РАК ЛЕГКИХ.

Микроскопическое изображение НМРЛ (NSCLC) человека на ранней стадии, где опухолевые клетки - голубой цвет | Фото: Mittal Lab

Оглавление

1. Обзор
2. Вступление
3. Предпосылки
4. Факторы риска
5. Признаки и симптомы
6. Диагностика и диагноз
7. Стандартное лечение
8. Новые и появляющиеся стратегии
9. Рекомендации по питанию и образу жизни
10. Питательные вещества
11. Источники и литература

---

1Обзор

РЕЗЮМЕ И КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О РАКЕ ЛЕГКИХ

• Рак легких возникает, когда клетки в легких выходят из-под контроля. Существуют разные виды рака легких, и некоторые из них растут быстрее, чем другие.
• В этом протоколе вы узнаете о типах рака легких, а также о том, как их диагностировать и лечить рак легких. Вы также узнаете о многообещающих исследованиях новых и появляющихся методов лечения и о том, какие изменения в питании и образе жизни вы можете внести, чтобы сохранить клетки легких здоровыми.
• В нескольких исследованиях было показано, что добавки с экстрактом астрагала дополняют обычные методы лечения рака легких.

Авторы: Дебра Гордон (Debra Gordon), MS

Последнее обновление: 06/2021

Рак легких является основной причиной смерти от рака и является причиной более четверти всех смертей от рака в Соединенных Штатах. У пациентов, у которых рак диагностирован на ранней стадии, до того, как он распространится, 5-летняя выживаемость составляет 52%; однако на этой стадии диагностируется только 15% случаев рака легких. В целом 5-летняя выживаемость при мелкоклеточном раке легкого (6%) ниже, чем при немелкоклеточном раке легкого (18%).

Исследования показали, что интегративные вмешательства, такие как витамин D, мелатонин и изофлавоны сои, положительно влияют на выживаемость пациентов с раком легких.

Причины и факторы риска

• Курение и табачный дым (вторичный табачный дым), которые вызывают примерно 85% всех случаев рака легких.
• Повышение риска рака легких на 50–80%, если заболевание имеет родственник первой степени (отец или мать) или брат или сестра
• Эмфизема увеличивает риск в 2,44 раза, а хронический бронхит — в 1,47 раза.
• Воздействие асбеста, выхлопных газов дизельных двигателей, загрязнения воздуха, пестицидов и тяжелых металлов связано с развитием рака легких

Примечание. Недавние данные свидетельствуют о том, что электронные сигареты могут нанести вред легким. В одном исследовании никогда не курившие и заядлые курильщики продемонстрировали значительное увеличение сопротивления дыхательных путей в ответ на электронные сигареты. Лабораторные исследования также показали, что пары никотина от электронных сигарет усиливают «агрессивное» поведение эпителиальной ткани легких, которая уже содержала мутации.

Признаки и симптомы

• дискомфорт или боль в груди, постоянный кашель, затрудненное дыхание, свистящее дыхание, кровянистая мокрота
• потеря аппетита, необъяснимая потеря веса
• усталость
• охриплость, проблемы с глотанием
• отек лица и/или вен на шее

Диагностика и определение стадии рака легких

Ряд тестов и диагностических инструментов может быть использован для выявления рака легких и определения степени его распространенности, в том числе:

• Визуализация: рентген, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
• Стадия: степень рака определяется размером опухоли, распространением раковых клеток на близлежащие лимфатические узлы и наличием дополнительных метастатических событий.

Примечание. Ежегодный скрининг с помощью низкодозной компьютерной томографии (LDCT) рекомендуется нынешним курильщикам с анамнезом курения 30 пачек в год и большинству бывших курильщиков в возрасте от 55 до 80 лет.

Стандартное лечение

• Лечение рака легких зависит от подтипа рака и его стадии, но может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение.

Новые и появляющиеся стратегии

• Вакцины, некоторые из которых находятся на поздней стадии испытаний
• Количественный анализ циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) подсчитывает количество ЦОК в крови пациента.
• Метформин, исследования показали, что люди с диабетом 2 типа, которые его принимают, имеют значительно более низкий риск развития рака легких.

Изменения в питании и образе жизни

• Отказ от курения
• Контроль уровня глюкозы, поскольку исследования показывают, что у людей с диабетом и раком легких прогноз хуже.
• Соблюдение средиземноморской диеты может снизить риск рака легких

Интегративные вмешательства

• Витамин D: эпидемиологическое исследование показало, что у пациентов с раком легкого, перенесших операцию летом и получавших более высокое потребление витамина D (более 596 МЕ в день), был значительно более длительный период безрецидивной выживаемости и общая выживаемость, чем у тех, кто перенес операцию зимой и потребляли мало витамина D (менее 239 МЕ в день или не принимали добавок с витамином D).
• Мелатонин: исследование пациентов с раком легких показало значительно более высокие показатели 5-летней выживаемости и скорости регрессии опухоли у тех, кто получал мелатонин каждый вечер во время химиотерапии, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.
• Изофлавоны сои: исследование женщин с раком легких показало, что у тех, чей рацион был богат соевыми продуктами и изофлавонами (в среднем 31,4 г соевых продуктов и 53,5 мг изофлавонов в день) до постановки диагноза, уровень смертности в течение 2 лет наблюдения был на 81% ниже, чем у тех, кто потребляет в среднем 16 г соевых продуктов и 26,5 мг изофлавонов в день.
• Витамин Е: большое исследование курильщиков-мужчин показало, что у тех, чей уровень альфа-токоферола в крови был в верхних 20%, риск развития рака легких снизился на 19% по сравнению с теми, чей уровень был в нижних 20%.
• Цинк: исследование пациентов с раком легких по сравнению с таким же количеством здоровых людей показало, что у людей с самым высоким потреблением цинка с пищей (более 12 мг в день) риск рака легких был на 43% ниже.

2Вступление

Рак легких является основной причиной смерти от рака и является причиной более четверти всех смертей от рака в Соединенных Штатах (ACS 2013a). На его долю приходится 13-14% всех диагнозов рака, что делает его вторым наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием как у мужчин, так и у женщин (не считая рака кожи) (ACS 2013a; ACS 2014a). Однако до 20 века рак легких был относительно редким заболеванием. Ситуация изменилась с появлением массового курения сигарет, которое и сегодня остается основной причиной рака легких (Proctor 2001; ADAM 2013a; Hill 2003; OSH 2006).

Существует два основных типа рака легкого: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). У большинства пациентов с раком легкого есть НМРЛ, который обычно растет и распространяется медленнее и имеет лучшую 5-летнюю общую выживаемость, чем МРЛ (NCI 2013a; NCI 2013c; ADAM 2013a; ACS 2013a).

Основные методы лечения рака легких такие же, как и при большинстве солидных опухолей: хирургическое вмешательство, химиотерапия и облучение. Их применимость и эффективность зависят от стадии, на которой диагностирован рак, классификации подтипов и генетических характеристик (ADAM 2013a; Hofmann 2006; Ellis 2012).

Несмотря на то, что показатели годовой выживаемости при раке легкого за последние 30 лет улучшились благодаря более совершенным хирургическим методам и методам лечения, пятилетняя выживаемость для всех стадий все еще остается относительно низкой и составляет всего около 16%. У пациентов, у которых рак диагностирован на ранней стадии, до того, как он распространится, 5-летняя выживаемость составляет 52%; однако на этой стадии диагностируется только 15% случаев рака легких. В целом 5-летняя выживаемость при мелкоклеточном раке легкого (6%) ниже, чем при немелкоклеточном раке легкого (18%) (ACS 2013a; Dela Cruz 2011; American Lung Association 2014c; Youlden 2008; NCI 2014d).

В настоящее время предпринимаются несколько попыток улучшить результаты лечения пациентов с раком легких. Рекомендации по рутинному скринингу нынешних и бывших курильщиков, упор на персонализированную геномную медицину с таргетной терапией и разработку высокоспецифичных препаратов, направленных на уничтожение злокачественных тканей при сохранении здоровых клеток, представляют собой ключевые возможности в борьбе с раком легких (Schabath 2014; Moyer 2013; Ma 2013; Clinical Lung Cancer Genome Project 2013; Heuvers, Hegmans 2012; Heuvers, Aerts 2012; Wouters 1999; Nascimento 2014).

В этом протоколе вы узнаете об основах рака легких и лечения рака легких, о новых и появляющихся стратегиях, таких как противораковые вакцины, а также о научно изученных интегративных вмешательствах, которые могут быть нацелены на некоторые основные механизмы, вызывающие рак легких.

3Предпосылки

Рак легких имеет тенденцию развиваться медленно, хотя существуют очень агрессивные типы рака легких, которые быстро растут и метастазируют (Hayabuchi 1983; Lozic 2010; Cooper 2000; Alberts 2002). Преобразование здоровой ткани легкого в раковую происходит на клеточном уровне, поскольку ДНК повреждается различными возможными механизмами, включая канцерогены окружающей среды, например такие обнаруженны в табачном дыме, при этом вероятность развития рака зависит от генетической предрасположенности каждого человека. Длительные повреждения ДНК в конечном итоге приводят к нарушению сигнальных путей, которые контролируют клеточный рост в легочной ткани. Как только гены и пути, контролирующие клеточный рост, достаточно повреждены, возникает злокачественная опухоль (Horn 2013a; Sato 2007).

Исследователи выявили многочисленные молекулярные изменения, которые вызывают развитие рака легких, многие из которых стали мишенями для биологических препаратов, предназначенных для уничтожения раковых клеток или остановки их роста. Существует несколько генных мутаций связанные с раком легких, но особенно хорошо изучены две из них (Davidson 2013; Horn 2013a):

• KRAS — мутации в гене KRAS в основном встречаются у курильщиков с аденокарциномами;
• EGFR – мутации в гене EGFR чаще встречаются у никогда не куривших пациентов, женщин и азиатов.

Оба гена контролируют клеточный рост, поэтому мутации в этих генах могут вызывать быстрый и непрерывный рост и деление клеток, что в конечном итоге приводит к образованию опухолей (Horn 2013b; Bacchi 2012; Martinsson 2010; Sunaga 2011; Yoon 2010).

Типы рака легких

Типы рака легких включают немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, NSCLC), который является наиболее распространенным; мелкоклеточный рак легкого (МРЛ, SCLC), на долю которого приходится 15-20% случаев рака легких в США; а также некоторые редкие нейроэндокринные опухоли, на долю которых приходится менее 5% случаев (Horn 2013a; Mayo Clinic 2014; NCI 2014e; Skirecki 2009). NSCLC и SCLC далее классифицируются на основе их патологии (NCI 2013a; NCI 2013c; Horn 2013b). Тип рака помогает определить используемое лечение, а также прогноз.

Немелкоклеточный рак легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее распространенным типом рака легкого, возникающим из эпителия поверхности бронхов или бронхиальных слизистых желез (Bunn 2008; O'Hanlon 2013). Он имеет тенденцию расти и распространяться в другие места (метастазировать) медленнее, чем МРЛ. Пятилетняя выживаемость при НМРЛ составляет 18% по сравнению с 6% при мелкоклеточном раке легкого (ACS 2013a; ADAM 2013a).

• Аденокарцинома. Аденокарцинома является наиболее распространенным типом рака легких в Соединенных Штатах и Японии. Преимущественно встречается у курильщиков, хотя эта форма может развиться и у никогда не куривших. Этот тип обычно развивается в средней зоне легкого и на периферии легкого. Пациенты с солидными и микропапиллярными аденокарциномами (множество мелких опухолевых очагов), как правило, имеют худший прогноз (Horn 2013a).
• Плоскоклеточная карцинома. Плоскоклеточная карцинома тесно связана с курением (Herbst 2008) и обычно возникает в центральной части легкого (Horn 2013a).
• Крупноклеточная карцинома. Крупноклеточная карцинома обычно возникает на периферии легкого и составляет менее 10% случаев рака легкого (Horn 2013a).

Мелкоклеточный рак легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ, SCLC) возникает из нейроэндокринных клеток в легких и иногда называется овсяноклеточной карциномой из-за плоской и небольшой овальной формы раковых клеток (O'Hanlon 2013). SCLC составляет 15-20% случаев рака легких (Skirecki 2009). SCLC более агрессивен, чем NSCLC, с более быстрым делением клеток, хотя обычно он более чувствителен к химиотерапии и лучевой терапии. Однако вероятность метастазирования и частота рецидивов после лечения высоки, а общая выживаемость низкая (ACS 2013a; ADAM 2013a; NCI 2013c).

Нейроэндокринные опухоли легкого

SCLC является типом нейроэндокринного рака, и есть три других менее распространенных типа нейроэндокринных опухолей: типичный карциноид, атипичный карциноид и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Первые два реже встречаются у курильщиков и, как правило, менее агрессивны, в то время как последний чаще наблюдается у курильщиков и имеет худший прогноз (Horn 2013b; ACS 2013b; Rekhtman 2010).

Рак легких среди никогда не куривших

Частота рака легких у никогда не куривших зависит от пола, этнической принадлежности и географического положения. Приблизительно 40% женщин с диагнозом рак легких в Азии никогда не курили, в то время около 10% мужчин с диагнозом рак легких в западных странах никогда не курили (Pallis 2013a; Larsen 2011). Исследование, опубликованное в 2012 году, показало, что повышенный риск рака легких у никогда не курящих женщин в Азии был связан с тремя генетическими изменениями, которые преобладают в этой популяции — мутацией на хромосоме 10 и двумя отдельными мутациями на хромосоме 6 (Lan 2012). Рак легкого у никогда не куривших людей, как правило, характеризуется другим профилем мутаций и молекулярных изменений, чем у курильщиков (Larsen 2011).

Факторы риска развития рака легких среди никогда не куривших включают пассивное курение (вторичный дым), гормональные и генетические факторы, загрязнение воздуха, воздействие радона и профессиональное воздействие канцерогенов (Pallis 2013a; Brennan 2011; CDC 2006; Kligerman 2011; Cohen 1995). Никогда некурящие, у которых диагностирован рак легких, чаще имеют аденокарциному. Несколько отчетов продемонстрировали лучшую выживаемость по сравнению с курильщиками (Pallis 2013a).

Существуют поразительные различия в патофизиологии и биологии рака легкого у пациентов, которые никогда не курили, по сравнению с пациентами, которые когда-либо курили. Небольшое исследование показало, что частота генетических мутаций у курильщиков с раком легких в среднем в 10 раз выше, чем у никогда не куривших (Govindan 2012). Более того, сравнение двух групп показало заметные различия в профиле мутаций. Например, гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) чаще встречается при раке легкого среди никогда не куривших (Pallis 2013a; Larsen 2011).

В дополнение к различиям в генетических профилях рака легкого, связанного с курением, и рака легкого, не связанного с курением, существуют также различия в расположении этих опухолей в легких. Связанные с курением раковые поражения, будь то МРЛ или НМРЛ, чаще всего развиваются в центральных дыхательных путях легких, в то время как большинство случаев рака легких у никогда не куривших людей развиваются в дистальных дыхательных путях (Usuda 2010; Gonzalez 2012; Samet 2009; Larsen 2011; Brambilla 2009).

4Факторы риска

Курение

Хотя существует множество причин и факторов риска рака легких, ни одна из них не определена более четко, чем курение, которое вызывает примерно 85% всех случаев рака легких (Larsen 2011). В целом вероятность развития рака легких у курильщиков примерно в 25 раз выше, чем у некурящих (Larsen 2011; ACS 2013a; ACS 2014c). Однако более половины вновь диагностированных случаев рака легких в Соединенных Штатах возникают у людей, которые уже бросили курить, что свидетельствует о долговременном вреде, причиняемом табачным дымом (Larsen 2011). Те, кто подвергается пассивному курению, также подвергаются повышенному риску развития рака легких; одно исследование показало, что у работников, подверженных нетипично высокому уровню пассивного курения, может быть до 13 раз повышенный риск смерти от рака легких (NCI 2014e; Mayo Clinic 2014; O'Hanlon 2013; Siegel 2003).

Сообщалось, что табачный дым содержит более 6000 химических веществ, более 70 из которых оказались канцерогенными. К ним относятся мышьяк, бензол, бензо(а)пирен, кадмий и формальдегид (Sanders 2008; Health Canada 2011). При вдыхании эти соединения способствуют повреждению ДНК, что приводит к мутации генов, участвующих в контроле клеточного роста (Landi 2006).

К счастью, долгосрочный отказ от курения снижает риск развития рака легких; после 10 лет отказа от курения вероятность развития рака легких снижается на 30–50% (NCI 2013d). Однако неясно, имеют ли бывшие курильщики лучший прогноз, чем пациенты, продолжающие курить на момент постановки диагноза. Однако ясно, что отказ от курения после постановки диагноза улучшает результаты (Parsons 2010).

Электронные сигареты

В последние годы электронные сигареты (e-cigarettes) или вейп стали популярной альтернативой традиционным сигаретам (CDC 2013a; CDC 2013b). Защитники утверждают, что электронные сигареты не только безопаснее обычных сигарет, но и могут служить средством отказа от курения (American Lung Association 2014a; Paradise 2013).

Несмотря на заявления о безопасности, последние данные свидетельствуют о том, что электронные сигареты могут нанести вред легким. Исследователи из Греции оценили влияние электронных сигарет на 32 добровольцах, 8 из которых никогда не курили. У некоторых были здоровые легкие, у других была астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). После использования одной электронной сигареты в течение 10 минут у никогда не куривших и заядлых курильщиков наблюдалось значительное увеличение сопротивления дыхательных путей в ответ на электронные сигареты, хотя у людей с заболеванием легких изменений не было (MNT 2013). В другом исследовании исследователи из Калифорнийского университета провели лабораторные исследования, которые показали, что пары никотина усиливают «агрессивное» поведение эпителиальной ткани легких, которая уже содержала мутации в гене-супрессоре опухоли P53 или ген KRAS (AACR 2014). Другие исследования показали, что электронные сигареты выделяют потенциально вредные загрязняющие вещества, которые могут повлиять на пользователей и тех, кто вдыхает токсины через пассивный пар (Schober 2013).

Хотя многие результаты свидетельствуют о том, что электронные сигареты, по крайней мере, в некоторой степени эффективны в качестве средства для отказа от табака, не все данные подтверждают это мнение. Необходимы дополнительные исследования, прежде чем можно будет сделать убедительные заявления о способности электронных сигарет помочь курильщикам бросить курить (Kasza 2013; Etter 2014; Bullen 2013; Siegel 2011).

