с другими специфичными для печени маркерами (Castera 2012).

Биопсия печени

Биопсия печени - важный, но инвазивный метод оценки повреждения печени. В более новых неинвазивных методах используются методы визуализации для оценки жесткости печени (прямое физическое свойство печени, которое увеличивается по мере заполнения печени соединительной тканью во время фиброза). К ним относятся транзиторная эластография (ультразвуковой метод) и магнитно-резонансная эластография (МРЭ) (Castera 2012).

6Стандартное лечение гепатита В

Острый гепатит B обычно проходит самостоятельно и может не требовать лечения (Liaw 2009). Целью лечения хронического гепатита B является подавление репликации вируса HBV, что может ограничить прогрессирование гепатита и снизить риск некоторых осложнений, таких как цирроз или рак (Gish 2012).

Противовирусная терапия

Для лечения хронического гепатита одобрено 7 препаратов (Mutimer 2012). Интерферон (IFN) - это сигнальный белок, продуцируемый инфицированными или злокачественными клетками для усиления иммунного ответа соседних клеток (Marieb 2010). Терапия интерфероном альфа (IFN-α) является одобренным противовирусным средством для лечения HBV и HCV. И стандартный IFN-α, и пегилированный IFN-α (производное IFN с более длительным периодом полужизни в организме) (Grimm 2011) вводятся посредством подкожной инъекции (Nebbia 2012). INF-α, отдельно или в комбинации с аналогом нуклеозидов ламивудином, снижает вирусную нагрузку и нормализует уровни АЛТ (Scaglione 2012). Один только IFN может снизить частоту цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти, связанной с печенью (Scaglione 2012). Побочные эффекты IFN включают усталость, симптомы гриппа, изменения настроения, угнетение костного мозга, и развитие или обострение аутоиммунных заболеваний (Scaglione 2012). IFN-α может быть лучше для достижения устойчивого вирусологического ответа, чем нуклеотидные аналоги (см. ниже) (Nebbia 2012).

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги (NUC; ламивудин, телбивудин, энтекавир, адефовир дипивоксил и тенофовир дизопроксил фумарат) препятствуют репликации вируса HBV. Испытания NUC у пациентов с ВГВ демонстрируют снижение вирусной нагрузки, уровней АЛТ и заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой, а также возможное обращение HBV-опосредованного цирроза. В качестве пероральных препаратов NUC удобнее принимать, чем IFN, но возможное развитие устойчивости к этим препаратам ограничивает их долгосрочное применение. Побочные эффекты, которые зависят от препарата, включают миопатию и периферическую нейропатию (телбивудин), токсичность и дисфункцию почек (тенофовир и адефовир), снижение минеральной плотности костей (тенофовир) и лактоацидоз у пациентов с заболеванием печени (энтекавир) (Scaglione 2012).

7Новые и появляющиеся стратегии

Гетероарилдигидропиримидины

Гетероарилдигидропиримидины (HAP) представляют собой противовирусные соединения, которые, как было показано, ингибируют репликацию HBV в изолированных клетках и моделях на животных. В отличие от аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, которые мешают репликации вирусного генома, HAP препятствуют правильной сборке белковой капсулы, которая окружает зрелый вирус и служит местом репликации ДНК (Deres 2003; Stray 2005). Они эффективны против мутантных штаммов HBV, устойчивых к лекарственным средствам аналогов нуклеотидов/нуклеозидов (Billioud 2011). Bay 41-4109, наиболее изученный HAP, снизил вирусную нагрузку HBV примерно в 2–3 раза на модели гуманизированных мышей (мышей с печенью, содержащей клетки печени человека) (Billioud 2011; Weber 2002). Эти соединения ждут исследований на людях.

РНК-интерференция (РНКи)

РНК-интерференция (РНКи, RNAi) - это клеточный механизм контроля экспрессии генов; он используется клетками для регулирования клеточного развития и метаболизма, но также может использоваться для выключения экспрессии чужеродных генов, таких как гены вторгающегося вируса. Поскольку жизненный цикл HBV зависит от промежуточных звеньев РНК для его репликации, он чувствителен к ингибированию РНКи (Grimm 2011). Терапевтические ингибиторы РНК были разработаны для прерывания репликации ДНК HBV и выключения генов, которые продуцируют структурные и регуляторные белки, необходимые для сборки инфекционных частиц HBV. Они показали успех в снижении репликации вируса в культурах клеток (Wilson 2009). Первые результаты испытаний безопасности малой интерферирующей РНК NUC B1000 кажутся многообещающими (Gish 2011).

Тимозин α1

Тимозин α1 (Tα1) представляет собой иммуномодулирующий пептид, полученный из тимуса, который стимулирует Т-клетки (одни из основных иммунных клеток) к созреванию и выработке цитокинов, а также увеличивает способность иммунной системы распознавать вторгающиеся патогены (Delaney 2002; Yang 2008). В нескольких исследованиях терапии Tα1 у пациентов с хроническим HBeAg-отрицательным (с низкой инфекционностью) HBV тимозин снижал уровень фермента печени ALT и увеличивал скорость выведения ДНК HBV (Yang 2008). Он переносится лучше, чем IFN-α. Хотя лечение одним Tα1, по-видимому, не превосходит существующие методы лечения ВГВ (Grimm 2011), оно может повысить эффективность противовирусных препаратов и IFN при использовании в качестве комбинированной терапии (Mao 2011; Zhang 2009), особенно в трудноизлечимых случаях HBeAg-положительных пациентов. Tα1 одобрен для использования в качестве лечения гепатита В в 30 странах, но пока не доступен в США (SciClone 2012).