Семейная история болезней и генетическая предрасположенность

Несколько крупных исследований выявили наследственные генетические вариации, повышающие риск рака легких, некоторые из которых также повышают риск никотиновой зависимости (Larsen 2011). Исследования выявили по крайней мере 3 ключевых хромосомных участка, которые в популяциях европейского происхождения связаны с риском развития рака легких: варианты последовательности в генах никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на хромосоме 15, которые связаны с количеством выкуриваемых сигарет в день, никотиновой зависимостью и заболевания, связанные с курением; варианты последовательности в области на хромосоме 5, которая включает гены TERT и CLPTM1L; и область на хромосоме 6. Ни одна из двух последних областей, по-видимому, не связана с курением (Rafnar 2011). Наличие родственника первой степени родства (мама-папа) с раком легких связано с повышенным риском заражения примерно на 50%; риск увеличивается примерно до 80%, когда пострадавший родственник является братом или сестрой (Cote 2012).

Предыдущее заболевание легких

Многие заболевания легких, включая хронический бронхит, эмфизему, пневмонию и туберкулез, связаны с развитием рака легких (Brenner 2012; Koshiol 2009). В частности, у людей с эмфиземой и хроническим бронхитом риск развития рака легких повышен в 2,44 и 1,47 раза соответственно. У курильщиков с эмфиземой, пневмонией или туберкулезом в анамнезе никогда не бывает более высокого риска развития рака легких, чем у тех, у кого их нет (Brenner 2012). Эти заболевания являются основными источниками воспаления в легочной ткани, которое, как считается, способствует клеточным изменениям, приводящим к злокачественным новообразованиям (Brenner 2012; Koshiol 2009; Engels 2008).

Воспаление и рак легких

Воспалительная передача сигналов вовлечена во многие аспекты биологии рака легкого. Пролиферация и выживание раковых клеток, рост новых кровеносных сосудов для снабжения опухоли (ангиогенез), распространение рака (метастазирование) и ответ опухоли на различные химиотерапевтические препараты в различной степени зависят от воспалительных реакций (Gomes 2014; Hanahan 2011). Соответственно, несколько исследований связывают повышенные уровни маркеров воспаления с повышенным риском рака легких.

В исследовании, опубликованном в 2013 году, оценивали 68 биомаркеров, связанных с воспалением, у 526 больных раком легких и 592 здоровых людей. Было обнаружено, что одиннадцать биомаркеров коррелируют с риском рака легких; провоспалительные маркеры (например, C-реактивный белок, СРБ, CRP) были связаны с повышенным риском рака легких, тогда как противовоспалительные маркеры (например, антагонист рецептора интерлейкина-1) были связаны со снижением риска (Shiels 2013). Систематический анализ данных о 1918 случаях рака легких из 10 исследований выявил статистически значимую связь между повышением уровня СРБ и риском рака легких: повышение уровня СРБ на 1 мг/л сопровождалось повышением риска на 28% (Zhou 2012). Другой воспалительный маркер — интерлейкин-6 (ИЛ-6, IL-6) — был связан со значительно повышенным риском рака легких при анализе данных двух исследований. В одном из двух исследований, субъекты, у которых уровни ИЛ-6 в сыворотке попадали в верхние 25% распределения, имели в 3,29 раза больше шансов заболеть раком легких, чем субъекты с более низкими уровнями ИЛ-6. Точно так же второе исследование выявило 1,48-кратное увеличение риска рака легких среди лиц, входящих в верхние 25% распределения уровней IL-6 (Pine 2011).

В дополнение к роли воспаления в прогнозировании риска рака легких измерение воспаления у пациентов с раком легких может помочь определить прогноз. В исследовании 173 пациентов с метастатическим НМРЛ исследователи разработали воспалительный индекс, основанный на антропоморфных показателях, уровнях альбумина и соотношении нейтрофилов и лимфоцитов. Этот индекс был назван расширенным индексом воспаления рака легкого (ALI), и было обнаружено, что он является сильным предиктором общего времени выживания без прогрессирования. Пациенты, у которых показатель ALI указывал на сильное системное воспаление, имели общее время выживания 3,4 месяца, но те, у которых показатель ALI указывал на более низкое воспаление, выживали в среднем 8,3 месяца (Jafri 2013).

Тесная связь между воспалением и раком легких дополнительно подтверждается исследованиями, показывающими, что длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) связано со снижением риска рака легких (Gomes 2014). Взаимосвязь между НПВП и риском рака легких дополнительно обсуждается далее в этом протоколе, в разделе «Новые и появляющиеся стратегии».

Канцерогенные факторы окружающей среды и токсины

Несколько факторов окружающей среды связаны с развитием рака легких, в том числе воздействие асбеста, выхлопных газов дизельных двигателей, загрязнения воздуха, пестицидов и тяжелых металлов, таких как кадмий и никель (Vermeulen 2014; Raaschou-Nielsen 2013; Clapp 2008; Offermans 2014; Wild 2009).

Радон, радиоактивный газ, выделяющийся при распаде урана, тория и радия, может повреждать эпителиальные клетки легких, что приводит к раку. Фактически, воздействие радона является второй по значимости причиной рака легких в Соединенных Штатах после курения (NCI 2011).

Вирусы и бактерии – потенциальная связь с раком легких

Некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) повышают риск развития рака шейки матки, вульвы, анального канала, полости рта, а также головы и шеи. Также представляется, что заражение ВПЧ, особенно ВПЧ-16 и ВПЧ-18, может быть связано с развитием рака легких, хотя данные неоднозначны (Zandberg 2013).

Люди, инфицированные ВИЧ, также имеют более высокий риск развития рака легких — в 2–4 раза выше, чем у населения в целом, даже с учетом курения. Этому взаимодействию могут способствовать несколько факторов, в том числе свойства самого вируса, способствующие развитию рака, повышенный риск рецидивирующих легочных инфекций в этой популяции и связанные с ВИЧ нарушения иммунной системы (Mani 2012).

Появляющаяся гипотеза предполагает, что бактерии Helicobacter pylori (H. pylori), основная причина большинства язв желудка, также могут повышать риск развития рака легких. Эпидемиологические данные, по-видимому, предполагают, что рак легких может быть более распространенным среди инфицированных H. pylori, а исследования выявили наличие бактерий в тканях верхних дыхательных путей. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы окончательно связать эти два явления (Deng 2013).

5Признаки и симптомы

Симптомы рака легких включают дискомфорт или боль в груди, постоянный кашель, затрудненное дыхание, свистящее дыхание, кровянистую мокроту, охриплость голоса, потерю аппетита, необъяснимую потерю веса, утомляемость, проблемы с глотанием и отек лица и/или вен на шее (NCI 2013c). У людей с SCLC иногда проявляются другие симптомы, включая синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). (Антидиуретический гормон или вазопрессин помогает регулировать реабсорбцию воды в почках, а также артериальное давление.) Аномальная секреция антидиуретического гормона приводит к избыточному накоплению жидкости в тканях (Canadian Cancer Society 2014).

Иногда у пациентов проявляются симптомы, связанные с раком, но не вызванные местным присутствием раковых клеток. Термин «паранеопластический синдром» относится к совокупности симптомов, возникающих в результате действия веществ, продуцируемых опухолью, и возникающих на удалении от самой опухоли. Иногда паранеопластические синдромы могут появиться до того, как рак будет диагностирован, и может быть его симптомом. Эти состояния включают синдром Кушинга, вызванный чрезмерным уровнем кортизола; паранеопластическая дегенерация мозжечка (редкое неврологическое заболевание); или миастенический синдром Ламберта-Итона, редкое аутоиммунное заболевание, приводящее к мышечной слабости в конечностях (Yoh 2003; Marchioli 1997; Thomas 2004; Gandhi 2006; Gilhus 2011; NCI 2013c).

6Диагностика и диагноз

Диагностика

Ряд тестов и диагностических инструментов может быть использован для выявления рака легких и определения степени его прогрессирования. Анализ крови обычно назначается как часть обследования и включает общий анализ крови (CBC) и биохимический анализ (включает несколько параметров, таких как тесты функции печени и почек, и электролиты) (O'Hanlon 2013).

Визуализация

Рентгеновские лучи, магнитно-резонансная томография (МРТ), КТ грудной клетки и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) используются для диагностики и определения стадии рака легких (Horn 2013a). Кроме того, может быть выполнено сканирование костей, чтобы увидеть, не распространился ли рак в кости (Horn 2013a; American Lung Association 2014b). ПЭТ-сканирование также может помочь определить, метастазировал ли рак в другие области тела (Shrevens 2004). ПЭТ-сканирование включает в себя введение пациенту радиоактивного индикаторного соединения, называемого фтордезоксиглюкозой, или ФДГ, которое представляет собой модифицированную молекулу глюкозы, которая все еще может поглощаться клетками. Вскоре после инъекции ФДГ пациента обследуют с помощью технологии компьютерного сканирования, которая обнаруживает гамма-лучи, испускаемые радиоактивным ФДГ. Поскольку раковые клетки более метаболически активны, чем большинство нормальных клеток, ФДГ, который клетки распознают просто как глюкозу, быстрее поглощается раковой тканью. Таким образом, ПЭТ-сканирование выявит области метастазов рака, обнаружив более высокие концентрации ФДГ в пораженных тканях (Lucignani 2004; Avril 2001; Huang 2000; Bustamante 1977; Lopez-Lazaro 2008; Verhagen 2004; Zhu 2011).

Образец ткани необходим для точной диагностики типа рака легких, планирования лечения и предсказания прогноза (O'Hanlon 2013).

Биопсия

Тонкоигольная биопсия использует длинную тонкую иглу для взятия кусочка ткани из легких, который затем можно исследовать под микроскопом (American Lung Association 2014b). Биопсия может не понадобиться, если ткань будет получена во время операции по удалению опухоли (NCCN 2014a).

Образцы тканей могут быть получены несколькими различными способами. Тип выполняемой процедуры или биопсии зависит от характеристик предполагаемого рака, основанных на рентгенологических и клинических данных (Rivera 2013):

• Бронхоскопическая биопсия. Бронхоскопия включает введение гибкой трубки через горло в легкие, что позволяет врачу осмотреть дыхательные пути и легкие (ADAM 2013b). Обычно ее проводят перед операцией (NCCN 2014a).
• Биопсия легкого под контролем эндобронхиального ультразвука (EBUS). Эндобронхиальное УЗИ похоже на бронхоскопию, за исключением того, что на конце бронхоскопа устанавливается ультразвуковое устройство. Он используется, чтобы определить, распространился ли рак на лимфатические узлы и/или близлежащие ткани грудной клетки (American Lung Association 2014b). Биопсия легкого под контролем эндобронхиального ультразвука (EBUS) представляет собой минимально инвазивную процедуру, при которой тонкий катетер с баллоном на конце вводится в дыхательные пути для получения подробных изображений. Инструмент для биопсии может быть введен через катетер для получения образца биопсии (Gomez 2009).
• Медиастиноскопия выполняется хирургом, который вводит небольшую камеру через крошечные разрезы, чтобы визуализировать средостение (то есть часть грудной клетки между грудиной и позвоночником и между легкими). Эта процедура полезна для удаления лимфатических узлов и поиска аномального роста снаружи легких и в грудной клетке (ADAM 2012a; ADAM 2012b).
• Торакоскопия, видеоассистированная торакальная хирургия (ВАТС). Хирургическая процедура, при которой хирург ищет и удаляет опухоли грудной стенки (American Lung Association 2014b).

Цитология мокроты

Слизь, выделяемая из легких, исследуется под микроскопом на наличие раковых клеток (American Lung Association 2014b).

Торакоцентез

Врач вводит иглу между ребрами, чтобы слить жидкость и оценить ее на наличие раковых клеток (American Lung Association 2014b).

Постановка диагноза (диагноз)

Распространенность рака определяется размером опухоли, распространением раковых клеток на близлежащие лимфатические узлы и наличием дополнительных метастатических событий. НМРЛ (NSCLC) имеет стадии от I до IV, при этом стадия IV представляет собой распространенный метастатический рак. Стадии дополнительно подразделяются на основе конкретных характеристик опухоли и легкого, а также места распространения рака (NCCN 2014a; NCI 2013a).

Случаи МРЛ (SCLC) делятся на либо ограниченную стадию заболевания, при которой рак ограничен легкими и близлежащими лимфатическими узлами, либо обширную стадию заболевания, при которой уже произошли метастазы в области за пределами грудной полости (NCCN 2014b).

Постановка завершается после нескольких тестов, включая МРТ, КТ или ПЭТ; сканирование костей; легочные функциональные тесты; эндоскопическое УЗИ; медиастиноскопия; биопсия лимфатических узлов; а иногда аспирация и биопсия костного мозга, чтобы увидеть, не метастазировал ли рак в костный мозг (NCI 2013c).

Скрининг рака легких

Большинство крупных организаций, связанных с легкими и раком, включая Американский колледж торакальных врачей, Американское общество клинической онкологии, Американское онкологическое общество и Американскую ассоциацию торакальной хирургии, теперь рекомендуют ежегодный скрининг с помощью низкодозовой компьютерной томографии (НДКТ, LDCT) у нынешних курильщиков и большинство бывших курильщиков в возрасте от 55 до 80 лет (в зависимости от конкретных рекомендаций). Недавние руководства рекомендуют скрининг с помощью LDCT для нынешних курильщиков, выкуривающих в среднем по пачке сигарет в день в течение 30 лет или бросивших курить в течение последних 15 лет после курения на этих уровнях (Moyer 2013).

Рекомендации основаны на результатах Национального исследования по скринингу легких, которые были опубликованы в 2011 году. Исследование показало, что у нынешних или бывших заядлых курильщиков, прошедших 3 ежегодных скрининговых обследования на рак легких с использованием LDCT, смертность от рака легких снизилась на 20% в течение пяти-семи лет исследования по сравнению с теми, кто ежегодно проходит рентгенографию грудной клетки (Национальная исследовательская группа по скринингу легких, 2011 г.). Дополнительные данные свидетельствуют о том, что LDCT может предотвратить примерно 12000 смертей от рака легких в год в Соединенных Штатах (Ma 2013).

Если при скрининге обнаруживаются узлы в легких, проводятся дополнительные рентгенографические исследования в зависимости от размера узла, в том числе последующая НДКТ через 3–6 месяцев или сразу КТ/ПЭТ. Пациентов с большими узлами направляют к хирургу для биопсии или хирургического удаления (NCCN 2014a).

Сканирование LDCT действительно подвергает пациентов некоторому облучению; это воздействие ниже годового фонового излучения (Detterbeck 2013). Тем не менее, считается, что потенциальные риски, связанные с радиационным облучением, перевешиваются преимуществами скрининга рака легких с помощью LDCT (UKCC 2014).

Исследователи работают над определением анализов крови, которые можно было бы использовать для скрининга рака легких. Исследование, опубликованное в Журнале клинической онкологии в начале 2014 года, подтвердило возможность использования анализа крови, который анализирует небольшие фрагменты генетического материала (микроРНК) в плазме крови, для выявления рака легких на два года раньше, чем спиральная КТ, с меньшим количеством ложноположительных результатов, чем тест визуализации. Тест ищет генетические маркеры рака легких; этот тест или подобный ему может появиться на рынках США и Европы в ближайшем будущем (PR Newswire 2014; Sozzi 2014).

7Стандартное лечение

Лечение рака легких зависит от подтипа рака и его стадии. Начальным лечением НМРЛ (NSCLC) I или II стадии является хирургическое вмешательство, за которым обычно следуют химиотерапия и облучение. Хотя хирургическое вмешательство у пациентов с раком III стадии вызывает споры, в национальных руководствах предлагается его использование в определенных случаях (McCloskey 2013). В любом случае эти пациенты, как правило, получают химиотерапию и часто препараты, специально нацеленные на сигнальные пути, которые, как известно, участвуют в канцерогенезе легких, такие как бевацизумаб (Авастин), эрлотиниб (Тарцева) или кризотиниб (Ксалкори) (NCCN 2014a; ACS 2013a).

Раннюю стадию (стадия I) МРЛ (SCLC) можно лечить с помощью операции по удалению пораженной доли с последующей химиотерапией, комбинацией химиотерапии и лучевой терапии или только химиотерапией (ACS 2014d). Более запущенный МРЛ часто лечится только химиотерапией или лучевой терапией всего головного мозга (для лечения/предотвращения метастазирования) или других частей тела для уменьшения опухоли и уменьшения симптомов (NCCN 2014b).

Операция

Хирургическое удаление первичной опухоли легкого торакальным хирургом является стандартным методом лечения ранней стадии НМРЛ (Belani 2005; He 2012; NCCN 2014a; Liberman 2006). Предпочтительным методом является анатомическая резекция легкого (торакотомия), также называемая пневмонэктомией или сегментэктомией, в зависимости от объема удаляемой легочной ткани. Это наиболее распространенная хирургическая процедура в общей торакальной хирургии. Его можно выполнить с помощью минимально инвазивного подхода, называемого VATS (видеоассистированная торакоскопическая хирургия) (He 2012; NCCN 2014a). Преимущество VATS заключается в том, что для этого требуется лишь минимальный разрез грудной клетки. Таким образом, операция занимает меньше времени, с меньшим количеством послеоперационных осложнений и более быстрым восстановлением (Detterbeck 2013; NCCN 2014a).

Только около 5% пациентов с МРЛ диагностируются на I стадии, которая является единственной стадией, при которой возможно хирургическое вмешательство (NCCN 2014b).

Более половины пациентов с любым типом рака легкого не подлежат хирургическому вмешательству из-за местного распространения (т. е. распространения за пределы легких в грудную полость) или отдаленных метастазов (Shamji 2013). Другие противопоказания включают возраст пациента (особенно 75 лет и старше), общее физическое и психическое здоровье и некоторые характеристики рака. Кроме того, пациент может отказаться от операции (Dell'amore 2013; Shamji 2013; Mehta 2012).

Читателям также рекомендуется ознакомиться с протоколом хирургии рака, в котором содержится подробная информация о важных соображениях для тех, кто готовится к операции по удалению раковой ткани.