8Профилактика

Вакцинация

Доступность вакцины против HBV и антител к HBV значительно снизила уровень инфицирования HBV во всем мире. Первая вакцина против HBV была представлена в 1982 году вместе с официальными рекомендациями по ее использованию в группах высокого риска (Rich 2003). Рекомендации для программ вакцинации детей (CDC 1991) и подростков (CDC 1996) были опубликованы в течение десятилетия. Синтетическая версия вакцины была представлена в 1986 году, заменив вакцины, полученные из крови (WHO 2009), а версия без тимеросала (соединение ртути) доступна с 1999 года (CDC 1999).

Иммунизация может быть одним из способов предотвращения передачи ВГВ от матери ребенку. Анализ нескольких испытаний детей, рожденных от инфицированных матерей, показал, что иммунизация снизила вероятность передачи инфекции от матери ребенку на 72% (Lee 2006). Этот защитный эффект значительно снизился, когда начальная доза вакцины была отложена более чем на 7 дней после рождения (Marion 1994, WHO 2009).

Как упоминалось выше, показатели вакцинации среди групп высокого риска в США относительно низкие (Ladak 2012). Медицинским работникам, подверженным риску заражения HBV, рекомендуется вакцинация. Однако в исследовании зачисленных студентов-медиков в Университет США только около 60% были вакцинированы (Tohme 2011).

Журнал Pushkar выступает против любой вакцинации. Вакцинация - это борьба не только с человеком, но и с Богом. Вакцинаторы явно вступают в борьбу с Богом, так как вакцинацией эти люди говорят, что Бог создал природу, человека и его организм не совершенными. Здоровый образ жизни, здоровое питание органическими продуктами, а не отравленными, обработанные большим количеством химией, психологическое и психическое здоровье, здоровое восприятие мира и здоровое отношение между людьми - это главные пункты адекватной жизни на Земле.

Большинство вакцин, помимо прочих веществ, могут содержать тяжелые металлы, например, свинец, ртуть, алюминий и мышьяк. Тяжелые металлы могут привести к таким заболеваниям, как синдром дауна, расстройства аутистического спектра и прочие у новорожденных детей.

9Питательные вещества

Хотя исследования конкретных стратегий питания при инфекции ВГВ не столь обширны, как в случае инфекции ВГС (гепатит C), данные свидетельствуют о том, что природные соединения могут быть полезны при обоих состояниях. Дополнительную информацию см. в протоколе о гепатите С.

Селен

Селен является важным микроэлементом, выполняющим роль в защите от свободных радикалов, реакциях детоксикации печени и иммунитете (Rauf 2012). Пациенты с хроническим гепатитом (а также инфицированные вирусом гепатита С), как правило, испытывают дефицит селена по сравнению с их неинфицированными сверстниками. Степень дефицита зависит от тяжести инфекции HBV (в одном исследовании уровень селена снизился на 50% у мужчин, инфицированных HBV) (Khan 2012). Достаточное количество селена также может быть связано с меньшим повреждением печени у пациентов, инфицированных HBV (Abediankenari 2011). Предлагается, чтобы пациенты с ВГВ и ВГС проходили тестирование на адекватное количество селена и получали добавки в случае его дефицита (Khan 2012). Длительное лечение селеном снизило инфекцию HBV на 77% и поражение печени более чем на 75% на модели на животных. В 8-летнем исследовании лечение снизило частоту возникновения рака печени у пациентов с ВГВ на 35% (Yu 1997).

Селен по 200 мкг в одной капсуле:

Life Extension, суперкомплекс селена с витамином E, 200 мкг, 100 вегетарианских капсул

California Gold Nutrition, селен, бездрожжевой, 200 мкг, 180 вегетарианских капсул

Now Foods, селен, 200 мкг, 180 вегетарианских капсул

Кофе и родственные соединения (хлорогеновая кислота)

Данные нескольких европейских и японских исследований показывают, что потребление кофе связано со снижением риска рака печени. Чрезмерное потребление кофе (определенное в исследованиях как более 3 чашек в день европейцами или более 1 чашки в день японцами) снижало риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в среднем на 55% по данным 10 обсервационных исследований (Bravi 2007; Larsson 2007). Умеренное потребление кофе (4 или более чашек в неделю) носителями HBV снизило заболеваемость гепатоцеллюлярным раком почти на 60% в отдельном исследовании (Leung 2011). Б ыло показано, что хлорогеновая кислота, соединение, выделенное из кофе, ингибирует репликацию вируса HBV в изолированных клетках печени и снижает уровень HBV в крови на модели животных. Его эффективность была сопоставима с аналогом нуклеозидов ламивудином (Wang 2009a). Специальные процедуры обжарки кофе могут сохранять хлорогеновую кислоту, которая обычно истощается при обжаривании. Хлорогеновая кислота также содержится в добавках экстракта зеленого кофе.

Добавки Экстракта зеленых зерен кофе в капсулах:

NatureWise, Green Coffee Bean Extract 800, 60 Veggie Caps

Purely Inspired, зеленый кофе +, 100 растительных таблеток, которые удобно глотать

Life Extension, CoffeeGenic, экстракт зеленого кофе 90 овощных капсул

Зеленый чай

Зеленый чай и его главный антиоксидантный компонент эпигаллокатехин галлат (EGCG) снижают уровни ДНК HBV и антигенов гепатита B в изолированных клетках печени, подавляя репликацию ДНК HBV (Xu 2008; He 2011). Исследование 204 случаев ГЦК у китайцев с инфекцией ВГВ показало, что потребление зеленого чая снижает риск прогрессирования рака почти вдвое (Li 2011). Но японское исследование 110 случаев ГЦК не могло определить какое-либо влияние употребления зеленого чая на риск рака (Inoue 2009).

Цинк

Цинк, который содержится в различных ферментах, играет роль в иммунорегуляции (Balamtekin 2010). Устранение вирусной инфекции требует активности Т-клеток, которые сильно зависят от цинка (Kuloğlu 2011). Уровни цинка (а также молибдена, марганца и селена) у HBV-инфицированных детей ниже, чем у здоровых людей (Balamtekin 2010). Низкий уровень цинка в сыворотке крови у взрослых связан с повышенным уровнем ферментов печени (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы; маркеры поражения печени) в крови (Abediankenari 2011). В одном исследовании у детей с более высоким уровнем цинка в сыворотке был лучший ответ на терапию интерфероном (IFN) (Ozbal 2002). В другом исследовании ответ на комбинированную терапию цинком и IFN-α при инфекции HBV существенно не отличался от одного IFN-α. Однако исследователи предполагают, что отсутствие ответа могло быть связано с низкой дозой вводимого цинка (7,5-10 мг) (Kuloglu 2011).

Лактоферрин

Лактоферрин представляет собой антимикробный белок с ингибирующей активностью против нескольких вирусов, возможно, за счет взаимодействия с клетками-хозяевами или прямого связывания с вторгающимся вирусом. Противовирусная активность лактоферрина (основного белка в молоке) может частично объяснять низкую частоту передачи ВГВ от матери ребенку через грудное вскармливание у людей (Petrova 2010). Изолированные клетки печени человека, предварительно обработанные коровьим или человеческим лактоферрином, были устойчивы к инфекции HBV (Hara 2002). Коровий лактоферрин, а также лактоферрин, насыщенный цинком и железом, ингибировали репликацию HBV в инфицированных клетках печени человека в культуре (Li 2009).

Соединения, связывающие железо

Высокий уровень железа в сыворотке и печени был связан со сниженным ответом на лечение IFN и повышенным риском прогрессирования заболевания у пациентов с хроническим гепатитом B (Fiorino 2011). Хотя их эффективность при лечении HBV не исследовалась, было показано, что некоторые соединения снижают абсорбцию железа из кишечника или хелатируют железо из клеток или биологических жидкостей; к ним относятся несколько флавоноидов (Mladěnka 2011), пектин (Monnier 1980), силибин из расторопши (Borsari 2001) и куркумин (Thephinlap 2011). Лактоферрин (Brock 1980) и зеленый чай (Mandel 2006), помимо противовирусной активности, также могут обладать секвестрирующей железо активностью. Более подробная информация доступна в протоколе заболевания, связанные с перегрузкой железом.

Витамины группы В

У пациентов с хроническим гепатитом B наблюдается заметное усиление окислительного стресса и перекисного окисления липидов наряду со снижением антиоксидантного статуса (Duygu 2012). Витамин B1 (тиамин) необходим для образования дигидролипоата, важного антиоксиданта и кофактора в метаболизме железа, две функции, имеющие отношение к смягчению последствий HBV-инфекции. Небольшое исследование китайских детей с хроническим ВГВ продемонстрировало аналогичное снижение уровня ДНК ВГВ и е-антигена гепатита В (HBeAg) при лечении тиамином и стандартной терапией интерфероном. Но второе исследование в той же популяции не показало влияния тиамина на ВГВ (Fiorino 2011). Хроническая инфекция HBV снижает уровень витаминов B2 (рибофлавин) и B6 (пиридоксин) в красных кровяных тельцах (Lin 2011). Добавки с этими витаминами могут быть полезны у пациентов с ВГВ, хотя их влияние на смягчение заболевания ВГВ неизвестно (Lin 2011).

Комплексы Витаминов группы В:

Jarrow Formulas, B-Right, 100 вегетарианских капсул

Now Foods, комплекс коферментов группы B, 60 вегетарианских капсул

Nature's Bounty, Супер комплекс витаминов В с фолиевой кислотой и витамином С, 150 таблеток

Витамин C и витамин E

Запасы витаминов C и E также снижаются у пациентов с хроническим HBV (Tasdelen Fisgin 2012). Три небольших исследования терапии витамином Е у детей и взрослых, инфицированных HBV, предполагают возможную роль антиоксиданта в клиренсе ДНК HBV, адаптации иммунного ответа к вирусному антигену и нормализации уровней ферментов печени (Fiorino 2011).

Ресвератрол

На животной модели HBV-ассоциированного заболевания печени ресвератрол уменьшал жировые изменения в печени и структурные изменения клеток печени (например, разрушение митохондрий), повышал уровень клеточного глутатиона и уменьшал количество активных форм кислорода. Кроме того, ресвератрол снижает частоту ГЦК в 5 раз и усиливает пролиферацию клеток печени и регенерацию печени (Lin 2012).

Куркумин

Куркумин снижает репликацию вирусов и экспрессию генов HBV в изолированных гепатоцитах человека, ингибируя активность метаболического регулятора PGC-1α (Kim 2009; Rechtman 2010). PGC-1α, который активируется во время голодания и включает гены, участвующие в производстве глюкозы, также увеличивает репликацию HBV (Rechtman 2010).

N-ацетил-цистеин (NAC)

N-ацетилцистеин (NAC) является производным L-цистеина, условно незаменимой аминокислоты. Этот мощный антиоксидант уменьшает количество свободных радикалов и повышает уровень глутатиона (Nguyen-Khac 2011). Он снижает вирусную нагрузку в экспериментальных моделях, нарушая сборку частиц HBV (Weiss 1996). Несколько исследований NAC у пациентов с HBV дали неоднозначные результаты. Дозировки от 1200 до 8000 мг/день были способны повысить уровень глутатиона у пациентов с хроническим HBV или снизить уровень билирубина (высокий билирубин может указывать на дисфункцию печени), но не оказал значительного влияния на большинство других маркеров функции печени (Shohrati 2010; Wang 2008; Shi 2005). Ни пероральный, ни внутривенный NAC существенно не влияли на вирусную нагрузку HBV или время до выздоровления пациента.