Лучевая терапия

Лучевая терапия может применяться отдельно или в сочетании с химиотерапией и/или хирургическим вмешательством, в зависимости от типа рака легкого, стадии, наличия и характера осложнений. В сочетании с хирургическим вмешательством схема лучевой терапии предназначена для максимального уничтожения раковых клеток легкого в хирургической зоне (то есть в области опухоли, которая будет удалена). Лучевая терапия может быть назначена перед хирургическим вмешательством (неоадъювантная терапия) для уменьшения опухоли перед операцией или после операции (адъювантная терапия) для уничтожения оставшихся опухолевых клеток (O'Hanlon 2013).

НМРЛ. Лучевую терапию можно использовать у пациентов с НМРЛ, перенесших операцию, в качестве основного метода лечения, когда операция не может быть выполнена, в послеоперационном периоде, когда рак не был полностью удален, или в качестве паллиативного лечения, чтобы помочь пациенту чувствовать себя комфортно (O'Hanlon 2013).

МРЛ. При МРЛ лучевая терапия, проводимая одновременно с химиотерапией, считается стандартным и предпочтительным терапевтическим подходом, а более короткое время между началом любого лечения и окончанием лучевой терапии в значительной степени связано с улучшением выживаемости (NCCN 2014b).

Кроме того, у всех пациентов лучевая терапия может применяться для лечения метастазов в головной мозг, компрессии спинного мозга или локальных поражений, вызывающих такие симптомы, как паралич нервов или обструкция дыхательных путей (NCCN 2014a; O'Hanlon 2013; Baskar 2012). Облучение черепа может проводиться и превентивно; у пациентов, у которых МРЛ (SCLC) можно контролировать вне головного мозга, вероятность развития метастазов в центральной нервной системе в течение 2–3 лет лечения составляет около 60%. Сообщается, что профилактическая краниальная лучевая терапия существенно снижает этот риск (NCI 2014a).

Обычная лучевая терапия не может контролировать нерезектабельный НМРЛ примерно в 70% случаев. Только около 40% людей с нерезектабельным НМРЛ, получающих обычную лучевую терапию, выживают в течение 2 лет (Ferri 2013). Лучевая терапия улучшает выживаемость пациентов с ограниченной стадией МРЛ (SCLC) и рекомендуется вскоре после постановки диагноза (ACR 2012). Обычно его назначают в сочетании с химиотерапией у пациентов с ограниченным заболеванием и у избранной группы пациентов с обширной стадией заболевания, которые реагируют на химиотерапию (NCCN 2014b; Provencio 2011).

Лучевая терапия высокими дозами может быть связана с некоторыми побочными эффектами в зависимости от целевой области (областей) тела. К счастью, многие современные методы лучевой терапии, такие как лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT), спиральная томотерапия и дуговая терапия с объемной модуляцией, более точно воздействуют на раковую ткань, уменьшая повреждение близлежащих тканей и органов (Chi 2013). Форма целевой лучевой терапии, называемая стереотаксической лучевой терапией тела, привлекает внимание как полезный инструмент для лечения рака легких на ранней стадии. Техника, называемая радиохирургией «Гамма-нож», используется для целенаправленной лучевой терапии, не затрагивая при этом окружающие здоровые ткани, и интенсивно изучалась в контексте метастазов в головной мозг, возникающих при раке легких (Abacioglu 2010; Serizawa 2000; Serizawa 2002).

Протокол лучевой терапии рака содержит всестороннее обсуждение лучевой терапии и описывает ряд шагов, которые можно предпринять, чтобы максимизировать ее преимущества и свести к минимуму ее побочные эффекты.

Химиотерапия

Химиотерапия описывает лечение болезни химическими веществами (лекарствами). В случае химиотерапии рака лекарства, вводимые пациенту, обычно вызывают повреждение раковых клеток, вмешиваясь в процесс клеточного деления (Goodin 2007). Хотя химиотерапия может воздействовать на злокачественные и здоровые клетки, клетки, пораженные вызывающими рак мутациями, как правило, более уязвимы для этих лекарств, поскольку они растут и делятся намного быстрее, чем большинство нормальных клеток. Однако некоторые типы клеток, такие как клетки волосяных фолликулов, желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки полости рта, быстро делятся в нормальных условиях, вызывая общие побочные эффекты, связанные с химиотерапией (Mukherjee 2010; Hanahan 2011; PubMed Health 2012).

Химиотерапия как в неоадъювантном (до операции), так и в адъювантном (послеоперационном) режиме остается основой терапии рака легких (Ripley 2013; Daly 2011; Reungwetwattana 2011).

НМРЛ. Пациенты с НМРЛ, проходящие адъювантную химиотерапию, обычно получают цисплатин (платинол) с винорелбином (навельбин). В некоторых случаях вместо цисплатина можно использовать карбоплатин, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что цисплатин может быть несколько более эффективным (NCI 2014b). Другие используемые препараты включают гемцитабин (Гемзар), доцетаксел (Таксотер) и пеметрексед (Алимта). Тем, кто одновременно проходит химиотерапию/лучевую терапию, обычно назначают цисплатин и этопозид (этопофос, топосар), цисплатин и винбластин (вельбе), цисплатин и пеметрексед или карбоплатин (параплатин) и пеметрексед (NCCN 2014a). Цисплатин часто является частью неоадъювантной химиотерапии (Daly 2011).

МРЛ. Пациенты с ограниченным МРЛ обычно проходят химиотерапию цисплатином или карбоплатином с этопозидом. Пациенты с обширной стадией заболевания могут получать другие схемы, такие как иринотекан (Camptosar, CPT-11) с цисплатином (NCCN 2014b; NCI 2014c).

Большинство химиотерапевтических агентов обычно активны в быстрорастущих клетках, включая здоровые клетки. Они могут иметь серьезные и часто опасные для жизни побочные эффекты (такие как анемия, иммуносупрессия и поражение сердца). Протокол химиотерапии описывает несколько комплексных стратегий, которые могут помочь смягчить некоторые побочные эффекты химиотерапии.

Таргетная терапия

Успех лечения НМРЛ и МРЛ хирургическим путем, лучевой терапией и стандартной химиотерапией во многом зависит от максимально ранней диагностики рака легких (Daniels 2013; Yasufuku 2010; Herbst 2008). Однако только треть случаев НМРЛ диагностируется на ранних стадиях, когда возможна ремиссия только после хирургической резекции (Byron 2014). Даже в этом случае до 40% пациентов с I стадией, 66% пациентов со II стадией и 75% пациентов с III стадией НМРЛ умирают в течение 5 лет (Byron 2014).

Однако в последние годы новые классы лекарств, которые нацелены на сигнальные пути внутри раковых клеток и специфичны для типа опухоли и генетического строения, предоставляют больше возможностей для пациентов с раком легких, даже для тех, у кого диагностирован рак легких на более поздних стадиях (Majem 2013; Larsen 2011). Они обычно используются в качестве лечения второй или третьей линии после неудачи традиционной химиотерапии и часто сочетаются с традиционной химиотерапией (Majem 2013).

Целенаправленное лечение можно определить по молекулярному следу опухоли; тем самым позволяя клиницистам выбирать агент на основе конкретной мутации (мутаций) (таблица 1). Например, пациентам с мутациями EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) помогает лечение препаратами, которые блокируют пути активации рецептора, включая эрлотиниб, цетуксимаб (Эрбитукс) и афатиниб (Гилотриф) (NCCN 2014a; ACS 2014b; Rengan 2011; Majem 2013; Gao 2012; Domvri 2013).

Ключевые молекулярные биомаркеры включают мутации KRAS, перестройки ALK и иммуногистохимию MET и EGFR, все из которых могут помочь определить чувствительность к различным химиотерапевтическим средствам, лучевой терапии и молекулярно-направленным препаратам (Vincent 2012).

Возможность индивидуализировать лечение на основе генетического профиля опухоли пациента открывает новую эру персонализированной медицины.

Таблица 1. Целевые агенты для пациентов с генетическими изменениями (НМРЛ)

(Gadducci 2013; Pirrotta 2011; NCI 2012; Elisei 2013; NCCN 2014a; Douillard 2014; Drilon 2013)

Генные мутации / Таргетные изменения	Доступные таргетные агенты
EGFR	Гефитиниб (Иресса), Тагриссо (осимертиниб), эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб
ALK	Кризотиниб
HER2	Трастузумаб (Герцептин), афатиниб
BRAF	Вемурафениб (Зелбораф), дабрафениб (Тафинлар)
MET	Кризотиниб
ROS1	Кризотиниб
RET	Кабозантиниб (Кометрик)
VEGF	Бевацизумаб, сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар)
KRAS G12C	Лумакрас (соторасиб)

Осимертиниб при НМРЛ

Осимертиниб (Тагриссо) одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ с определенными мутациями EGFR. В декабре 2020 года FDA одобрило осимертиниб в качестве первого адъювантного лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с положительной мутацией EGFR T790M (Pazdur 2020). Осимертиниб оценивался в двойном слепом рандомизированном исследовании ADAURA фазы 3 с участием 682 пациентов с ранней стадией НМРЛ с этой специфической мутацией (Wu 2020). Пациенты перенесли операцию по полному удалению опухоли и после выздоровления получили стандартную химиотерапию или осимертиниб. Результаты показали, что у тех, кто получал осимертиниб, была значительно более длительная безрецидивная выживаемость по сравнению с пациентами в группе стандартного лечения. Через 24 месяца выживаемость без заболевания составила 89% в группе осимертиниба по сравнению с 52% в группе плацебо среди общей популяции пациентов со стадией IB до заболевания IIIA.

Бевацизумаб при НМРЛ

Образование новых кровеносных сосудов, известное как ангиогенез, является результатом сложного равновесия между факторами, которые стимулируют (проангиогенные) и факторы, которые ингибируют (антиангиогенные) этот процесс (Carmeliet 2000; Pallis 2013b). Обычно ангиогенез происходит в очень специфические периоды времени, такие как развитие (рост), размножение и заживление ран, но он также играет ключевую роль в развитии солидных опухолей и во время их метастатического распространения (Pallis 2013b).

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) представляет собой белок, который управляет ангиогенезом при взаимодействии со своими клеточными рецепторами (рецепторами VEGF). Путь рецептора VEGF считается самым мощным медиатором ангиогенеза в опухолях (Das 2012; Pallis 2013b).

Бевацизумаб представляет собой антитело против VEGF; он одобрен FDA для системного лечения первой линии нерезектабельного НМРЛ в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (FDA 2013; Das 2012; Ferrara 2004; Pallis 2013b; Planchard 2011; NCI 2013e). Бевацизумаб способен ингибировать ангиогенез путем прямого связывания с VEGF и предотвращения активации его рецептора. Помимо НМРЛ, бевацизумаб продемонстрировал клинические преимущества при других видах рака, включая рак молочной железы, рак почек и метастатический колоректальный рак (Wang 2013). Несколько исследований показывают, что комбинированная терапия на основе бевацизумаба дает клинические преимущества при НМРЛ (Sandler 2006; Reck 2009), а долгосрочная терапия этим соединением показала преимущества даже у пациентов с поздней стадией НМРЛ (Fan 2013). Гипертония, повышенный риск кровотечения и перфорация желудочно-кишечного тракта являются неблагоприятными эффектами, связанными с лечением бевацизумабом (Wang 2013; Planchard 2011).

Кризотиниб при НМРЛ

При НМРЛ мутации могут возникать в нескольких разных генах, что может способствовать развитию заболевания. Один из этих генов, ALK, был задействован в 2007 году у небольшой, но значительной доли пациентов с НМРЛ (Gupta 2014). При НМРЛ определенные генетические изменения, связанные с ALK, были зарегистрированы у 3-7% пациентов, особенно у молодых людей, которые никогда не курили или были легкими курильщиками; эти результаты помогли определить новый подтип НМРЛ (Shaw 2013; Gupta 2014; Iwama 2014). Было обнаружено, что у пациентов с прогрессирующим НМРЛ, ранее получавших лечение и имеющих изменения в гене ALK, кризотиниб превосходил стандартную химиотерапию.

Кризотиниб ингибирует генную функцию генного продукта ALK. Он был одобрен FDA в конце 2011 г., менее чем через 4 года после обнаружения его мишени (Gandhi 2012). Побочные эффекты кризотиниба включают тошноту, диарею, запор, рвоту, задержку воды в конечностях и проблемы со зрением. Кроме того, у 1,6% пациентов было опасное для жизни или фатальное интерстициальное заболевание легких, связанное с лечением (Iwama 2014).

Соторасиб при НМРЛ

В мае 2021 года FDA одобрило первый в истории препарат, нацеленный на опухоли с мутациями KRAS. Препарат соторасиб (Лумакрас) был одобрен для лечения пациентов с НМРЛ со специфической мутацией KRAS, называемой G12C, которые ранее лечились другим химиотерапевтическим препаратом. Приблизительно 30% аденокарцином легких несут мутацию KRAS, а 13% несут специфическую мутацию KRASG12C, на которую нацелен соторасиб (Veluswamy 2021).

Исследователи пытались нацелиться на KRAS на протяжении десятилетий, но до недавнего времени не добились успеха (Veluswamy 2021). До этого опухоли с KRAS мутациями считались устойчивыми к химиотерапии. Ускоренное одобрение FDA было основано на исследовании 124 пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C, которые ранее лечились ингибитором иммунных контрольных точек или химиотерапией на основе платины. У 36% участников наблюдался объективный ответ (то есть опухоль была уменьшена или уничтожена), из них 58% сохраняли этот ответ в течение как минимум шести месяцев (FDA 2021). Поскольку это было ускоренное одобрение, необходимы дальнейшие исследования для уточнения степени клинической пользы соторасиба. Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании, возникшие у 20% и более участников, включали диарею, мышечно-скелетную боль, тошноту, утомляемость, гепатотоксичность и кашель.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия — это термин, используемый для обозначения лечения, проводимого после того, как у пациентов достигается ответ опухоли или наблюдается стабилизация заболевания. Однако определения немного различаются, и Национальный институт рака определяет его как терапию, которая назначается для предотвращения прогрессирования рака после того, как он успешно контролируется. В нем может использоваться то же лекарство, которое вводили ранее, или другое лекарство, и оно может включать, помимо лекарств, лечение вакцинами или антителами (Novello 2011; Stinchcombe 2011; Hirsh 2010). В нескольких крупных исследованиях оценивалось использование различных препаратов в качестве поддерживающей терапии у пациентов с НМРЛ, включая доцетаксел, пеметрексед, бевацизумаб, эрлотиниб и цетуксимаб, все из которых продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости у пациентов, получающих лечение, в первую очередь при непрогрессирующем течении заболевания.

8Новые и появляющиеся стратегии

Вакцина

Одним из самых захватывающих направлений в медицине рака является развивающаяся область противораковых вакцин и иммунотерапии (Emens 2008). Этот передовой подход включает в себя перепрограммирование иммунной системы больного раком для более агрессивного воздействия на его или ее рак (Bodey 2000; Butterfield 2014). Основная идея терапевтических противораковых вакцин более или менее похожа на идею вакцинации против инфекционных заболеваний. Однако противораковые вакцины предназначены не для предотвращения заболевания, а для того, чтобы инициировать иммунный ответ против уже имеющегося у пациента заболевания (Palucka 2013).

Новые технологии и более глубокое понимание рака легких и его взаимодействия с иммунной системой открыли новые возможности в иммунотерапии: несколько вакцин находятся на поздних стадиях клинических испытаний (Brahmer 2013). В частности, исследователи идентифицировали множество белков, избирательно экспрессируемых или модифицируемых опухолевыми клетками, но не нормальными, нераковыми клетками. Эти белки, называемые опухолеассоциированными антигенами (ТАА), могут использоваться в противораковых вакцинах в качестве «флажков» для иммунной системы, чтобы распознавать рак и уничтожать его, как если бы это были инфицированные вирусом клетки (Buonaguro 2011; Brahmer 2013; Palucka 2013).

В настоящее время исследуются два типа вакцин: вакцины из опухолевых клеток (состоящие из настоящих раковых клеток, иногда собственных клеток пациента) и вакцины на основе антигенов (целевые белки, экспрессируемые опухолевыми клетками) (Brahmer 2013).

Вакцины на поздних стадиях клинических испытаний включают белагенпуматуцел-L (Lucanix), изготовленный из четырех облученных клеточных линий НМРЛ, которые в клиническом испытании фазы II с участием 75 пациентов вызвали 15%-й уровень ответа и значительно улучшили медиану общей выживаемости у тех, кто получили более высокую дозу по сравнению с теми, кто получил более низкую дозу (Brahmer 2013). На момент написания этой статьи продолжается исследование фазы III, сравнивающее белагенпуматуцел-L с плацебо после химиотерапии первой линии у пациентов с НМРЛ (Fakhrai 2012). Антиген-специфические вакцины включают антиген-ассоциированный с меланомой-A3 (MAGE-A3), который нацелен на опухолеспецифический антиген, экспрессируемый только в некоторых опухолях, включая около трети НМРЛ; BLP-25 липосомальная вакцина и вакцина TG4010, обе из которых нацелены на аномальный белок, экспрессируемый на эпителиальных клетках; и CimaVax EGF, которая индуцирует антитела против EGF (эпидермальный фактор роста), блокируя связывание между EGF и его рецептором EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) (Brahmer 2013; Fernandez Lorente 2013; Mancebo 2012).

Персонализация лечения рака с помощью тестирования циркулирующих опухолевых клеток

Одно слово, которого больные раком боятся больше всего, — это «метастазы». Метастазирование – это распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные органы или ткани. В большинстве случаев смерти от рака не первичная опухоль, а появление отдаленных метастазов уносит жизни больных раком (Liberko 2013).

Чтобы рак дал метастазы, клетки первичной опухоли должны отделиться и проникнуть в систему кровообращения, чтобы попасть в другую часть тела. Эти раковые клетки, протекающие через кровоток, называются циркулирующими опухолевыми клетками (ЦОК, CTC) (Wang, Liu 2011). В последние годы технологические достижения дали клиницистам возможность собирать и оценивать ЦОК из образца крови онкологического больного. Эти инновации проложили путь к новым диагностическим и терапевтическим стратегиям, основанным на количественном и качественном анализе ЦОК при нескольких типах рака (Liberko 2013).