Филлант (Phyllanthus, Chanca Piedra, «Чанка пьедра»)

Phyllanthus (Филлант, Филлантус, Chanca Piedra), род растений, используемых для лечения хронических заболеваний печени в традиционных китайских и индийских медицинских системах, продемонстрировал подавление репликации вируса HBV и синтеза антигена в изолированных клетках, а также в моделях на животных (Cui 2010). Обзор нескольких небольших клинических испытаний предполагает некоторые положительные эффекты Phyllanthus на параметры инфекции HBV и значительное снижение уровня антигена HBV в сыворотке. В этих испытаниях использовалось несколько видов Phyllanthus; один из наиболее часто используемых - Phyllanthus amarus в дозе от 600 до 1200 мг в день (Liu 2001). В пятнадцати испытаниях изучались комбинации филланта и противовирусных препаратов (INF-α, ламивудин, адефовир дипивоксил, тимозин, видарабин) и были продемонстрированы значительные улучшения, связанные с комбинированной терапией по сравнению с одними только антивирусными препаратами, такие как снижение уровней ДНК HBV и антигена HBV в крови, и усиление иммунного ответа на HBV (Xia 2011).

Филланта (Phyllanthus, Chanca Piedra) в капсулах:

Whole World Botanicals, Royal Chanca Piedra, для поддержки здоровья печени и желчного пузыря, 400 мг, 120 вегетарианских капсул

Advanced Orthomolecular Research AOR, «Чанка пьедра» (chanca piedra), 90 растительных капсул

Nutricology, Комплекс Phyllanthus, 120 капсул в растительной оболочке

Сывороточный протеин (Whey protein)

Помимо анаболических свойств, длительный прием сывороточного протеина может повысить антиоксидантный статус и снизить маркеры повреждения печени (Marshall 2004). Открытое исследование 8 пациентов с хроническим гепатитом В показало, что 12 граммов неденатурированного сывороточного протеина дважды в день снижали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 6 пациентов и повышали уровень глутатиона у 5 после 12 недель приема добавок. Кроме того, маркеры окисления липидов значительно снизились, в то время как уровни интерлейкина-2 и активность естественных киллеров (NK) (оба участвуют в иммунном ответе) значительно увеличились (Watanabe 2000).

Астрагал

Корень астрагала традиционно используется в китайской медицине для укрепления иммунитета и здоровья печени. Он подавлял секрецию антигенов HBV из изолированных клеток печени человека, инфицированных вирусом, и снижал уровни ДНК HBV в животной модели гепатита B (Wang 2009b). Смесь полисахарида астрагала и другого растительного экстракта, называемого эмодином (emodin), продемонстрировала значительное снижение ДНК HBV и антигенов HBV (HBsAg, HBeAg и HBcAg) на модели гепатита B у мышей (Dang 2009). В китайском исследовании изучалась эффективность астрагала и адъювантных соединений (Bupleurum chinense (Володушка китайская), Salviae miltiorrhizae (Шалфей краснокорневищный), куркумин, пион и paeoniae) (116 граммов в день в виде чая) у 116 пациентов с хроническим HBV. Двухмесячное лечение чаем было клинически эффективным (определялось как улучшение клинических симптомов - утомляемость, анорексия, вздутие живота, желтуха - и частичное или полное восстановление функции печени) у 91% пациентов по сравнению с 70% контрольной группы, которая принимала низкую дозу смеси силибинина, олеановой кислоты и травы Yi-Gan-Ling (Йи-Ган-Лин) (Tang 2009).

Лимонник (Schizandra, Шиcандра)

Представители рода Schizandra подавляли секрецию вирусных антигенов изолированными клетками печени человека до 76,5% в одном эксперименте (Ma 2009a, b; Wu 2003). Травяной состав, содержащий лимонник, уменьшал выработку и секрецию поверхностных антигенов HBsAg и HBeAg (измерение секреции вирусных частиц) изолированными клетками печени и уменьшал рост изолированных клеток гепатоцеллюлярной карциномы (Loo 2007). В испытании фазы I 23 добровольца с инфекцией ВГВ ежедневно принимали травяной состав в течение 10 недель. Среднее количество моноцитов (типа циркулирующих иммунных клеток) в крови снизилось в ходе исследования, что, по мнению авторов, может снизить самовоспалительный иммунный ответ хозяина и разрушение клеток печени (Yip 2007).

Плоды лимонника китайского в капсулах:

Nature's Way, плоды лимонника китайского, 580 мг, 100 веганских капсул

Kroeger Herb Co, Комплексные концентраты, лимонник, 90 вегетарианских капсул

Solaray, Лимонник, 580 мг, 100 вегетарианских капсул

Расторопша пятнистая

Расторопша пятнистая - традиционное тонизирующее средство для печени; активное соединение расторопши (силимарин) обладает антиоксидантной и антифибротической активностью (Abenavoli 2010). Хотя она не влияет на репликацию вируса HBV и еще не продемонстрировала значительного влияния на смертность от вирусов в клинических испытаниях (Rambaldi 2005), расторопша может быть полезной для уменьшения воспаления, присущего гепатиту, которое может спровоцировать такие осложнения, как цирроз и рак (Abenavoli 2010). Силибинин, компонент силимарина, замедляет рост изолированных клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека и проявляет сильнейшее ингибирование в отношении раковых клеток, положительных по вирусу гепатита B (Varghese 2005). На животной модели инфекции гепатита B силимарин предотвращал прогрессирование предраковых поражений в гепатоцеллюлярную карциному, но не повлиял на существующий рак. Рак развился у 80% контрольных животных (Wu 2008). Небольшое исследование с участием пациентов со смешанным гепатитом продемонстрировало, что 480 мг силибинина в день в течение 7 дней может значительно снизить уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) и билирубина, всех маркеров дисфункции печени (Buzzelli 1993).

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. A.D.A.M Editorial Board.Hepatitis B. Pubmed Health. 2010; Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002139/ [Accessed August 26, 2012]
2. Abediankenari, S., Ghasemi, M., Nasehi, M. M., Abedi, S., and Hosseini, V. Determination of trace elements in patients with chronic hepatitis B. Acta Med Iran. 2011;49(10):667–9
3. Abenavoli, L., Capasso, R., Milic, N., and Capasso, F. Milk thistle in liver diseases: past, present, future. Phytother Res. 2010;24(10):1423–32
4. Balamtekin, N., Kurekci, A. E., Atay, A., Plasma levels of trace elements have an implication on interferon treatment of children with chronic hepatitis B infection. Biological Trace Element Research. 2010;135(1-3):153–61
5. Billioud, G., Pichoud, C., Puerstinger, G., Neyts, J., and Zoulim, F. The main hepatitis B virus (HBV) mutants resistant to nucleoside analogs are susceptible in vitro to non-nucleoside inhibitors of HBV replication. Antiviral Res. 2011;92(2):271–6
6. Borsari, M., Gabbi, C., Ghelfi, F., et al. Silybin, a new iron-chelating agent. J. Inorg. Biochem. 2001;85(2-3):123–9
7. Bravi, F., Bosetti, C., Tavani, A., et al. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Hepatology. 2007;46(2):430–5
8. Brock, J. H. Lactoferrin in human milk: its role in iron absorption and protection against enteric infection in the newborn infant. Arch. Dis. Child. 1980;55(6):417–21
9. Buzzelli, G., Moscarella, S., Giusti, A., Duchini, A., Marena, C., and Lampertico, M.A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB1016) in chronic active hepatitis.Int J ClinPharmacolTherToxicol. 1993;31(9):456–60
10. Byrd KK, Murphy TV, and Hu DJ. MD Consult. DNA Viruses: Hepadnaviridae. In: Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th ed. 2012. Available at: http://www.mdconsult.com/books/page.do?sid=1357739703&eid=4-u1.0-B978-1-4377-2702-9..00215-4&isbn=978-1-4377-2702-9&uniqId=365677148-16. Accessed September 21, 2012.
11. Castera, L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–4
12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1991;40(RR-13):1–25
13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Availability of hepatitis B vaccine that does not contain thimerosal as a preservative.MMWR Morb.Mortal. Wkly. Rep. 1999;48(35):780–2
14. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Hepatitis. MMWR Recomm Rep. 1990;39(RR-2):1–22.
15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Immunization of adolescents. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, the American Academy of Pediatrics, the American Academy of Family Physicians, and the American Medical Association. MMWR Recomm Rep. 1996;45(RR-13):1–16
16. Chen, C.-J., Yang, H.-I., Su, J., et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA. 2006;295(1):65–73
17. Chevaliez, S., Rodriguez, C., and Pawlotsky, J.-M.New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C. Gastroenterology. 2012;142(6):1303–1313.e1
18. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T., and Liaw, Y.-F. Hepatitis B virus genotype B is associated with better response to thymosin alpha1 therapy than genotype C. J. Viral Hepat. 2006;13(12):845–50
19. Cui, X., Wang, Y., Kokudo, N., Fang, D., and Tang, W. Traditional Chinese medicine and related active compounds against hepatitis B virus infection.Biosci Trends. 2010;4(2):39–47
20. Dang, S.-S., Jia, X.-L., Song, P., et al. Inhibitory effect of emodin and Astragalus polysaccharide on the replication of HBV.World J Gastroenterol. 2009;15(45):5669–73
21. Daniels, D., Grytdal, S., Wasley, A., Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for acute viral hepatitis - United States, 2007.MMWR SurveillSumm. 2009;58(3):1–27
22. Delaney, W., Bartholomeusz, A., and Locarnini, S. A. Evolving therapies for the treatment of chronic hepatitis B virus infection.Expert OpinInvestig Drugs. 2002;11(2):169–87
23. Deres, K., Schröder, C. H., Paessens, A., et al. Inhibition of hepatitis B virus replication by drug-induced depletion of nucleocapsids. Science. 2003;299(5608):893–6
24. Duygu, F., Karsen, H., Aksoy, N., and Taskin, A. Relationship of Oxidative Stress in Hepatitis B Infection Activity with HBV DNA and Fibrosis. Ann Lab Med. 2012;32(2):113
25. El-Serag, H. B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. 2012;142(6):1264–1273.e1
26. Fiorino, S., Conti, F., Gramenzi, A., et al. Vitamins in the treatment of chronic viral hepatitis.Br J Nutr. 2011;105(7):982–9
27. Garcia-Tsao, G., Lim, J. K., Lim, J., Members of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension: recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program. Am J Gastroenterol. 2009;104(7):1802–29
28. Gish, R. G., Satishchandran, C., Young, M., and Pachuk, C. RNA interference and its potential applications to chronic HBV treatment: results of a Phase I safety and tolerability study. Antivir.Ther.(Lond.). 2011;16(4):547–54