Количественный анализ ЦОК позволяет подсчитать ЦОК в периферической крови пациента и дает некоторую прогностическую информацию при некоторых типах рака. Как правило, большее количество ЦОК в периферической крови коррелирует с худшим прогнозом. Аналитическая методология под названием CellSearch^®® была одобрена FDA США для подсчета ЦОК у пациентов с раком молочной железы, толстой кишки и простаты (Janssen Diagnostics 2014). Количественное определение ЦОК CellSearch^® подсчитывает количество ЦОК в периферической крови пациентов и контекстуализирует результат в пределах референсных диапазонов, основанных на фактических данных.

К сожалению, на момент написания этой статьи было проведено недостаточно исследований на пациентах с раком легких, чтобы можно было установить значимые прогностические референтные диапазоны и пороговые значения количества ЦОК, но в настоящее время проводятся дополнительные исследования, и пациенты с раком легких могут вскоре получить пользу от анализа ЦОК с использованием CellSearch^® или других методологий (Hashimoto 2014). Например, одно исследование, опубликованное в 2014 году, показало, что пациенты с НМРЛ с более высоким числом ЦОК на исходном уровне, что определено с использованием методологии CellSearch^®, продемонстрировали худшую общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, чем пациенты с более низким числом ЦОК. Это исследование также показало, что пациенты с более низким количеством ЦОК во время химиотерапии имели лучшую общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, чем пациенты с более высоким количеством ЦОК (Muinelo-Romay 2014). По аналогии, в исследовании 21 пациента с ограниченной стадией и 38 пациентов с обширной стадией МРЛ использовалась методология CellSearch^® для обнаружения ЦОК до, после одного цикла и в конце химиотерапии. Было обнаружено, что количество ЦОК после одного цикла химиотерапии является сильным предиктором ответа на химиотерапию и выживаемости. Более того, пациенты с низким исходным количеством ЦОК жили дольше, чем те, у кого количество ЦОК было выше (Hiltermann 2012). Другое исследование, на этот раз с использованием другой методологии обнаружения ЦОК под названием TelomeScan, показало, что пациенты с МРЛ с менее чем 2 ЦОК на 7,5 мл крови до начала лечения жили значительно дольше (14,8 месяцев), чем пациенты с 2 или более ЦОК на 7,5 мл крови (3,9 мес). Исследователи, проводившие исследование, пришли к выводу: «…Подсчет ЦОК до лечения является важным прогностическим фактором» (Igawa 2014).

Другой аспект тестирования ЦОК — качественный анализ ЦОК — может использоваться для принятия решений о лечении рака. Недавние технологические достижения позволили тестированию ЦОК перейти от простого подсчета чисел к характеристике сложных молекулярных свойств ЦОК (Dong 2012; Rahbari 2012; Boshuizen 2012).

Основным препятствием в лечении метастатического рака является то, что опухолевые клетки, отделяющиеся от первичного очага, могут приобретать метаболические свойства, отличные от свойств исходной опухоли, из которой они возникли. Это создает несколько проблем, потому что врачи часто полагаются на молекулярный анализ образца ткани первичной опухоли для выбора лечения. Например, если у пациента диагностирован рак и идентифицирована опухоль, образец ткани (биопсия) часто берется из опухоли и отправляется патологу для молекулярного анализа. Это объясняет свойства опухолевых клеток и позволяет онкологам выбирать вмешательства с более высокой вероятностью успеха на основе молекулярных характеристик раковых клеток. Однако при некоторых типах рака наблюдались молекулярные различия между первичными и метастатическими опухолями, даже у одного и того же пациента (Cavalli 2003; Smiraglia 2003). Поэтому вмешательства, основанные на молекулярном анализе первичной опухоли, могут быть неэффективны против метастатических опухолей (Biofocus 2011).

Качественный анализ ЦОК является шагом к преодолению этого барьера. Характеристика молекулярных и генетических свойств ЦОК позволяет онкологам выбрать схему лечения, которая может быть более эффективной в отношении метастатических опухолей. Используя процесс, известный как «тестирование на химиочувствительность», патологи могут анализировать свойства ЦОК и определять, какие химиотерапевтические препараты могут убить клетки на основе их специфического генетического строения. Затем онкологи могут разработать схему лечения, состоящую из препаратов, к которым восприимчивы ЦОК пациенты (Biofocus 2011; Rüdiger 2013).

Метформин

Назначенный более чем 100 миллионам людей с диабетом 2 типа во всем мире, метформин (Глюкофаж) снижает уровень глюкозы в сыворотке, делая клетки более чувствительными к инсулину и уменьшая выработку глюкозы печенью (Viollet 2012).

Также было показано, что метформин сильно активирует клеточный белок, называемый аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK) (Hardie 2012). Это ингибирует белок, называемый мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR), который управляет клеточным метаболизмом и способствует клеточному росту (Gwinn 2008). Также было показано, что активация AMPK избирательно ингибирует раковые клетки с дефицитом гена супрессора опухоли p53 (Buzzai 2007).

Эпидемиологические исследования показали, что люди с диабетом 2 типа, принимающие метформин, имеют значительно более низкий риск развития рака легких (Mazzone 2012; Noto 2012). Кроме того, исследования клеток рака легких показали, что метформин усиливает противораковые свойства химиотерапевтического агента цисплатина и режимов лучевой терапии (Storozhuk 2013; Lin 2013).

Предварительные результаты небольшого исследования с участием 16 пациентов с диабетом и НМРЛ III стадии показали, что добавление метформина к химиолучевой терапии резко снижает частоту местных рецидивов: всего 2 рецидива при медиане наблюдения 10,4 месяца (Penn Medicine 2013; Csiki 2013). Другое исследование, в котором оценивались данные о 99 пациентах с НМРЛ и диабетом 2 типа, показало, что у тех, кто получал химиотерапию и метформин, была значительно более длительная выживаемость без прогрессирования по сравнению с субъектами, получавшими инсулин и химиотерапию (Tan 2011).

Нестероидные противовоспалительные препараты и аспирин

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2, COX-2) представляет собой фермент, который превращает жирную кислоту омега-6, называемую арахидоновой кислотой, в простагландин H2 (PGH2), молекулу-мессенджер, участвующую в воспалении и боли; активность фермента ЦОГ-2 обычно повышена в раковых клетках (Khan 2011; Mazhar 2005). Причина, по которой нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают выраженными противовоспалительными и обезболивающими свойствами, заключается в том, что они ингибируют ЦОГ-2 (Mao 2011; Menter 2010; Dionne 2001; Ishiguro 2014). Аспирин, в частности, был связан со снижением риска рака легких (Xu 2012). Несколько эпидемиологических исследований также показали, что использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба (Целебрекс) было связано со снижением риска развития рака легких на 72% (Harris 2007).

Кроме того, несколько исследований показали, что экспрессия ЦОГ-2 увеличивается во время прогрессирования рака легких, а высокие уровни ЦОГ-2 связаны с более неблагоприятным прогнозом (Takahashi 2002; Jiang 2013; Mao 2011). В частности, эти исследования показали, что высокие уровни ЦОГ-2 в значительной степени связаны с развитием плоскоклеточного рака, ранней стадии НМРЛ и подтипа аденокарциномы НМРЛ (Jiang 2013). Ингибитор ЦОГ-2, априкоксиб (капоксигем), завершил исследование фазы II у пациентов, у которых лечение на поздних стадиях заболевания не дало результатов при лечении препаратами платины. Исследование показало, что комбинированная терапия априкоксибом и эрлотинибом у 120 пациентов с распространенным раком легкого, у которых наблюдалось снижение биомаркера PGEM в моче (который указывает на высокую активность ЦОГ-2), продемонстрировала улучшение контроля над заболеванием на 71%; 93% улучшение средней выживаемости без прогрессирования заболевания; и улучшение средней общей выживаемости на 205% (Gitlitz 2011).

Однако ингибиторы ЦОГ-2 не лишены собственных рисков. Фактически, препараты, которые специфически ингибируют ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (Vioxx), которые были отозваны с рынка США, связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как сердечный приступ. С этой целью в 2004 и 2005 годах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и другие органы здравоохранения рекомендовали врачам и пациентам с осторожностью применять селективные ингибиторы ЦОГ-2 у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний (Bennett 2005; Antman 2007).

Аспирин

Аспирин, который неселективно ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, также, по-видимому, обеспечивает защиту от рака легких (Harrington 2008). Данные на животных моделях показали, что аспирин уменьшает метастазирование рака легких в регионарные лимфатические узлы. Этот же эксперимент также показал, что лечение аспирином значительно снижает уровень смертности от рака легких среди мышей (Ogawa 2014).

Эпидемиологические данные указывают на то, что регулярное употребление аспирина может снизить риск развития рака легких. В одном исследовании 398 китайских женщин с раком легких сравнивали со здоровыми людьми из контрольной группы. Женщины, которые регулярно принимали аспирин, на 50% реже болели раком легких. Исследователи пришли к выводу: «Наши результаты показывают, что прием аспирина может снизить риск рака легких у азиатских женщин, и согласуются с текущим пониманием роли циклооксигеназы в канцерогенезе легких» (Lim 2012). Также было показано, что аспирин улучшает послеоперационный прогноз для пациентов с раком легких. Исследователи проанализировали данные из базы данных по торакальной хирургии и обнаружили, что у людей, принимавших аспирин перед потенциально излечивающей операцией по поводу рака легких, была значительно более высокая выживаемость по сравнению с теми, кто не принимал аспирин. Это открытие было особенно значимым, учитывая, что лица, употребляющие аспирин, как правило, имеют более высокий профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний, что обычно увеличивает риск смертности (Fontaine 2010).

Усиление иммунной функции с помощью GM-CSF и IL-2

Ускользание злокачественных клеток от иммунной системы считается важным аспектом развития опухоли (Arens 2012). Иммунная система убивает большинство злокачественных клеток, возникающих в организме; только те, которые способны нейтрализовать иммунные клетки или избежать обнаружения, дают потомство опухолевых клеток (Hanahan 2011). Исследования на генетически модифицированных мышах показали, что дефицит NK-клеток, CD8+ цитотоксических лимфоцитов или CD4+ хелперных Т-клеток повышает восприимчивость к канцероген-индуцированному раку (Teng 2008; Hanahan 2011). Это вызывает беспокойство, поскольку многочисленные исследования подтверждают, что хирургическое лечение рака приводит к существенному снижению количества и/или активности NK-клеток (Da Costa 1998; Shakhar 2003; McCulloch 1993; Rosenne 2007). В одном расследовании, Активность NK-клеток у женщин, перенесших операцию по поводу рака молочной железы, была снижена более чем на 50% в первый день после операции (McCulloch 1993). Группа исследователей заявила, что «поэтому мы считаем, что вскоре после операции даже временная иммунная дисфункция может позволить новообразованиям [раку] перейти на следующую стадию развития и в конечном итоге сформировать значительные метастазы» (Shakhar 2003). В другом исследовании у пациентов с колоректальным раком со сниженной активностью NK-клеток до операции риск метастазирования в течение следующих 31 месяца увеличился на 350% (Koda 1997).

Интерлейкин-2 (IL-2), эндогенный цитокин, который также можно вводить в виде лекарственного средства, способствует увеличению субпопуляции NK-клеток в организме (Caligiuri 1990; Fehniger 2000; Choi 2008; Cheever 1986), в то время как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) усиливает способность иммунной системы атаковать раковые клетки (Rowe 1995; Buchsel 2006; Arellano 2008; Freeman 2007). В клиническом исследовании с участием 26 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, которые ранее получали лечение, тестировали гемцитабин плюс доцетаксел с IL-2 и GM-CSF или без них. Реципиенты IL-2 и GM-CSF продемонстрировали более выраженный объективный ответ и увеличение числа некоторых иммунных клеток (эозинофилов, базофилов и активированных мононуклеарных клеток крови). Исследователи пришли к выводу, что «Добавление иммуноадъювантных цитокинов [IL-2 и GM-CSF] может усилить активность [гемцитабина плюс доцетаксел]» (Correale 2009). Эксперименты на животных моделях показали, что GM-CSF и IL-2 при совместном введении дают сильные иммунологические преимущества. В одном исследовании на мышах с ослабленным иммунитетом с дефицитом NK-клеток комбинация IL-2 и GM-CSF предотвращала вызванное вирусом Эпштейна-Барр лимфопролиферативное заболевание, которое является ракоподобным состоянием (Baiocchi 2001).

Новые биомаркеры для раннего выявления рака легких

Ведутся исследования по выявлению биомаркеров рака легких в выдыхаемом воздухе пациентов, что может привести к методам ранней диагностики. Эта стратегия возможна из-за метаболических изменений, происходящих в раковых клетках или вокруг них, которые могут генерировать продукты (летучие органические соединения), которые можно обнаружить в выдыхаемом воздухе (Amann 2011). В 2009 году исследователи разработали датчик на основе наночастиц золота, который может отличать выдыхаемый воздух больных раком легких от дыхания здоровых людей. Несколько летучих органических соединений, содержание которых в обычном человеческом дыхании составляет от 1 до 20 частей на миллиард, в дыхании больных раком легких повышено до 10-100 частей на миллиард, и эти тонкие датчики могут обнаружить эту разницу (Peng 2009). Сообщается, что этот тип теста является недорогим, неинвазивным и портативным.

9Рекомендации по питанию и образу жизни

Несколько стратегий управления питанием и образом жизни могут помочь снизить риск развития рака легких и/или улучшить результаты лечения.

Отказ от курения

Отказ от курения является одной из ключевых стратегий профилактики рака легких и важным компонентом лечения рака легких (Risser 1996; Leone 2013). Курение также может повлиять на качество жизни пациентов с уже поставленным диагнозом, которые продолжают курить, и некоторые хирурги даже не будут оперировать тех, кто продолжает курить (Leone 2013; NCCN 2014a). К счастью, существует несколько научно обоснованных подходов, которые помогают людям бросить курить и жить без табака.

Несколько форм никотинзаместительной терапии доступны по рецепту или без рецепта, включая жевательную резинку, пластыри, ингаляторы, назальные спреи и леденцы. Кроме того, рецептурные препараты бупропион (Веллбутрин, Зибан) и варениклин (Чантикс) одобрены для прекращения курения и часто используются в сочетании с заменой никотина. Хотя варениклин кажется более эффективным, чем бупропион или никотиновый пластырь, он чаще вызывает тошноту (Leone 2013; Stead 2008; NCCN 2014a). Антидепрессанты нортриптилин (Памелор, Авентил), пароксетин (Паксил) и венлафаксин (Эффексор), хотя и не одобрены специально для отказа от курения, также используются (Hughes 2014; Killen 2000; Cinciripini 2005).

Контроль уровня глюкозы

Исследования показывают, что люди с диабетом и раком легких имеют худший прогноз. Одно исследование показало, что у пациентов с НМРЛ с уровнем глюкозы в крови натощак 126 мг/дл или выше вероятность умереть от рака легких на 69% выше, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы (Luo 2012). Другое исследование показало, что у людей с диабетом, перенесших резекцию НМРЛ, частота местных рецидивов в течение 5 лет составила 56% по сравнению с 26% у людей без диабета (Varlotto 2012).

Здоровая диета

Несколько исследований показали, что правильное питание после хирургического удаления первичного рака легкого может значительно улучшить качество жизни (Sanchez-Lara 2012). Кроме того, предотвращение недоедания и сбалансированная диета могут снизить риск послеоперационных осложнений, таких как инфекции и смерть (Bagan 2013; Sanchez-Lara 2012).

Соблюдение средиземноморской диеты может снизить риск рака легких. В исследовании 4336 нынешних курильщиков или лиц, которые недавно бросили курить, более строгое соблюдение средиземноморской диеты было связано со снижением риска рака легких до 90% (Gnagnarella 2013). В другом исследовании изучались определенные аспекты средиземноморской диеты и было обнаружено, что исключительное использование оливкового масла и употребление специи шалфея в значительной степени связаны со снижением риска развития рака легких (Fortes 2003).

10Питательные вещества

Астрагал

Астрагал, травянистое растение, используемая в традиционной китайской медицине, обладает значительными иммуностимулирующими свойствами. Доклинические исследования показали, что астрагал может стимулировать противоопухолевый иммунный ответ у мышей с опухолями, вероятно, путем восстановления функции Т-клеток, важного компонента иммунной системы (Cho 2007a; Cho 2007b).

Есть также некоторые клинические данные, свидетельствующие о том, что астрагал может улучшить показатели выживаемости у пациентов с поздней стадией НМРЛ. В частности, исследователи обнаружили, что у пациентов, которые получали 60 мл астрагала внутривенно ежедневно в течение 3 месяцев в сочетании с традиционным лечением, показатель выживаемости в течение 1 года составил 46,8% по сравнению с показателем выживаемости 30% в группе, получавшей только стандартное лечение (Zou 2003). Анализ 12 исследований с участием 940 пациентов с распространенным НМРЛ изучал эффекты астрагала в сочетании с химиотерапией на основе платины; исследователи обнаружили в среднем 33%-ное увеличение годовой выживаемости в группах астрагала по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию на основе платины (McCulloch 2006). В другом исследовании, 136 пациентов с НМРЛ получали либо винорелбин и цисплатин, либо оба химиотерапевтических препарата в комбинации с астрагалом. Исследователи отметили значительное улучшение общего качества жизни пациентов, физической функции, снижение усталости, тошноты и рвоты, боли и потери аппетита (Guo 2012).

Витамин В6

В ходе исследования оценивались уровни витаминов группы В (В2, В6, В9 и В12) и метионина в образцах крови 899 пациентов с раком легких, а затем их сравнивали со здоровой группой. У людей с самым высоким уровнем B6 в крови риск рака легких был снижен на 56%, в то время как у людей с самым высоким уровнем метионина риск был снижен на 48% по сравнению с людьми с самым низким уровнем (Johansson 2010).

Витамин B6, по-видимому, регулирует реакцию клеток рака легких на цисплатин, истощая глутатион внутри клетки, а также усиливая внутриклеточный стресс. Механизм может быть связан с уровнем пиридоксалькиназы (PDXK), фермента, необходимого для придания B6 биологической активности. Оценка пациентов с НМРЛ показала, что у пациентов с низкой экспрессией PDXK была заметно худшая безрецидивная и общая выживаемость (Galluzzi 2012).

Витамин D

Все больше данных свидетельствует о том, что витамин D может оказывать химиозащитное действие против нескольких видов рака (Fleet 2012; NCI 2013b). Клетки кожи естественным образом вырабатывают витамин D в присутствии ультрафиолетового излучения солнечного света. Однако одного только солнечного света часто недостаточно для достижения оптимального уровня витамина D в крови. Также трудно получить адекватный уровень витамина D только с помощью диеты (Nair 2012).

Эпидемиологическое исследование показало, что пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ, NSCLC), перенесшие операцию летом и получавшие более высокое потребление витамина D (более 596 МЕ в день), имели значительно более длительный период безрецидивной выживаемости и общую выживаемость, чем те, кто перенес операцию зимой и имел низкое потребление витамина D (менее 239 МЕ в день и отсутствие приема добавок витамина D) (Zhou, Suk 2005). Кроме того, анализ данных Третьего национального обследования состояния здоровья и питания (1988-1994 гг.) показал, что более высокий уровень витамина D в крови у людей с раком легких был связан со снижением риска смерти на 47% как у бывших, так и у никогда не куривших, а также снижение риска на 69% у курильщиков, бросивших курить ≥20 лет назад, и никогда не куривших (Cheng 2012).

Зеленый чай (EGCG)

Изготовленный из листьев Camellia sinensis, зеленый чай содержит множество антиоксидантных фитохимических веществ, называемых полифенолами. Галлат эпигаллокатехина (EGCG), основной активный ингредиент зеленого чая, оказывает значительное ингибирующее действие на клетки рака легких, особенно в сочетании с химиотерапией (Yamauchi 2009; Shim 2010; Wang, Bian 2011; Anderson 2008; Suganuma 2011). Несколько механизмов ответственны за его противораковые свойства при раке легких, в первую очередь его способность подавлять сигнальный путь EGFR, подавляя активацию EGFR, AKT и ERK1/2, все из которых связаны с развитием рака легких (Ma 2014). Он также, по-видимому, снижает экспрессию VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) (Li 2013), увеличивает экспрессию белка-супрессора опухоли p53 и ингибирует экспрессию ЦОГ-2 (Lu 2012). Другое лабораторное исследование показало, что он ингибирует миграцию опухоли, а также повышает эффективность доцетаксела (Deng 2011). Кроме того, местное применение зеленого чая может способствовать более быстрому заживлению лучевых ожогов (Fritz 2013). Однако исследование 2009 года показало, что зеленый чай блокирует противораковые эффекты некоторых типов химиотерапевтических агентов, ингибиторов протеасом на основе бороновой кислоты, причем бортезомиб (Велкейд) является наиболее заметным в этой категории. Исследование не обнаружило негативных эффектов при использовании ингибиторов протеасом, отличных от борной кислоты, которые они изучили (Golden 2009).

Мелатонин

Мелатонин, гормон, вырабатываемый шишковидной железой, является неотъемлемой частью правильной регуляции сна. Несколько исследований показали, что мелатонин может замедлять прогрессирование опухоли благодаря своей способности защищать клетки от окисления, вызывать гибель клеток и стимулировать иммунную систему. Он также защищает предшественников эритроцитов во время химиотерапии (Srinivasan 2008).

В исследовании 12 пациентов с раком легких исследователи оценили маркеры мелатонина в моче и обнаружили, что низкие уровни были связаны с более быстрым ростом рака (Bartsch 1997). Исследование 100 пациентов с раком легкого показало значительно более высокие показатели 5-летней выживаемости и скорости регрессии опухоли у тех, кто получал 20 мг мелатонина каждый вечер во время химиотерапии, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию (Lissoni 2003). Другие исследования также показали, что ежедневные пероральные дозы мелатонина от 10 до 50 мг в течение 3-5 недель с химиотерапией усиливали ответ на химиотерапию и даже продемонстрировали некоторую стабилизацию заболевания и регрессию опухоли (Vijayalaxmi 2002).

Силимарин

Силимарин, традиционно используемый для лечения некоторых заболеваний печени, представляет собой смесь флавоноидов из лекарственного растения расторопши пятнистой. Несколько исследований показывают, что основной активный ингредиент силимарина, силибинин, обладает мощными антиоксидантными свойствами, которые могут предотвращать образование активных форм кислорода, последующее повреждение ДНК и рост опухолевых клеток (Kaur 2010; Dagne 2011; Li 2011). Исследования показали, что силибинин ингибирует рост клеток рака легких в лаборатории и на мышах, при этом в одном исследовании сообщается, что он работает так же хорошо, как и целевое биологическое лекарство гефитиниб (Mateen 2010; Chittezhath 2008; Cufi 2013). Он также, по-видимому, усиливает апоптоз или запрограммированную гибель клеток МРЛ (SCLC) и устраняет устойчивость к химиотерапевтическим препаратам этопозид и доксорубицин (адриамицин), а также к ингибиторам EGFR гефитиниб и эрлотиниб (Sadava 2013; Rho 2010). Было отмечено, что силибинин подавляет ядерный фактор каппа B (NF-κB), который участвует во многих этапах канцерогенеза и способствует резистентности к химиотерапии и лучевой терапии (Chen 2012). Он также снижает активность связанных с EGFR белков и оказывает антиангиогенное действие, предотвращая или замедляя рост сосудистой ткани (Rho 2010; Tyagi 2009).

Изофлавоны сои

Изофлавоны представляют собой класс растительных полифенолов, содержащихся в сое и других растениях. Исследование 444 женщин с раком легких показало, что у тех, чья диета была богата соевыми продуктами и изофлавонами (в среднем 31,4 г соевых продуктов в день) до постановки диагноза, уровень смертности в течение 2-летнего наблюдения был на 81% ниже, чем у тех, у кого было самое низкое потребление (в среднем 6,3 г соевых продуктов в день) (Yang 2013).

Кроме того, исследования на мышах показали, что изофлавоны сои, принимаемые до и после облучения, могут сделать клетки НМРЛ более чувствительными к лучевой терапии и защитить от радиационного повреждения легочной ткани, связанного с радиацией, и других побочных эффектов, в то время как лабораторные исследования на клетках рака легких человека показывают, что соя увеличивает гибель клеток, связанную с радиацией (Hillman 2013; Hillman 2011; Singh-Gupta 2011). Исследование 1674 пациентов с раком легких показало, что у тех, кто употреблял в пищу самые высокие биологически активные вещества сои, включая фитостеролы, изофлавоны, лигнаны и фитоэстрогены, риск развития рака легких был на 21-46% ниже, чем у тех, кто потреблял меньше всего (Schabath 2005).

N-ацетилцистеин (NAC)

N-ацетилцистеин (NAC) часто используется для противодействия отравлению ацетаминофеном. Он также используется для лечения некоторых респираторных заболеваний, таких как ХОБЛ, благодаря его способности расщеплять слизь (Millea 2009). Многочисленные лабораторные исследования и исследования на животных также подтверждают его способность предотвращать рак, в том числе рак легких у курильщиков, с помощью различных механизмов, включая антиоксидантную активность, изменения в экспрессии генов, воздействие на химические пути, связанные с выживанием клеток и апоптозом, противовоспалительную активность, и антиангиогенетическую активность (De Flora 2001). Кроме того, клиническое исследование показало, что NAC в дозе 600 мг два раза в день в течение 6 месяцев ингибирует образование определенных токсичных соединений, которые, как известно, ответственны за опосредованное сигаретным дымом повреждение легких (Van Schooten 2002).

Важно отметить, что некоторые доклинические данные свидетельствуют о том, что добавки с витамином Е и/или N-ацетилцистеином могут не подходить для людей с некоторыми видами рака легких в анамнезе. Исследование на животных, опубликованное в 2019 году, показало, что дополнительный прием N-ацетилцистеина и синтетического альфа-токоферола способствует метастазированию рака легких у мышей с генетически повышенным риском рака легких (за счет повышенной экспрессии K-Ras). Поэтому из соображений предосторожности рекомендуется людям, у которых есть или был рак легких, проконсультироваться со своим врачом, прежде чем принимать добавки с витамином Е или N-ацетилцистеином, особенно в высоких дозах. Это особенно актуально для людей с мутацией K-Ras, которая наблюдается примерно у 30% людей с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ, NSCLC).

Гранат

Было показано, что экстракт граната, содержащий высокий уровень антиоксидантов, обладает противораковыми свойствами в экспериментальных моделях рака легких у мышей. Исследование на мышах показало, что сочетание экстракта плодов граната (в воде) с химиотерапией снижает рост опухоли на 61,6-65,9% больше, чем только химиотерапия. Авторы предположили, что противовоспалительное действие граната обусловлено его действием на несколько биохимических путей, связанных с клеточной пролиферацией (Khan, Afaq 2007; Khan, Hadi 2007). В частности, ежедневное потребление экстракта граната было связано со снижением на 66% случаев образования опухолей легких у мышей, подвергшихся воздействию канцерогенных соединений (Khan, Afaq 2007).

Кверцетин

Кверцетин, флавоноид, обнаруженный в некоторых фруктах, овощах и злаках, обладает значительными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, которые, как было предложено, предотвращают биологические эффекты, вызываемые многими химическими веществами, вызывающими рак (Kamaraj 2007; Zheng 2012; Yang 2006; Jeong 2009; Сапонара 2002).

Кроме того, эпидемиологические исследования показали, что потребление продуктов, богатых кверцетином, было связано со значительным снижением риска рака, связанного с курением. Обзор 35 исследований показал, что у курильщиков с самым высоким ежедневным потреблением продуктов, содержащих кверцетин, риск развития рака легких примерно на 34% ниже, чем у курильщиков с самым низким потреблением (Woo 2013). Потенциальные механизмы включают его способность улавливать свободные радикалы, модифицировать пути передачи сигналов, которые контролируют клеточный рост и апоптоз, и ингибировать ферменты, активирующие канцерогены, индуцируя ферменты, расщепляющие канцерогены (Lam 2010).

Витамин Е

Большое исследование с участием 29133 курящих мужчин показало, что у тех, чей уровень альфа-токоферола в крови был в верхних 20% распределения, риск развития рака легких снизился на 19% по сравнению с теми, чей уровень альфа-токоферола был в нижних 20% распределения (Woodson 1999). Другое исследование показало, что витамин Е (альфа-токоферол; 300 мг два раза в день во время лучевой терапии с последующим приемом по 300 мг один раз в день в течение 3 месяцев) в сочетании с противовоспалительным препаратом пентоксифиллином (трентал) (400 мг три раза в день во время лучевой терапии с последующим по 400 мг один раз в день в течение 3 месяцев) помог снизить токсичность вследствие лучевой терапии у больных раком легких (Misirlioglu 2007). Эта же комбинация может также обеспечить преимущество в выживаемости для пациентов с поздней стадией НМРЛ; в группе этих пациентов, проходящих лучевую терапию, использование пентоксифиллина вместе с альфа-токоферолом увеличило медиану выживаемости до 12 месяцев по сравнению с 8 месяцами в контрольной группе, получавшей только лучевую терапию (Misirlioglu 2006). Гамма-токофероловая форма витамина Е продемонстрировала впечатляющие результаты на животной модели рака легких. В этом исследовании смесь токоферолов, богатая гамма-токоферолом, которая была включена в рацион, уменьшала рост опухоли до 80% у мышей после 50 дней лечения. Более того, микроскопический анализ образцов опухоли показал, что смесь, обогащенная гамма-токоферолом, увеличивала смертность клеток рака легких до 240% по сравнению с контролем (Lambert 2009).

Важно отметить, что некоторые доклинические данные свидетельствуют о том, что добавки с витамином Е и/или N-ацетилцистеином могут не подходить для людей с некоторыми видами рака легких в анамнезе. Исследование на животных, опубликованное в 2019 году, показало, что дополнительный прием N-ацетилцистеина и синтетического альфа-токоферола способствует метастазированию рака легких у мышей с генетически повышенным риском рака легких (за счет повышенной экспрессии K-Ras). Поэтому из соображений предосторожности рекомендуется людям, у которых есть или был рак легких, проконсультироваться со своим врачом, прежде чем принимать добавки с витамином Е или N-ацетилцистеином, особенно в высоких дозах. Это особенно актуально для людей с мутацией K-Ras, которая наблюдается примерно у 30% людей с немелкоклеточным раком легкого.

Цинк

Цинк является важным компонентом нескольких ферментов, которые помогают поддерживать нормальную репликацию ДНК. Исследование 1676 человек с раком легких по сравнению с таким же количеством здоровых людей показало, что у людей с самым высоким потреблением цинка с пищей (более 12 мг в день) риск рака легких был на 43% ниже (Mahabir 2006). Аналогичное исследование показало снижение риска на 33% (Zhou, Park 2005). В другом исследовании были проанализированы образцы волос больных раком легких и здоровых людей. Было обнаружено, что у людей с раком легких уровень цинка в образцах волос значительно ниже, чем у контрольной группы (Piccinini 1996).

Куркумин

Куркумин является активным компонентом индийской кулинарной приправы куркумы. Он был тщательно изучен, и было показано, что он обладает значительными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами (Aggarwal 2013; Prasad 2014). Куркумин также вызвал интерес у исследователей рака из-за его явных химиопрофилактических свойств (Gupta 2013). В ряде исследований изучалась активность куркумина против рака легких на экспериментальных моделях. Одним из интригующих аспектов биологической активности куркумина является его способность ингибировать сигнальный путь, называемый Stat3. Было показано, что Stat3 активен почти в 50% случаев рака легких, а в доклинических экспериментах in vitro и на животных было показано, что куркумин действует как мощный супрессор пути Stat3 (Alexandrow 2012; Yang 2012). Другие данные показывают, что предварительная обработка клеток рака легких куркумином может повысить чувствительность к химиотерапевтическому препарату цисплатину. Считается, что это достигается путем подавления белка Bcl-2, который препятствует запрограммированной гибели клеток (Chanvorachote 2009). Дополнительные данные доклинической модели показывают, что куркумин может снижать инвазивный потенциал рака легких (Chen 2008).

Рыбий жир

Рыбий жир, богатый источник омега-3 жирных кислот докозагексаеновой кислоты (ДГК, DHA) и эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК, EPA), значительно повысил эффективность химиотерапии первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ в исследовании. Применяемая доза рыбьего жира была достаточной для ежедневного снабжения 2,5 г ЭПК плюс ДГК. Исследование также показало, что рыбий жир увеличил 1-летнюю выживаемость примерно на 20% по сравнению со стандартом лечения, хотя разница не была статистически значимой (Murphy 2011a). В другом исследовании того же главного исследователя было показано, что прием 2,2 г ЭПК в день помогает пациентам с НМРЛ, получающим химиотерапию, поддерживать массу тела и мышечную массу более эффективно, чем стандартное лечение (Murphy 2011b). Экспериментальное лабораторное исследование показало, что инкубация клеток рака легких с ЭПК и ДГК в зависимости от дозы и времени снижала жизнеспособность раковых клеток. Исследователи пришли к выводу «…ДГК и ЭПК ингибируют пролиферацию клеток [рака легких] и вызывают клеточный апоптоз и аутофагию, что может обеспечить новые безопасные и эффективные варианты лечения рака легких в будущем» (Yao 2014).

Хонокиол (Honokiol)

Хонокиол, полученный из деревьев магнолии, представляет собой биоактивное фитохимическое вещество, которое, как показано, инициирует апоптоз и подавляет рост нескольких линий раковых клеток; он обладает антиангиогенными и антиканцерогенными свойствами (Bai 2003; Yang 2002). Хонокиол также препятствует миграции раковых клеток НМРЛ; одно исследование определило ингибирование ЦОГ-2 как механизм, возможно ответственный за этот эффект (Singh 2013). В животной модели рака легких хонокиол сам по себе обладал противоопухолевой активностью, которая усиливалась в сочетании с цисплатином. Ученые, проводившие исследование, предположили, что эффекты хонокиола связаны с индукцией апоптоза и ингибированием ангиогенеза (Jiang 2008).

Гриб мейтаке (Maitake)

Гриб мейтаке (Грифола курчавая) содержит полисахариды, называемые бета-глюканами (в частности, бета-1,6-глюкан), которые, как было показано, обладают мощными иммуномодулирующими и противораковыми свойствами (Kodama 2002). В нескольких клинических испытаниях изучалось влияние экстрактов майтаке на различные иммунологические и цитологические (относящиеся к свойствам клеток) исходы у больных раком, в том числе у больных раком молочной железы и у пациентов с различными типами рака (Deng 2009; Kodama 2002). В последнем исследовании экстракт мейтаке и цельный порошок мейтаке давали 36 пациентам с раком II-IV стадии, в том числе 8 пациентам с раком легких, которые прекратили химиотерапию из-за побочных эффектов. После лечения майтаке у 5 из 8 пациентов с раком легких наблюдалась регрессия рака или симптоматическое улучшение (Kodama 2002).

Дополнительные предложения

Некоторые дополнительные ингредиенты имеют прочную механистическую основу для потенциальной пользы в контексте рака легких.

Гриб рейши

Гриб рейши (Ganoderma lucidum) может поддерживать противоопухолевый иммунитет хозяина, и, поскольку он обычно хорошо переносится и нетоксичен, может быть полезным дополнением к обычному лечению рака (Jin 2012).

Арабиноксилан (Arabinoxylan)

Арабиноксилан, некрахмальный компонент пищевых волокон в цельнозерновых продуктах, также может благоприятно влиять на противораковый иммунитет (Lattimer 2010; Ghoneum 2011). Было показано, что он повышает чувствительность раковых клеток к химиотерапевтическим агентам и усиливает апоптоз (Ghoneum 2005; Gollapudi 2008).

Омела (Mistletoe)

Было показано, что препараты омелы (например, Iscador) уменьшают побочные эффекты химиотерапии у пациентов с НМРЛ (Piao 2004; Bar-Sela 2013). Хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, способствуют ли препараты омелы выживанию пациентов с раком легких, в нескольких исследованиях были выявлены механизмы, свидетельствующие о повышении иммунитета (Gardin 2009; Huber 2011; Matthes 2010).

Витамин С внутривенно

Внутривенное введение витамина С иногда используется в качестве противораковой терапии в клиниках интегративной медицины. Некоторые исследования показывают, что этот подход может смягчить воспалительные реакции у больных раком и снизить уровень онкомаркеров, а также сообщалось о нескольких случаях ремиссии рака после внутривенного лечения витамином С (Mikirova 2012; Fritz 2014). Систематический обзор, опубликованный в 2014 году, пришел к выводу, что имеющиеся данные свидетельствуют о потенциально важной противоопухолевой активности внутривенного введения витамина С, а также о хорошем профиле безопасности. Одной из областей, которая затрудняет получение однозначных выводов о пользе внутривенного введения витамина С у больных раком, является отсутствие согласованности между испытаниями в отношении методологии и особенно дозировки, которая колеблется от 1 г до более чем 200 г два-три раза в неделю (Fritz 2014).