29. Gish, R., Jia, J.-D., Locarnini, S., and Zoulim, F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet Infect Dis. 2012;12(4):341–53
30. Gitlin, N. Hepatitis B: diagnosis, prevention, and treatment. Clin Chem. 1997;43(8 Pt 2):1500–6
31. Grimm, D., and Thimme, R. Hepatology International, Volume 5, Number 2 - SpringerLink. Hepatol Int. 2011;
32. Gunduz, H., Karabay, O., Tamer, A., Ozaras, R., Mert, A., and Tabak, O. F. N-acetyl cysteine therapy in acute viral hepatitis.World J Gastroenterol. 2003;9(12):2698–700
33. Hara, K., Ikeda, M., Saito, S., et al. Lactoferrin inhibits hepatitis B virus infection in cultured human hepatocytes. Hepatol. Res. 2002;24(3):228
34. He, W., Li, L.-X., Liao, Q.-J., Liu, C.-L., and Chen, X.-L.Epigallocatechingallate inhibits HBV DNA synthesis in a viral replication - inducible cell line. World J Gastroenterol. 2011;17(11):1507–14
35. Hou, J., Liu, Z., and Gu, F. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci. 2005;2(1):50–7
36. Ichai, P., and Samuel, D. Epidemiology of liver failure.Clin Res HepatolGastroenterol. 2011;35(10):610–7
37. Inoue, M., Kurahashi, N., Iwasaki, M., et al. Effect of coffee and green tea consumption on the risk of liver cancer: cohort analysis by hepatitis virus infection status. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(6):1746–53
38. Ioannou, G. N. Hepatitis B virus in the United States: infection, exposure, and immunity rates in a nationally representative survey. Ann Intern Med. 2011;154(5):319–28
39. Kang, X., Xie, Q., Zhou, X., et al. Effects of hepatitis B virus S protein exposure on sperm membrane integrity and functions.PLoS ONE. 2012;7(3):e33471
40. Khan, M. S., Dilawar, S., Ali, I., and Rauf, N.The possible role of selenium concentration in hepatitis B and C patients.Saudi J Gastroenterol. 2012;18(2):106–10
41. Kim, H. J., Yoo, H. S., Kim, J. C., et al. Antiviral effect of Curcuma longa Linn extract against hepatitis B virus replication. J Ethnopharmacol. 2009;124(2):189–96
42. Kuloğlu, Z., Kırbaş, G., Erden, E., and Kansu, A. Interferon-alpha-2a and zinc combination therapy in children with chronic hepatitis B infection.Biological Trace Element Research. 2011;143(3):1302–9
43. Ladak, F., Gjelsvik, A., Feller, E., Rosenthal, S., and Montague, B. T. Hepatitis B in the United States: ongoing missed opportunities for hepatitis B vaccination, evidence from the Behavioral Risk Factor Surveillance Survey, 2007. Infection. 2012;40(4):405–13
44. Larsson, S. C., and Wolk, A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2007;132(5):1740–5
45. Lee HC. Acute liver failure related to hepatitis B virus. Hepatologyresearch : the official journal of the Japan Society of Hepatology. Nov 2008;38Suppl 1:S9-S13.
46. Lee, C., Gong, Y., Brok, J., Boxall, E. H., and Gluud, C. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD004790
47. Leung, W. W.-M., Ho, S. C., Chan, H. L. Y., Wong, V., Yeo, W., and Mok, T. S. K. Moderate coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B chronic carriers: a case-control study. Journal of Epidemiology & Community Health. 2011;65(6):556–8
48. Li, S., Zhou, H., Huang, G., and Liu, N. Inhibition of HBV infection by bovine lactoferrin and iron-, zinc-saturated lactoferrin. Med. Microbiol. Immunol. 2009;198(1):19–25
49. Li, Y., Chang, S.-C., Goldstein, B. Y., et al. Green tea consumption, inflammation and the risk of primary hepatocellular carcinoma in a Chinese population. Cancer Epidemiol. 2011;35(4):362–8
50. Liaw, Y. F., and Chu, C.-M.Hepatitis B virus infection.Lancet. 2009;373(9663):582–92
51. Lin MC, Wu CC, Cheng SB, Liu TJ, P'Eng F K. The influence of high serum testosterone levels on the long-term prognosis in male patients undergoing hepatectomy for early stage hepatocellular carcinoma without vascular invasion. World journal of surgery.Jul 2007;31(7):1469-1473.
52. Lin, C.-C., Liu, W.-H., Wang, Z.-H., and Yin, M.-C.Vitamins B status and antioxidative defense in patients with chronic hepatitis B or hepatitis C virus infection.Eur J Nutr. 2011;50(7):499–506
53. Lin, H.-C., Chen, Y.-F., Hsu, W.-H., Yang, C.-W., Kao, C.-H., and Tsai, T.-F. Resveratrol Helps Recovery from Fatty Liver and Protects against Hepatocellular Carcinoma Induced by Hepatitis B Virus X Protein in a Mouse Model. Cancer Prevention Research. 2012;5(7):952–62
54. Liu, J., Lin, H., and McIntosh, H. Genus Phyllanthus for chronic hepatitis B virus infection: a systematic review. J. Viral Hepat. 2001;8(5):358–66
55. Loo, W. T. Y., Cheung, M. N. B., and Chow, L. W. C. Fructusschisandrae (Wuweizi)-containing compound inhibits secretion of HBsAg and HBeAg in hepatocellular carcinoma cell line. Biomed Pharmacother. 2007;61(9):606–10
56. Ma, W.-H., Huang, H., Zhou, P., and Chen, D.-F.Schisanwilsonenes A-C, anti-HBV Carotanesesquiterpenoids from the fruits of Schisandrawilsoniana. J. Nat. Prod. 2009a;72(4):676–8
57. Ma, W.-H., Lu, Y., Huang, H., Zhou, P., and Chen, D.-F.Schisanwilsonins A-G and related anti-HBV lignans from the fruits of Schisandrawilsoniana.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009b;19(17):4958–62
58. Mandel, S., Amit, T., Reznichenko, L., Weinreb, O., and Youdim, M. B. H. Green tea catechins as brain-permeable, natural iron chelators-antioxidants for the treatment of neurodegenerative disorders. Mol. Nutr. Food Res. 2006;50(2):229–34
59. Mao, H.-Y., and Shi, T.-D. [Treatment with interferon and thymosin alpha-1 versus interferon monotherapy for HBeAg positive chronic hepatitis B: a meta-analysis]. ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2011;19(1):29–33
60. Marieb, E., and Hoehn, K. Human anatomy & physiology. 8th ed. San Francisco: Pearson Benjamin Cummings. 2010.
61. Marion, S. A., TommPastore, M., Pi, D. W., and Mathias, R. G. Long-term follow-up of hepatitis B vaccine in infants of carrier mothers. Am. J. Epidemiol. 1994;140(8):734–46
62. Marshall, K. Therapeutic applications of whey protein.Altern Med Rev. 2004;9(2):136–56
63. Mayo Clinic.Cirrhosis.2011a Mayo Clinic. Available at: http://www.mayoclinic.com/health/cirrhosis/DS00373 [Accessed August 26, 2012].
64. Mayo clinic.Hepatitis B. 2011b. Available at: http://www.mayoclinic.com/health/hepatitis-b/DS00398 [Accessed August 26, 2012].
65. Merck. Acute Viral Hepatitis: Hepatitis: Merck Manual Professional. merckmanuals.com 2007. Available at: http://www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/acute_viral_hepatitis.html [Accessed August 28, 2012].
66. Mitchell, A. E., Colvin, H. M., and Palmer Beasley, R. Institute of Medicine recommendations for the prevention and control of hepatitis B and C. Hepatology. 2010;51(3):729–33
67. Mladěnka, P., Macáková, K., Filipský, T., et al.In vitro analysis of iron chelating activity of flavonoids. J. Inorg. Biochem. 2011;105(5):693–701
68. Monnier, L., Colette, C., Aguirre, L., and Mirouze, J. Evidence and mechanism for pectin-reduced intestinal inorganic iron absorption in idiopathic hemochromatosis.Am J ClinNutr. 1980;33(6):1225–32
69. Mutimer, D. J., and Lok, A. Management of HBV- and HCV-induced end stage liver disease. Gut. 2012;61Suppl 1:i59–67
70. Nebbia, G., Peppa, D., and Maini, M. K. Hepatitis B infection: current concepts and future challenges. QJM. 2012;105(2):109–13
71. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids Plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis. N Engl J Med. 2011;359(19):1781-9. Available at: http://www.med.upenn.edu/gastro/documents/NACinAlcHep.pdf. Accessed August 30, 2012.
72. Nikolopoulos, G. K., Paraskevis, D., Hatzitheodorou, E., et al. Impact of hepatitis B virus infection on the progression of AIDS and mortality in HIV-infected individuals: a cohort study and meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2009;48(12):1763–71
73. Ozbal, E., Helvaci, M., Kasirga, E., Akdenizoğlu, F., and Kizilgüneşler, A. Serum zinc as a factor predicting response to interferon-alpha2b therapy in children with chronic hepatitis B. Biological Trace Element Research. 2002;90(1-3):31–8
74. Petrova, M., and Kamburov, V. Breastfeeding and chronic HBV infection: clinical and social implications. World J Gastroenterol. 2010;16(40):5042–6
75. Protzer, U., Maini, M. K., and Knolle, P. A. Living in the liver: hepatic infections. Nat. Rev. Immunol. 2012;12(3):201–13
76. Rambaldi, A., Jacobs, B. P., Iaquinto, G., and Gluud, C. Milk Thistle for Alcoholic and/or Hepatitis B or C Liver Diseases-A Systematic Cochrane Hepato-Biliary Group Review with Meta-Analyses of Randomized Clinical Trials. Am J Gastroenterol. 2005;100(11):2583–91
77. Rauf, N., Tahir, S. S., Dilawar, S., Ahmad, I., and Parvez, S. Serum selenium concentration in liver cirrhotic patients suffering from hepatitis B and C in Pakistan.Biological Trace Element Research. 2012;145(2):144–50
78. Rechtman, M. M., Har-Noy, O., Bar-Yishay, I., et al. Curcumin inhibits hepatitis B virus via down-regulation of the metabolic coactivator PGC-1alpha. FEBS letters. 2010;584(11):2485–90
79. Rich, J. D., Ching, C. G., Lally, M. A., et al. A review of the case for hepatitis B vaccination of high-risk adults. Am. J. Med. 2003;114(4):316–8
80. Scaglione, S. J., and Lok, A. S. F. Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology. 2012;142(6):1360–1
81. SciClone.Zadaxin Product Monograph. 2012:1–58
82. Shi, X.-F., Guo, S.-H., Wu, G., et al. [A multi-center clinical study of N-acetylcysteine on chronic hepatitis B].ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2005;13(1):20–3
83. Shimizu, I., Kohno, N., Tamaki, K., et al. Female hepatology: favorable role of estrogen in chronic liver disease with hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol. 2007;13(32):4295–305
84. Shohrati, M., Dermanaki, F., Babaei, F., and Alavian, S. M. Evaluation of the effects of oral N-acetylcysteine and a placebo in paraclinical and oxidative stress parameters of patients with chronic hepatitis B. Hepat Mon. 2010;10(2):95–100