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. A.D.A.M. Lung cancer – non-small cell. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/007194.htm. Last updated 9/20/2013a. Accessed 7/18/2014.
2. A.D.A.M. Bronchoscopy. MedlinePlus web page. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003857.htm. Last updated 5/30/2013b. Accessed 2/24/2014.
3. A.D.A.M. Mediastinal tumor. MedlinePlus web page. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001086.htm. Last updated 6/5/2012b. Accessed 6/24/2014.
4. A.D.A.M. Mediastinoscopy with biopsy. MedlinePlus web page. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003864.htm. Last updated 5/14/2012a. Accessed 2/25/2014.
5. AACR. American Association for Cancer Research. Preclinical study suggests e-cigarettes may promote lung cancer in high-risk individuals AACR in the News. January 8, 2014. http://www.aacr.org/home/public--media/aacr-in-the-news.aspx?d=3255. Accessed February 4, 2014.
6. Abacioglu U, Caglar H, Atasoy BM, Abdulloev T, Akgun Z, Kilic T. Gamma knife radiosurgery in non small cell lung cancer patients with brain metastases: treatment results and prognostic factors. Journal of B.U.ON. : official journal of the Balkan Union of Oncology. Apr-Jun 2010;15(2):274-280.
7. ACR. American College of Radiology. Radiation Therapy for Small-Cell Lung Cancer. Available at: http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/AppCriteria/Oncology/RadiationTherapyForSmallCellLungCancer.pdf. 2012. Accessed 2/24/2014.
8. ACS. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013a. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-036845.pdf. Accessed 2/21/2014.
9. ACS. American Cancer Society. Lung Cancer (Non-Small Cell). Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003115-pdf.pdf. Last updated 2/10/2014b. Accessed 2/21/2014.
10. ACS. American Cancer Society. Lung Cancer (Non-Small Cell). What is non-small cell lung cancer? Available at: http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-key-statistics. Last updated 4/30/2014a. Accessed 6/24/2014.
11. ACS. American Cancer Society. Tobacco-Related Cancers Fact Sheet. Available at: http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/tobaccocancer/tobacco-related-cancer-fact-sheet. Last updated 2/21/2014c. Accessed 6/24/2014.
12. ACS. American Cancer Society. Treatment choices by stage for small cell lung cancer. Available at: http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-smallcell/detailedguide/small-cell-lung-cancer-treating-by-stage. Last updated 2/11/2014d. Accessed 7/8/2014.
13. ACS. American Cancer Society. What are lung carcinoid tumors? Available at: http://www.cancer.org/cancer/lungcarcinoidtumor/detailedguide/lung-carcinoid-tumor-what-is-lung-carcinoid-tumor. Last updated 11/13/2013b. Accessed 7/8/2014.
14. Aggarwal BB, Gupta SC, Sung B. Curcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkers. British journal of pharmacology. Aug 2013;169(8):1672-1692.
15. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. New York: Garland Science; 2002. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26891/. Last accessed on July 9, 2014.
16. Alexandrow MG, Song LJ, Altiok S, et al. Curcumin: a novel Stat3 pathway inhibitor for chemoprevention of lung cancer. European journal of cancer prevention: the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). Sep 2012;21(5):407-412.
17. Amann A, Corradi M, Mazzone P, et al. Lung cancer biomarkers in exhaled breath. Expert review of molecular diagnostics. Mar 2011;11(2):207-217.
18. American Lung Association. American Lung Association Statement on E-Cigarettes. Available at: http://www.lung.org/stop-smoking/tobacco-control-advocacy/federal/e-cigarettes.html. Copyright © 2014a. Accessed 2/21/2014.
19. American Lung Association. Diagnosing Lung Cancer. Available at: http://www.lung.org/lung-disease/lung-cancer/learning-more-about-lung-cancer/diagnosing-lung-cancer/. Copyright © 2014b. Accessed 2/21/2014.
20. American Lung Association. Lung Cancer Fact Sheet. Available at: http://www.lung.org/lung-disease/lung-cancer/resources/facts-figures/lung-cancer-fact-sheet.html. Copyright © 2014c. Accessed 7/9/2014.
21. Anderson MW, Goodin C, Zhang Y, et al. Effect of dietary green tea extract and aerosolized difluoromethylornithine during lung tumor progression in A/J strain mice. Carcinogenesis. Aug 2008;29(8):1594-1600.
22. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. March 27, 2007 2007;115(12):1634-1642.
23. Arellano M, Lonial S. Clinical uses of GM-CSF, a critical appraisal and update. Biologics : targets & therapy. Mar 2008;2(1):13-27.
24. Arens R. Rational design of vaccines: learning from immune evasion mechanisms of persistent viruses and tumors. Advances in immunology. 2012;114:217-243.
25. Avril N, Menzel M, Dose J, et al. Glucose metabolism of breast cancer assessed by 18F-FDG PET: histologic and immunohistochemical tissue analysis. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. Jan 2001;42(1):9-16.
26. Bacchi CE, Ciol H, Queiroga EM, et al. Epidermal growth factor receptor and KRAS mutations in Brazilian lung cancer patients. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(5):419-424.
27. Bagan P, Berna P, De Dominicis F, et al. Nutritional status and postoperative outcome after pneumonectomy for lung cancer. Ann. Thorac. Surg. Feb 2013;95(2):392-396.
28. Bai X, Cerimele F, Ushio-Fukai M, et al. Honokiol, a small molecular weight natural product, inhibits angiogenesis in vitro and tumor growth in vivo. The Journal of biological chemistry. Sep 12 2003;278(37):35501-35507.
29. Baiocchi RA, Ward JS, Carrodeguas L, Eisenbeis CF, Peng R, Roychowdhury S, . . . Caligiuri MA. GM-CSF and IL-2 induce specific cellular immunity and provide protection against Epstein-Barr virus lymphoproliferative disorder. The Journal of clinical investigation. Sep 2001;108(6):887-894.
30. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, et al. Mistletoe as complementary treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with carboplatin-based combinations: a randomised phase II study. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). Mar 2013;49(5):1058-1064.
31. Bartsch C, Kvetnoy I, Kvetnaia T, et al. Nocturnal urinary 6-sulfatoxymelatonin and proliferating cell nuclear antigen-immunopositive tumor cells show strong positive correlations in patients with gastrointestinal and lung cancer. J. Pineal Res. Sep 1997;23(2):90-96.
32. Baskar R, Lee KA, Yeo R, et al. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. International journal of medical sciences. 2012;9(3):193-199.
33. Belani CP. Adjuvant and neoadjuvant therapy in non-small cell lung cancer. Seminars in oncology. Apr 2005;32(2 Suppl 2):S9-15.
34. Bennett JS, Daugherty A, Herrington D, et al. The Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. April 5, 2005 2005;111(13):1713-1716.
35. Biofocus. Molecular Oncology. Directory of Services. Available at: http://www.biofocus.de/PDF/Onkologie/BF_111_Brochure_M-Oncology.pdf. 2011.
36. Bodey B, Bodey B, Jr., Siegel SE, et al. Failure of cancer vaccines: the significant limitations of this approach to immunotherapy. Anticancer research. Jul-Aug 2000;20(4):2665-2676.
37. Boshuizen R, Kuhn P, van den Heuvel M. Circulating tumor cells in non-small cell lung carcinoma. J Thorac Dis. 2012 Oct;4(5):456-8.
38. Brahmer JR. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. Mar 10 2013;31(8):1021-1028.
39. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: roadmap for therapies. The European respiratory journal. Jun 2009;33(6):1485-1497.
40. Brennan P, Hainaut P, Boffetta P. Genetics of lung-cancer susceptibility. The lancet oncology. Apr 2011;12(4):399-408.
41. Brenner DR, Boffetta P, Duell EJ, et al. Previous lung diseases and lung cancer risk: a pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Am. J. Epidemiol. Oct 1 2012;176(7):573-585.
42. Buchsel PC, DeMeyer ES. Dendritic cells: emerging roles in tumor immunotherapy. Clinical journal of oncology nursing. Oct 2006;10(5):629-640.
43. Bullen C, Howe C, Laugesen M, et al. Electronic cigarettes for smoking cessation: a randomised controlled trial. Lancet. Nov 16 2013;382(9905):1629-1637.
44. Bunn PA, Jr., Thatcher N. Systemic treatment for advanced (stage IIIb/IV) non-small cell lung cancer: more treatment options; more things to consider. Introduction. The oncologist. 2008;13 Suppl 1:1-4.
45. Buonaguro L, Petrizzo A, Tornesello ML, et al. Translating tumor antigens into cancer vaccines. Clinical and vaccine immunology: CVI. Jan 2011;18(1):23-34.
46. Bustamante E, Pedersen PL. High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep 1977;74(9):3735-3739.
47. Butterfield LH, Buffo MJ. Immunologic monitoring of cancer vaccine trials using the ELISPOT assay. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2014;1102:71-82.
48. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, et al. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth. Cancer Res. 2007;67(14):6745-52.
49. Byron E, Pinder-Schenck M. Systemic and targeted therapies for early-stage lung cancer. Cancer Control. Jan 2014;21(1):21-31.
50. Caligiuri MA, Zmuidzinas A, Manley TJ, Levine H, Smith KA, Ritz J. Functional consequences of interleukin 2 receptor expression on resting human lymphocytes. Identification of a novel natural killer cell subset with high affinity receptors. The Journal of experimental medicine. May 1 1990;171(5):1509-1526.
51. Canadian Cancer Society. Cancer Information page. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone. Available at: http://www.cancer.ca/en/cancer-information/diagnosis-and-treatment/managing-side-effects/syndrome-of-inappropriate-antidiuretic-hormone/?region=qc. Copyright © 2014. Accessed 2/25/2014.
52. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nature medicine. Apr 2000;6(4):389-395.
53. Cavalli LR, Urban CA, Dai D, et al. Genetic and epigenetic alterations in sentinel lymph notes metastatic lesions compared to their corresponding primary breast tumors. Cancer Genet Cytogenet. 2003; 146(1):33-40.
54. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Press Release. About one in five U.S. adult cigarette smokers have tried an electronic cigarette. Available at: http://www.cdc.gov/media/releases/2013/p0228_electronic_cigarettes.html. Last updated 2/28/2013a. Accessed 2/21/2014.
55. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Press Release. E-cigarette use more than doubles among U.S. middle and high school students from 2011-2012. Available at: http://www.cdc.gov/media/releases/2013/p0905-ecigarette-use.html. Last updated 9/5/2013b. Accessed 2/21/2014.
56. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Available at: http://www.surgeongeneral.gov/library/reports/secondhandsmoke/fullreport.pdf. 2006. Accessed 2/25/2014.
57. Chanvorachote P, Pongrakhananon V, Wannachaiyasit S, et al. Curcumin sensitizes lung cancer cells to cisplatin-induced apoptosis through superoxide anion-mediated Bcl-2 degradation. Cancer investigation. Jul 2009;27(6):624-635.
58. Cheever MA, Thompson JA, Peace DJ, Greenberg PD. Potential uses of interleukin 2 in cancer therapy. Immunobiology. Sep 1986;172(3-5):365-382.
59. Chen HW, Lee JY, Huang JY, et al. Curcumin inhibits lung cancer cell invasion and metastasis through the tumor suppressor HLJ1. Cancer research. Sep 15 2008;68(18):7428-7438.
60. Chen ZW, Vignaud C, Jaafar A, et al. High resolution crystal structure of rat long chain hydroxy acid oxidase in complex with the inhibitor 4-carboxy-5-[(4-chlorophenyl)sulfanyl]-1, 2, 3-thiadiazole. Implications for inhibitor specificity and drug design. Biochimie. May 2012;94(5):1172-1179.
61. Cheng TY, Neuhouser ML. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin A, and lung cancer mortality in the US population: a potential nutrient-nutrient interaction. Cancer Causes Control. Sep 2012;23(9):1557-1565.
62. Chi A, Ma P, Fu G, et al. Critical Structure Sparing in Stereotactic Ablative Radiotherapy for Central Lung Lesions: Helical Tomotherapy vs. Volumetric Modulated Arc Therapy. PloS one. 2013;8(4):e59729.
63. Chittezhath M, Deep G, Singh RP, et al. Silibinin inhibits cytokine-induced signaling cascades and down-regulates inducible nitric oxide synthase in human lung carcinoma A549 cells. Molecular cancer therapeutics. Jul 2008;7(7):1817-1826.
64. Cho WC, Leung KN. In vitro and in vivo anti-tumor effects of Astragalus membranaceus. Cancer Lett. Jul 8 2007a;252(1):43-54.
65. Cho WC, Leung KN. In vitro and in vivo immunomodulating and immunorestorative effects of Astragalus membranaceus. J. Ethnopharmacol. Aug 15 2007b;113(1):132-141.
66. Choi KS, Song EK, Yim CY. Cytokines secreted by IL-2-activated lymphocytes induce endogenous nitric oxide synthesis and apoptosis in macrophages. Journal of leukocyte biology. Jun 2008;83(6):1440-1450.
67. Cinciripini PM, Tsoh JY, Wetter DW, et al. Combined effects of venlafaxine, nicotine replacement, and brief counseling on smoking cessation. Experimental and clinical psychopharmacology. Nov 2005;13(4):282-292.
68. Clapp RW, Jacobs MM, Loechler EL. Environmental and occupational causes of cancer: new evidence 2005-2007. Rev. Environ. Health. Jan-Mar 2008;23(1):1-37.
69. Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM). A Genomics-Based Classification of Human Lung Tumors. Science Translational Medicine. 2013;5(2009):209ra153.
70. Cohen AJ, Pope CA, 3rd. Lung cancer and air pollution. Environmental health perspectives. Nov 1995;103 Suppl 8:219-224.
71. Cooper GM. The Cell: A Molecular Approach. 2nd Edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/. Last accessed on July 9, 2014.
72. Correale P, Tindara Miano S, Remondo C, Migali C, Saveria Rotundo M, Macri P, . . . Francini G. Second-line treatment of non small cell lung cancer by biweekly gemcitabine and docetaxel +/- granulocyte-macrophage colony stimulating factor and low dose aldesleukine. Cancer biology & therapy. Mar 15 2009;8(6):497-502.
73. Cote ML, Liu M, Bonassi S, et al. Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: a pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). Sep 2012;48(13):1957-1968.
74. Csiki I, et al. MO05.10 | Metformin as a Radiosensitizer for Lung Cancer Paper presented at: 15th World Conference on Lung Cancer; 2013; Sydney, Australia.
75. Cufi S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, et al. Silibinin meglumine, a water-soluble form of milk thistle silymarin, is an orally active anti-cancer agent that impedes the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in EGFR-mutant non-small-cell lung carcinoma cells. Food Chem. Toxicol. Oct 2013;60:360-368.
76. Da Costa ML, Redmond P, Bouchier-Hayes DJ. The effect of laparotomy and laparoscopy on the establishment of spontaneous tumor metastases. Surgery. Sep 1998;124(3):516-525.
77. Dagne A, Melkamu T, Schutten MM, et al. Enhanced inhibition of lung adenocarcinoma by combinatorial treatment with indole-3-carbinol and silibinin in A/J mice. Carcinogenesis. Apr 2011;32(4):561-567.
78. Daly BD, Cerfolio RJ, Krasna MJ. Role of surgery following induction therapy for stage III non-small cell lung cancer. Surg. Oncol. Clin. N. Am. Oct 2011;20(4):721-732.
79. Daniels JM, Sutedja TG. Detection and minimally invasive treatment of early squamous lung cancer. Therapeutic advances in medical oncology. Jul 2013;5(4):235-248.
80. Das M, Wakelee H. Targeting VEGF in lung cancer. Expert opinion on therapeutic targets. Apr 2012;16(4):395-406.
81. Davidson MR, Gazdar AF, Clarke BE. The pivotal role of pathology in the management of lung cancer. Journal of thoracic disease. Oct 2013;5(Suppl 5):S463-S478.
82. De Flora S, D'Agostini F, Masiello L, et al. Synergism between N-acetylcysteine and doxorubicin in the prevention of tumorigenicity and metastasis in murine models. Int. J. Cancer. Sep 17 1996;67(6):842-848.
83. De Flora S, Izzotti A, D'Agostini F, et al. Mechanisms of N-acetylcysteine in the prevention of DNA damage and cancer, with special reference to smoking-related end-points. Carcinogenesis. Jul 2001;22(7):999-1013.
84. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644.
85. Dell'amore A, Monteverde M, Caroli G, et al. Surgical results and survival of older patients with unsuspected N2 (stage IIIA) non-small cell lung cancer. G. Chir. Mar 2013;34(3):53-58.
86. Deng B, Li Y, Zhang Y, et al. Helicobacter pylori infection and lung cancer: a review of an emerging hypothesis. Carcinogenesis. Jun 2013;34(6):1189-1195.
87. Deng G, Lin H, Seidman A, et al. A phase I/II trial of a polysaccharide extract from Grifola frondosa (Maitake mushroom) in breast cancer patients: immunological effects. Journal of cancer research and clinical oncology. Sep 2009;135(9):1215-1221.
88. Deng YT, Lin JK. EGCG inhibits the invasion of highly invasive CL1-5 lung cancer cells through suppressing MMP-2 expression via JNK signaling and induces G2/M arrest. J. Agric. Food Chem. Dec 28 2011;59(24):13318-13327.
89. Detterbeck FC, Mazzone PJ, Naidich DP, et al. Screening for Lung Cancer. Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013;143(5)(Suppl):e78S-e92S.
90. Dionne RA, Khan AA, Gordon SM. Analgesia and COX-2 inhibition. Clinical and experimental rheumatology. Nov-Dec 2001;19(6 Suppl 25):S63-70.
91. Domvri K, Zarogoulidis P, Darwiche K, et al. Molecular Targeted Drugs and Biomarkers in NSCLC, the Evolving Role of Individualized Therapy. J Cancer. 2013;4(9):736-754.
92. Dong X, Alpaugh KR, Cristofanilli M. Circulating tumor cells (CTCs) in breast cancer: a diagnostic tool for prognosis and molecular analysis. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu. Dec 2012;24(4):388-398.
93. Douillard JY, Pirker R, O'Byrne KJ, et al. Relationship between EGFR expression, EGFR mutation status, and the efficacy of chemotherapy plus cetuximab in FLEX study patients with advanced non-small-cell lung cancer. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. May 2014;9(5):717-724.
94. Drilon A, Wang L, Hasanovic A, et al. Response to Cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas. Cancer discovery. Jun 2013;3(6):630-635.
95. Elisei R, Schlumberger MJ, Muller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. Oct 10 2013;31(29):3639-3646.
96. Ellis PM. The importance of multidisciplinary team management of patients with non-small-cell lung cancer. Current oncology (Toronto, Ont.). Jun 2012;19(Suppl 1):S7-s15.