85. Stray, S. J., Bourne, C. R., Punna, S., Lewis, W. G., Finn, M. G., and Zlotnick, A. A heteroaryldihydropyrimidine activates and can misdirect hepatitis B virus capsid assembly. ProcNatlAcadSci USA. 2005;102(23):8138–43
86. Tang, L. L., Sheng, J. F., Xu, C. H., and Liu, K. Z. Clinical and experimental effectiveness of Astragali compound in the treatment of chronic viral hepatitis B. J. Int. Med. Res. 2009;37(3):662–7
87. Tanwar, S., and Dusheiko, G. Is there any value to hepatitis B virus genotype analysis? CurrGastroenterol Rep. 2012;14(1):37–46
88. TasdelenFisgin, N., Aydin, B. K., Sarikaya, H., et al. Oxidative stress and antioxidant defense in patients with chronic hepatitis B. Clin. Lab. 2012;58(3-4):273–80
89. Thephinlap, C., Phisalaphong, C., Lailerd, N., et al. Reversal of cardiac iron loading and dysfunction in thalassemic mice by curcuminoids. Med Chem. 2011;7(1):62–9
90. Tohme, R. A., Ribner, B., Huey, M. J., and Spradling, P. R. Hepatitis B vaccination coverage and documented seroprotection among matriculating healthcare students at an academic institution in the United States. Infect Control HospEpidemiol. 2011;32(8):818–21
91. Varghese, L., Agarwal, C., Tyagi, A., Singh, R. P., and Agarwal, R. Silibinin efficacy against human hepatocellular carcinoma.Clin Cancer Res. 2005;11(23):8441–8
92. Wang, G.-F., Shi, L.-P., Ren, Y.-D., et al. Anti-hepatitis B virus activity of chlorogenic acid, quinic acid and caffeic acid in vivo and in vitro. Antiviral Res. 2009a;83(2):186–90
93. Wang, N., Shi, X.-F., Guo, S.-H., Zhang, D.-Z., and Ren, H. [A clinical study of N-acetylcysteine treatment in chronic hepatitis B patients].ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2008;16(7):487–9
94. Wang, S., Li, J., Huang, H., et al. Anti-hepatitis B virus activities of astragaloside IV isolated from radix Astragali. Biol. Pharm. Bull. 2009b;32(1):132–5
95. Watanabe, A., Okada, K., Shimizu, Y., et al. Nutritional therapy of chronic hepatitis by whey protein (non-heated). J Med. 2000;31(5-6):283–302
96. Weber O, Schlemmer KH, Hartmann E, Hagelschuer I, Paessens A, Graef E, . . . Wohlfeil S. Inhibition of human hepatitis B virus (HBV) by a novel non-nucleosidic compound in a transgenic mouse model. Antiviral research.May 2002;54(2):69-78.
97. Weidenbach, H., Orth, M., Adler, G., Mertens, T., and Schmid, R. M. Treatment of chronic hepatitis B with high-dose intravenous N-acetyl-L-cysteine.Hepatogastroenterology. 2003;50(54):2105–8
98. Weiss, L., Hildt, E., and Hofschneider, P. H. Anti-hepatitis B virus activity of N-acetyl-L-cysteine (NAC): new aspects of a well-established drug. Antiviral Res. 1996;32(1):43–53
99. Wilson, R., Purcell, D., Netter, H. J., and Revill, P. A. Does RNA interference provide new hope for control of chronic hepatitis B infection? Antivir.Ther.(Lond.). 2009;14(7):879–89
100. World Health Organization.Hepatitis B vaccines. Wkly. Epidemiol. Rec. 2009;84(40):405–19
101. Wu, M.-D., Huang, R.-L., Kuo, L.-M.Y., Hung, C.-C., Ong, C.-W., and Kuo, Y.-H.The anti-HBsAg (human type B hepatitis, surface antigen) and anti-HBeAg (human type B hepatitis, e antigen) C18 dibenzocyclooctadienelignans from Kadsuramatsudai and Schizandraarisanensis. Chem. Pharm. Bull. 2003;51(11):1233–6
102. Wu, Y.-F., Fu, S.-L., Kao, C.-H., et al. Chemopreventive effect of silymarin on liver pathology in HBV X protein transgenic mice. Cancer Res. 2008;68(6):2033–42
103. Xia, Y., Luo, H., Liu, J. P., and Gluud, C. Phyllanthus species for chronic hepatitis B virus infection. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(4):CD008960
104. Xu, J., Wang, J., Deng, F., Hu, Z., and Wang, H. Green tea extract and its major component epigallocatechingallate inhibits hepatitis B virus in vitro. Antiviral Res. 2008;78(3):242–9
105. Xu, M., Wang, B., Fu, Y., et al. Changes of fecal Bifidobacterium species in adult patients with hepatitis B virus-induced chronic liver disease. Microb. Ecol. 2012;63(2):304–13
106. Yang, Y.-F., Zhao, W., Zhong, Y.-D., et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis. Antiviral Res. 2008;77(2):136–41
107. Yip, A. Y. S., Loo, W. T. Y., and Chow, L. W. C. FructusSchisandrae (Wuweizi) containing compound in modulating human lymphatic system - a Phase I minimization clinical trial. Biomed Pharmacother. 2007;61(9):588–90
108. Yu, S. Y., Zhu, Y. J., and Li, W. G. Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biological Trace Element Research. 1997;56(1):117–24
109. Yuan, J. M., Ross, R. K., Stanczyk, F. Z., et al. A cohort study of serum testosterone and hepatocellular carcinoma in Shanghai, China.Int J Cancer. 1995;63(4):491–3
110. Zhang, Y.-Y., Chen, E.-Q., Yang, J., Duan, Y.-R., and Tang, H. Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha-1 for e antigen-positive chronic hepatitis B patients: a meta-analysis. Virol. J. 2009;6:63.
111. Hepatitis B https://www.lifeextension.com/protocols/infections/hepatitis-b