97. Emens LA. Cancer vaccines: on the threshold of success. Expert opinion on emerging drugs. Jun 2008;13(2):295-308.
98. Engels EA. Inflammation in the development of lung cancer: epidemiological evidence. Expert Rev Anticancer Ther. Apr 2008;8(4):605-615.
99. Etter JF, Bullen C. A longitudinal study of electronic cigarette users. Addict. Behav. Feb 2014;39(2):491-494.
100. Fakhrai H. Phase III Study of Lucanix™ (Belagenpumatucel-L) in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. An International Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled Study of Lucanix™ Maintenance Theapy for Stages III/IV NSCLC Subjects Who Have Responded to or Have Stable Disease Following One Regimen of Front-line, Platinum-based Combination Chemotherapy. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00676507. Last updated 5/29/2012. Accessed 2/26/2014. NLM Identifier: NCT00676507.
101. Fan Y, Huang Z, Mao W. Bevacizumab treatment for advanced non-small cell lung cancer: A case report. Oncology letters. Dec 2013;6(6):1779-1783.
102. FDA. Food and Drug Administration. News & Events. FDA Approves New Combination Therapy for Lung Cancer. Available at: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm108766.htm. Last updated 4/5/2013. Accessed 6/25/2014.
103. FDA. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy. Accessed 5/28/2021, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
104. Fehniger TA, Bluman EM, Porter MM, Mrozek E, Cooper MA, VanDeusen JB, . . . Caligiuri MA. Potential mechanisms of human natural killer cell expansion in vivo during low-dose IL-2 therapy. The Journal of clinical investigation. Jul 2000;106(1):117-124.
105. Fernandez Lorente A, Acosta Brooks S, Neninger Vinageras E, et al. Effect of blockade of the EGF system on wound healing in patients vaccinated with CIMAvax(R) EGF. World journal of surgical oncology. 2013;11:275.
106. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature reviews. Drug discovery. May 2004;3(5):391-400.
107. Ferri FF. Ferri's Clinical Advisor. Lung Neoplasms, Primary. Available at: http://www.clinicalkey.com. Copyright © 2013. Accessed 5/12/2014. 2013.
108. Fleet JC, DeSmet M, Johnson R, et al. Vitamin D and cancer: a review of molecular mechanisms. The Biochemical journal. Jan 1 2012;441(1):61-76.
109. Fontaine E, McShane J, Page R, et al. Aspirin and non-small cell lung cancer resections: effect on long-term survival. Eur. J. Cardiothorac. Surg. Jul 2010;38(1):21-26.
110. Fortes C, Forastiere F, Farchi S, et al. The protective effect of the Mediterranean diet on lung cancer. Nutr. Cancer. 2003;46(1):30-37.
111. Freeman JL, Vari F, Hart DN. CMRF-56 immunoselected blood dendritic cell preparations activated with GM-CSF induce potent antimyeloma cytotoxic T-cell responses. Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997). Oct 2007;30(7):740-748.
112. Fritz H, Flower G, Weeks L, et al. Intravenous Vitamin C and Cancer: A Systematic Review. Integrative cancer therapies. May 26 2014.
113. Fritz H, Seely D, Kennedy DA, et al. Green tea and lung cancer: a systematic review. Integrative cancer therapies. Jan 2013;12(1):7-24.
114. Gadducci A, Sergiampietri C, Guiggi I. Antiangiogenic agents in advanced, persistent or recurrent endometrial cancer: a novel treatment option. Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. Sep 2013;29(9):811-816.
115. Galluzzi L, Vitale I, Senovilla L, et al. Prognostic impact of vitamin B6 metabolism in lung cancer. Cell Rep. Aug 30 2012;2(2):257-269.
116. Gandhi L, Janne PA. Crizotinib for ALK-rearranged non-small cell lung cancer: a new targeted therapy for a new target. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. Jul 15 2012;18(14):3737-3742.
117. Gandhi L, Johnson BE. Paraneoplastic syndromes associated with small cell lung cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. Jul 2006;4(6):631-638.
118. Gao G, Ren S, Li A, et al. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy is effective as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with mutated EGFR: A meta-analysis from six phase III randomized controlled trials. Int. J. Cancer. Sep 1 2012;131(5):E822-829.
119. Gardin NE. Immunological response to mistletoe (Viscum album L.) in cancer patients: a four-case series. Phytotherapy research: PTR. Mar 2009;23(3):407-411.
120. Ghoneum M, Agrawal S. Activation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro by the biological response modifier arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran). International journal of immunopathology and pharmacology. Oct-Dec 2011;24(4):941-948.
121. Ghoneum M, Gollapudi S. Synergistic role of arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran) in S. cerevisiae-induced apoptosis of monolayer breast cancer MCF-7 cells. Anticancer research. Nov-Dec 2005;25(6b):4187-4196.
122. Gilhus NE. Lambert-eaton myasthenic syndrome; pathogenesis, diagnosis, and therapy. Autoimmune diseases. 2011;2011:973808.
123. Gitlitz B, et al. APRiCOT-L: Results of a Biomarker Based Phase II Randomized Placebo-Controlled Study of Apricoxib in Combination with Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients. Journal of Clinical Oncology. 2011 ASCO Annual Meeting Abstracts Part 1. Vol 29, No 15_suppl (May 20 Supplement):7528.
124. Gnagnarella P, Maisonneuve P, Bellomi M, et al. Red meat, Mediterranean diet and lung cancer risk among heavy smokers in the COSMOS screening study. Ann. Oncol. Oct 2013;24(10):2606-2611.
125. Golden EB, Lam PY, Kardosh A, et al. Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. Jun 4 2009;113(23):5927-5937.
126. Gollapudi S, Ghoneum M. MGN-3/Biobran, modified arabinoxylan from rice bran, sensitizes human breast cancer cells to chemotherapeutic agent, daunorubicin. Cancer detection and prevention. 2008;32(1):1-6.
127. Gomes M, Teixeira AL, Coelho A, et al. The role of inflammation in lung cancer. Advances in experimental medicine and biology. 2014;816:1-23.
128. Gomez M, Silvestri GA. Endobronchial ultrasound for the diagnosis and staging of lung cancer. Proceedings of the American Thoracic Society. Apr 15 2009;6(2):180-186.
129. Gonzalez M, Vignaud JM, Clement-Duchene C, et al. Smoking, occupational risk factors, and bronchial tumor location: a possible impact for lung cancer computed tomography scan screening. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jan 2012;7(1):128-136.
130. Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. American journal of health-system pharmacy: AJHP: official journal of the American Society of Health-System Pharmacists. May 1 2007;64(9 Suppl 5):S15-24.
131. Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers. Cell. Sep 14 2012;150(6):1121-1134.
132. Guo L, Bai SP, Zhao L, et al. Astragalus polysaccharide injection integrated with vinorelbine and cisplatin for patients with advanced non-small cell lung cancer: effects on quality of life and survival. Med Oncol. Sep 2012;29(3):1656-1662.
133. Gupta SC, Kismali G, Aggarwal BB. Curcumin, a component of turmeric: from farm to pharmacy. BioFactors (Oxford, England). Jan-Feb 2013;39(1):2-13.
134. Gupta SK. Role of Crizotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. South Asian journal of cancer. Apr 2014;3(2):138-140.
135. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Molecular cell. Apr 25 2008;30(2):214-226.
136. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. Mar 4 2011;144(5):646-674.
137. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. Apr 2012;13(4):251-262.
138. Harrington LS, Lucas R, McMaster SK, et al. COX-1, and not COX-2 activity, regulates airway function: relevance to aspirin-sensitive asthma. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Nov 2008;22(11):4005-4010.
139. Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Reduced risk of human lung cancer by selective cyclooxygenase 2 (COX-2) blockade: results of a case control study. Int J Biol Sci. 2007;3(5):328-334.
140. Hashimoto M, Tanaka F, Yoneda K, et al. Significant increase in circulating tumour cells in pulmonary venous blood during surgical manipulation in patients with primary lung cancer. Interactive cardiovascular and thoracic surgery. Jun 2014;18(6):775-783.
141. Hayabuchi N, Russell WJ, Murakami J. Slow-growing lung cancer in a fixed population sample. Radiologic assessments. Cancer. Sep 15 1983;52(6):1098-1104.
142. Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Effect of Krestin as adjuvant treatment following radical radiotherapy in non-small cell lung cancer patients. Cancer Detect. Prev. 1997;21(1):71-77.
143. He J, Xu X. Thoracoscopic anatomic pulmonary resection. Journal of thoracic disease. Oct 2012;4(5):520-547.
144. Health Canada. Health Concerns. Carcinogens in Tobacco Smoke. Available at: http://www.hc-sc.gc.ca/hc-ps/pubs/tobac-tabac/carcinogens-cancerogenes/index-eng.php. 3/20/2011. Accessed 2/21/2014.
145. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N. Engl. J. Med. Sep 25 2008;359(13):1367-1380.
146. Heuvers ME, Aerts JG, Cornelissen R, et al. Patient-tailored modulation of the immune system may revolutionize future lung cancer treatment. BMC cancer. 2012;12:580.
147. Heuvers ME, Hegmans JP, Stricker BH, et al. Improving lung cancer survival; time to move on. BMC pulmonary medicine. 2012;12:77.
148. Hill G, Millar W, Connelly J. "The great debate" 1: Smoking, lung cancer, and cancer epidemiology. Canadian bulletin of medical history = Bulletin canadien d'histoire de la medecine. 2003;20(2):367-386.
149. Hillman GG, Singh-Gupta V, Hoogstra DJ, et al. Differential effect of soy isoflavones in enhancing high intensity radiotherapy and protecting lung tissue in a pre-clinical model of lung carcinoma. Radiother. Oncol. Oct 2013;109(1):117-125.
150. Hillman GG, Singh-Gupta V, Runyan L, et al. Soy isoflavones radiosensitize lung cancer while mitigating normal tissue injury. Radiother. Oncol. Nov 2011;101(2):329-336.
151. Hiltermann TJ, Pore MM, van den Berg A, et al. Circulating tumor cells in small-cell lung cancer: a predictive and prognostic factor. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. Nov 2012;23(11):2937-2942.
152. Hirsh V. Systemic therapies in metastatic non-small-cell lung cancer with emphasis on targeted therapies: the rational approach. Current oncology (Toronto, Ont.). Apr 2010;17(2):13-23.
153. Hofmann HS, Bartling B, Simm A, et al. Identification and classification of differentially expressed genes in non-small cell lung cancer by expression profiling on a global human 59.620-element oligonucleotide array. Oncology reports. Sep 2006;16(3):587-595.
154. Horn L, Eisenberg R, Gius D, et al. Cancer of the Lung: Non-Small Cell Lung Cancer and Small Cell Lung Cancer. In: Niederhuber JE, et al, eds. Abeloff's Clinical Oncology. Fifth ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2013a.
155. Horn L, Eisenberg R, Gius D, et al. Lung Cancer, Part II: Surgery and Adjuvant Therapies Targeted Therapy and New Anticancer Drugs in Advanced Disease. In: Niederhuber JE, et al, eds. Abeloff's Clinical Oncology. Fifth ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2013b.
156. Huang SC. Anatomy of SUV. Standardized uptake value. Nuclear medicine and biology. Oct 2000;27(7):643-646.
157. Huber R, Ludtke H, Wieber J, et al. Safety and effects of two mistletoe preparations on production of Interleukin-6 and other immune parameters - a placebo controlled clinical trial in healthy subjects. BMC complementary and alternative medicine. 2011;11:116.
158. Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, et al. Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;1:Cd000031.
159. Igawa S, Gohda K, Fukui T, et al. Circulating tumor cells as a prognostic factor in patients with small cell lung cancer. Oncology letters. May 2014;7(5):1469-1473.
160. Ishiguro H, Kawahara T. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Prostatic Diseases. BioMed research international. 2014;2014:436123.
161. Iwama E, Okamoto I, Harada T, et al. Development of anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors and molecular diagnosis in rearrangement-positive lung cancer. OncoTargets and therapy. 2014;7:375-385.
162. Jafri SH, Shi R, Mills G. Advance lung cancer inflammation index (ALI) at diagnosis is a prognostic marker in patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): a retrospective review. BMC cancer. 2013;13:158.
163. Janssen Diagnostics. An FDA-cleared CTC test for metastatic breast cancer, metastatic prostate cancer and metastatic colorectal cancer. Available at: https://www.cellsearchctc.com/. Last updated 7/7/2014. Accessed 7/18/2014.
164. Jeong JH, An JY, Kwon YT, et al. Effects of low dose quercetin: cancer cell-specific inhibition of cell cycle progression. Journal of cellular biochemistry. Jan 1 2009;106(1):73-82.
165. Jiang H, Wang J, Zhao W. Cox-2 in non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta. Apr 18 2013;419:26-32.
166. Jiang QQ, Fan LY, Yang GL, et al. Improved therapeutic effectiveness by combining liposomal honokiol with cisplatin in lung cancer model. BMC cancer. 2008;8:242.
167. Jin X, Ruiz Beguerie J, Sze DM, et al. Ganoderma lucidum (Reishi mushroom) for cancer treatment. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;6:Cd007731.
168. Johansson M, Relton C, Ueland PM, et al. Serum B vitamin levels and risk of lung cancer. JAMA. Jun 16 2010;303(23):2377-2385.
169. Kamaraj S, Vinodhkumar R, Anandakumar P, et al. The effects of quercetin on antioxidant status and tumor markers in the lung and serum of mice treated with benzo(a)pyrene. Biol. Pharm. Bull. Dec 2007;30(12):2268-2273.
170. Kasza KA, Bansal-Travers M, O'Connor RJ, et al. Cigarette Smokers' Use of Unconventional Tobacco Products and Associations With Quitting Activity: Findings From the ITC-4, U.S. Cohort. Nicotine & tobacco research: official journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. Dec 27 2013.
171. Kaur M, Velmurugan B, Tyagi A, et al. Silibinin suppresses growth of human colorectal carcinoma SW480 cells in culture and xenograft through down-regulation of beta-catenin-dependent signaling. Neoplasia (New York, N.Y.). May 2010;12(5):415-424.
172. Khan N, Afaq F, Kweon MH, et al. Oral consumption of pomegranate fruit extract inhibits growth and progression of primary lung tumors in mice. Cancer Res. Apr 1 2007;67(7):3475-3482.
173. Khan N, Hadi N, Afaq F, et al. Pomegranate fruit extract inhibits prosurvival pathways in human A549 lung carcinoma cells and tumor growth in athymic nude mice. Carcinogenesis. Jan 2007;28(1):163-173.
174. Khan Z, Khan N, Tiwari RP, et al. Biology of Cox-2: an application in cancer therapeutics. Current drug targets. Jun 2011;12(7):1082-1093.
175. Killen JD, Fortmann SP, Schatzberg AF, et al. Nicotine patch and paroxetine for smoking cessation. Journal of consulting and clinical psychology. Oct 2000;68(5):883-889.
176. Kligerman S, White C. Epidemiology of lung cancer in women: risk factors, survival, and screening. AJR. American journal of roentgenology. Feb 2011;196(2):287-295.
177. Koda K, Saito N, Takiguchi N, Oda K, Nunomura M, Nakajima N. Preoperative natural killer cell activity: correlation with distant metastases in curatively research colorectal carcinomas. International surgery. Apr-Jun 1997;82(2):190-193.
178. Kodama N, Komuta K, Nanba H. Can maitake MD-fraction aid cancer patients? Alternative medicine review: a journal of clinical therapeutic. Jun 2002;7(3):236-239.
179. Koshiol J, Rotunno M, Consonni D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and altered risk of lung cancer in a population-based case-control study. PloS one. 2009;4(10):e7380.
180. Lam TK, Rotunno M, Lubin JH, et al. Dietary quercetin, quercetin-gene interaction, metabolic gene expression in lung tissue and lung cancer risk. Carcinogenesis. Apr 2010;31(4):634-642.
181. Lambert JD, Lu G, Lee MJ, et al. Inhibition of lung cancer growth in mice by dietary mixed tocopherols. Molecular nutrition & food research. Aug 2009;53(8):1030-1035.
182. Lan Q, Hsiung CA, Matsuo K, et al. Genome-wide association analysis identifies new lung cancer susceptibility loci in never-smoking women in Asia. Nature genetics. Dec 2012;44(12):1330-1335.
183. Landi S, Gemignani F, Canzian F, et al. DNA repair and cell cycle control genes and the risk of young-onset lung cancer. Cancer Res. 2006;66(22):11062-9.
184. Larsen JE, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Clin. Chest Med. Dec 2011;32(4):703-740.
185. Lattimer JM, Haub MD. Effects of dietary fiber and its components on metabolic health. Nutrients. Dec 2010;2(12):1266-1289.
186. Leone FT, Evers-Casey S, Toll BA, et al. Treatment of tobacco use in lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. May 2013;143(5 Suppl):e61S-77S.
187. Li W, Mu D, Song L, et al. Molecular mechanism of silymarin-induced apoptosis in a highly metastatic lung cancer cell line anip973. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. Jun 2011;26(3):317-324.
188. Li X, Feng Y, Liu J, et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits IGF-I-stimulated lung cancer angiogenesis through downregulation of HIF-1alpha and VEGF expression. Journal of nutrigenetics and nutrigenomics. 2013;6(3):169-178.
189. Liberko M, Kolostova K, Bobek V. Essentials of circulating tumor cells for clinical research and practice. Critical reviews in oncology/hematology. Jul 4 2013.
190. Liberman M, Liberman D, Sampalis JS, et al. Delays to surgery in non-small-cell lung cancer. Canadian journal of surgery. Journal canadien de chirurgie. Feb 2006;49(1):31-36.
191. Lim WY, Chuah KL, Eng P, et al. Aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of lung cancer. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands). Aug 2012;77(2):246-251.
192. Lin CC, Yeh HH, Huang WL, et al. Metformin Enhances Cisplatin Cytotoxicity by Suppressing Stat3 Activity Independently of the LKB1-AMPK Pathway. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Mar 22 2013.
193. Lissoni P, Chilelli M, Villa S, et al. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J. Pineal Res. Aug 2003;35(1):12-15.
194. Liu Y, Inoue M, Sobue T, et al. Reproductive factors, hormone use and the risk of lung cancer among middle-aged never-smoking Japanese women: a large-scale population-based cohort study. Int. J. Cancer. Nov 20 2005;117(4):662-666.
195. Lopez-Lazaro M. The warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? Anti-cancer agents in medicinal chemistry. Apr 2008;8(3):305-312.
196. Lozic AA, Silconi ZB, Misljenovic N. Metastases to rare locations as the initial manifestation of non-small cell lung cancer: two case reports. Collegium antropologicum. Jun 2010;34(2):609-612.
197. Lu QY, Jin Y, Mao JT, et al. Green tea inhibits cycolooxygenase-2 in non-small cell lung cancer cells through the induction of Annexin-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. Nov 2 2012;427(4):725-730.
198. Lucignani G, Paganelli G, Bombardieri E. The use of standardized uptake values for assessing FDG uptake with PET in oncology: a clinical perspective. Nuclear medicine communications. Jul 2004;25(7):651-656.
199. Luo J, Chen YJ, Chang LJ. Fasting blood glucose level and prognosis in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Lung Cancer. May 2012;76(2):242-247.
200. Ma J, Ward EM, Smith R, et al. Annual number of lung cancer deaths potentially avertable by screening in the United States. Cancer. Apr 1 2013;119(7):1381-1385.
201. Ma YC, Li C, Gao F, et al. Epigallocatechin gallate inhibits the growth of human lung cancer by directly targeting the EGFR signaling pathway. Oncol. Rep. Mar 2014;31(3):1343-1349.
202. Mahabir S, Spitz MR, Barrera SL, et al. Dietary zinc, copper and selenium, and risk of lung cancer. Int. J. Cancer. 2006;120(5):1108-1115.
203. Majem M, Pallares C. An update on molecularly targeted therapies in second- and third-line treatment in non-small cell lung cancer: focus on EGFR inhibitors and anti-angiogenic agents. Clin Transl Oncol. May 2013;15(5):343-357.
204. Mancebo A, Casaco A, Gonzalez B, et al. Repeated dose intramuscular injection of the CIMAvax-EGF vaccine in Sprague Dawley rats induces local and systemic toxicity. Vaccine. May 9 2012;30(22):3329-3338.
205. Mani D, Haigentz M, Jr., Aboulafia DM. Lung cancer in HIV Infection. Clin Lung Cancer. Jan 2012;13(1):6-13.
206. Mao JT, Roth MD, Fishbein MC, et al. Lung cancer chemoprevention with celecoxib in former smokers. Cancer prevention research. Jul 2011;4(7):984-993.
207. Marchioli CC, Graziano SL. Paraneoplastic syndromes associated with small cell lung cancer. Chest surgery clinics of North America. Feb 1997;7(1):65-80.
208. Martinsson C. Characterisation of EGFR and KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Uppsala University, Department of Molecular Pathology. 2010.
209. Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, et al. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arrest by modulating expression and function of key cell-cycle regulators. Molecular carcinogenesis. Mar 2010;49(3):247-258.
210. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, et al. Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharmaco-epidemiological study in pancreas cancer. Current molecular medicine. Jun 2010;10(4):430-439.
211. Mayo Clinic. Lung Cancer. Available at: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lung-cancer/basics/definition/con-20025531. Last Updated 3/19/2014. Accessed 6/4/2014.
212. Mazhar D, Gillmore R, Waxman J. COX and cancer. Q J Med. 2005;98:711-718.
213. Mazzone P. Nanomedicine: Sniffing out lung cancer. Nature nanotechnology. Oct 2009;4(10):621-622.
214. Mazzone PJ, Rai H, Beukemann M, et al. The effect of metformin and thiazolidinedione use on lung cancer in diabetics. BMC cancer. 2012;12:410.
215. McCloskey P, Balduyck B, Van Schil PE, et al. Radical treatment of non-small cell lung cancer during the last 5 years. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). May 2013;49(7):1555-1564.
216. McCulloch M, See C, Shu XJ, et al. Astragalus-based Chinese herbs and platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: meta-analysis of randomized trials. J. Clin. Oncol. Jan 20 2006;24(3):419-430.
217. McCulloch PG, MacIntyre A. Effects of surgery on the generation of lymphokine-activated killer cells in patients with breast cancer. The British journal of surgery. Aug 1993;80(8):1005-1007.
218. Mehta RS, Lenzner D, Argiris A. Race and health disparities in patient refusal of surgery for early-stage non-small cell lung cancer: a SEER cohort study. Annals of surgical oncology. Mar 2012;19(3):722-727.
219. Menter DG, Schilsky RL, DuBois RN. Cyclooxygenase-2 and cancer treatment: understanding the risk should be worth the reward. Clin. Cancer Res. Mar 1 2010;16(5):1384-1390.
220. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, et al. Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. Journal of translational medicine. 2012;10:189.
221. Millea PJ. N-acetylcysteine: multiple clinical applications. Am. Fam. Physician. Aug 1 2009;80(3):265-269.
222. Misirlioglu CH, Demirkasimoglu T, Kucukplakci B, et al. Pentoxifylline and alpha-tocopherol in prevention of radiation-induced lung toxicity in patients with lung cancer. Medical oncology (Northwood, London, England). 2007;24(3):308-311.
223. Misirlioglu CH, Erkal H, Elgin Y, et al. Effect of concomitant use of pentoxifylline and alpha-tocopherol with radiotherapy on the clinical outcome of patients with stage IIIB non-small cell lung cancer: a randomized prospective clinical trial. Medical oncology (Northwood, London, England). 2006;23(2):185-189.
224. MNT. Medical News Today. Electronic Cigarettes Can Harm the Lungs. Available at: http://www.medicalnewstoday.com/articles/249784.php. Last updated 6/10/2013. Accessed February 4, 2014.
225. Moyer VA. Screening for Lung Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine; 2013.
226. Muinelo-Romay L, Vieito M, Abalo A, et al. Evaluation of Circulating Tumor Cells and Related Events as Prognostic Factors and Surrogate Biomarkers in Advanced NSCLC Patients Receiving First-Line Systemic Treatment. Cancers. 2014;6(1):153-165.
227. Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. Published 11/16/2010 by Scribner. ISBN: 978-1-4391-0795-9. 2010.
228. Murphy RA, Mourtzakis M, Chu QS, et al. Nutritional intervention with fish oil provides a benefit over standard of care for weight and skeletal muscle mass in patients with nonsmall cell lung cancer receiving chemotherapy. Cancer. Apr 15 2011b;117(8):1775-1782.
229. Murphy RA, Mourtzakis M, Chu QS, et al. Supplementation with fish oil increases first-line chemotherapy efficacy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. Aug 15 2011a;117(16):3774-3780.
230. Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The "sunshine" vitamin. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics. Apr 2012;3(2):118-126.
231. Nascimento AV, Bousbaa H, Ferreira D, et al. Non-small Cell Lung Carcinoma: An Overview on Targeted Therapy. Current Drug Targets. 2014 May 28. [Epub ahead of print]
232. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N. Engl. J. Med. Aug 4 2011;365(5):395-409.
233. NCCN. National Comprehensive Cancer Network. Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Guidelines Version 2.2014 Updates. Available at: http://www.tri-kobe.org/nccn/guideline/lung/english/non_small.pdf. 2014a.
234. NCCN. National Comprehensive Cancer Network. Small Cell Lung Cancer. NCCN Guidelines Version 2.2014 Updates. Available at: http://www.tri-kobe.org/nccn/guideline/lung/english/small.pdf. 2014b.
235. NCI. FDA Approval for Bevacizumab. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-bevacizumab - Anchor-NSCLC Updated 7/1/13e. Accessed 5/30/2014.
236. NCI. National Cancer Institute. Cancer Topics page. Lung Cancer Prevention (PDQ®). Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/prevention/lung/Patient/page1/AllPages. Last updated 12/3/2013d. Accessed 5/30/2014.
237. NCI. National Cancer Institute. FactSheet. Targeted Cancer Therapies. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted. 12/5/2012. Accessed 2/25/2014.
238. NCI. National Cancer Institute. FactSheet. Vitamin D and Cancer Prevention. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/prevention/vitamin-D. 10/21/2013b. Accessed 2/21/2014.
239. NCI. National Cancer Institute. National Cancer Institute Fact Sheet. Radon and Cancer. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/radon. 12/6/2011. Accessed 2/21/2014.
240. NCI. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). General Information About Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/Patient/page1. Last updated 10/18/2013a. Accessed 2/21/2014.
241. NCI. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). Stage IV NSCLC Treatment. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional/page11. Last updated 2/21/2014b. Accessed 7/2/2014.
242. NCI. National Cancer Institute. SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Fact Sheets: Lung and Bronchus Cancer. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html. Accessed 7/9/2014d.
243. NCI. National Cancer Institute. Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). General Information About Small Cell Lung Cancer. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/small-cell-lung/Patient/page1. Last updated 10/18/2013c. Accessed 2/25/2014.
244. NCI. National Cancer Institute. Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). Limited-Stage Small Cell Lung Cancer Treatment. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/small-cell-lung/healthprofessional/page5#Section_114. Last updated 2/21/2014a. Accessed 7/2/2014.
245. NCI. National Cancer Institute. Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Treatment. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/small-cell-lung/healthprofessional/page6. Last updated 2/21/2014c. Accessed 7/2/2014.
246. NCI. National Cancer Institute. Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®). Patient Version. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/small-cell-lung/Patient/page1/AllPages. Last updated 5/2/2014e. Accessed 7/18/2014.
247. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, et al. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2012;7(3):e33411.
248. Novello S, Milella M, Tiseo M, et al. Maintenance therapy in NSCLC: why? To whom? Which agent? Journal of experimental & clinical cancer research: CR. 2011;30:50.
249. Offermans NS, Vermeulen R, Burdorf A, et al. Occupational asbestos exposure and risk of pleural mesothelioma, lung cancer, and laryngeal cancer in the prospective Netherlands cohort study. Journal of occupational and environmental medicine / American College of Occupational and Environmental Medicine. Jan 2014;56(1):6-19.
250. Ogawa F, Amano H, Ito Y, et al. Aspirin reduces lung cancer metastasis to regional lymph nodes. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. Feb 2014;68(1):79-86.
251. O'Hanlon KM, Choy E, Sisson SD, et al. Lung cancer. First Consult; Clinical Key web page. Available at: https://www.clinicalkey.com. Last updated 12/31/2013. Accessed 2/25/2014.
252. OSH. Office on Smoking and Health. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Chapter 7: Cancer Among Adults from Exposure to Secondhand Smoke. 2006. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44330/. Accessed 6/24/2014.
253. Pallis AG, Syrigos KN. Lung cancer in never smokers: Disease characteristics and risk factors. Crit. Rev. Oncol. Hematol. Dec 2013a;88(3):494-503.
254. Pallis AG, Syrigos KN. Targeting tumor neovasculature in non-small-cell lung cancer. Critical reviews in oncology/hematology. May 2013b;86(2):130-142.
255. Palucka K, Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. Immunity. Jul 25 2013;39(1):38-48.
256. Paradise J. No sisyphean task: how the FDA can regulate electronic cigarettes. Yale journal of health policy, law, and ethics. Summer 2013;13(2):326-374.
257. Park KI, Park HS, Kang SR, et al. Korean Scutellaria baicalensis water extract inhibits cell cycle G1/S transition by suppressing cyclin D1 expression and matrix-metalloproteinase-2 activity in human lung cancer cells. J. Ethnopharmacol. Jan 27 2011;133(2):634-641.
258. Parsons A, Daley A, Begh R, et al. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ. 2010;340:b5569.
259. Pazdur R. Department of Health and Human Services. FDA Accelerated Approval: NDA 208065. Accessed December 30th, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2015/208065Orig1s000Ltr.pdf
260. Peng G, Tisch U, Adams O, et al. Diagnosing lung cancer in exhaled breath using gold nanoparticles. Nature nanotechnology. Oct 2009;4(10):669-673.
261. Penn Medicine. Penn Study: Diabetes Drug Metformin with Chemo and Radiation May Improve Outcomes in Lung Cancer Patients. Available at: http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2013/10/csiki/. 10/23/2013. Accessed 2/25/2014.
262. Piao BK, Wang YX, Xie GR, et al. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer research. Jan-Feb 2004;24(1):303-309.
263. Piccinini L, Borella P, Bargellini A, et al. A case-control study on selenium, zinc, and copper in plasma and hair of subjects affected by breast and lung cancer. Biological trace element research. Jan 1996;51(1):23-30.
264. Pine SR, Mechanic LE, Enewold L, et al. Increased levels of circulating interleukin 6, interleukin 8, C-reactive protein, and risk of lung cancer. Journal of the National Cancer Institute. Jul 20 2011;103(14):1112-1122.
265. Pirrotta MT, Bernardeschi P, Fiorentini G. Targeted-therapy in advanced renal cell carcinoma. Current medicinal chemistry. 2011;18(11):1651-1657.
266. Planchard D. Bevacizumab in non-small-cell lung cancer: a review. Expert review of anticancer therapy. Aug 2011;11(8):1163-1179.
267. PR Newswire. Simple blood test can detect lung cancer with high sensitivity and specificity - results from large clinical validation study published in the Journal of Clinical Oncology. Available at: http://www.prnewswire.com/news-releases/simple-blood-test-can-detect-lung-cancer-with-high-sensitivity-and-specificity---results-from-large-clinical-validation-study-published-in-the-journal-of-clinical-oncology-239988101.html. 1/13/2014. Accessed 2/21/2014.
268. Prasad S, Tyagi AK, Aggarwal BB. Recent Developments in Delivery, Bioavailability, Absorption and Metabolism of Curcumin: the Golden Pigment from Golden Spice. Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. Jan 2014;46(1):2-18.
269. Proctor RN. Tobacco and the global lung cancer epidemic. Nature reviews. Cancer. Oct 2001;1(1):82-86.
270. Provencio M, Isla D, Sanchez A, et al. Inoperable stage III non-small cell lung cancer: Current treatment and role of vinorelbine. Journal of thoracic disease. Sep 2011;3(3):197-204.
271. PubMed Health. How does chemotherapy work? Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0041062/. Last updated 3/15/2012. Accessed 6/24/2014.
272. Raaschou-Nielsen O, Andersen ZJ, Beelen R, et al. Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). The lancet oncology. Aug 2013;14(9):813-822.
273. Rafnar T, Sulem P, Besenbacher S, et al. Genome-wide significant association between a sequence variant at 15q15.2 and lung cancer risk. Cancer Res. Feb 15 2011;71(4):1356-1361.
274. Rahbari NN, Bork U, Kircher A, et al. Compartmental differences of circulating tumor cells in colorectal cancer.Ann Surg Oncol. 2012 Jul;19(7):2195-202.
275. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. Mar 10 2009;27(8):1227-1234.
276. Rekhtman N. Neuroendocrine tumors of the lung: an update. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(11):1628-38.
277. Rengan R, Maity AM, Stevenson JP, et al. New strategies in non-small cell lung cancer: improving outcomes in chemoradiotherapy for locally advanced disease. Clin. Cancer Res. Jul 1 2011;17(13):4192-4199.
278. Reungwetwattana T, Eadens MJ, Molina JR. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma: from a blanket approach to individual therapy. Semin Respir Crit Care Med. Feb 2011;32(1):78-93.
279. Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, et al. Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Molecular cancer therapeutics. Dec 2010;9(12):3233-3243.
280. Ripley RT, Rusch VW. Role of induction therapy: surgical resection of non-small cell lung cancer after induction therapy. Thorac Surg Clin. Aug 2013;23(3):273-285.
281. Risser NL. Prevention of lung cancer: the key is to stop smoking. Seminars in oncology nursing. Nov 1996;12(4):260-269.
282. Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the diagnosis of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. May 2013;143(5 Suppl):e142S-165S.
283. Rosenne E, Shakhar G, Melamed R, Schwartz Y, Erdreich-Epstein A, Ben-Eliyahu S. Inducing a mode of NK-resistance to suppression by stress and surgery: a potential approach based on low dose of poly I-C to reduce postoperative cancer metastasis. Brain, behavior, and immunity. May 2007;21(4):395-408.
284. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, Bennett JM, Paietta E, Hayes FA, . . . Wiernik PH. A randomized placebo-controlled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age) with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood. Jul 15 1995;86(2):457-462.
285. Rüdiger N, Stein EL, Schill E, et al. Chemosensitivity Testing of Circulating Epithelial Tumor Cells (CETC) in Vitro: Correlation to in Vivo Sensitivity and Clinical Outcome. J Cancer Therapy 2013, 4:597-605.
286. Sadava D, Kane SE. Silibinin reverses drug resistance in human small-cell lung carcinoma cells. Cancer Lett. Oct 1 2013;339(1):102-106.
287. Sakagami H, Aoki T, Simpson A, et al. Induction of immunopotentiation activity by a protein-bound polysaccharide, PSK (review). Anticancer research. Mar-Apr 1991;11(2):993-999.
288. Samet JM, Avila-Tang E, Boffetta P, et al. Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology and environmental risk factors. Clin. Cancer Res. Sep 15 2009;15(18):5626-5645.
289. Sanchez-Lara K, Turcott JG, Juarez E, et al. Association of nutrition parameters including bioelectrical impedance and systemic inflammatory response with quality of life and prognosis in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a prospective study. Nutr. Cancer. 2012;64(4):526-534.
290. Sanders CL, Scott BR. Smoking and hormesis as confounding factors in radiation pulmonary carcinogenesis. Dose-response: a publication of International Hormesis Society. 2008;6(1):53-79.
291. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine. Dec 14 2006;355(24):2542-2550.
292. Saponara S, Sgaragli G, Fusi F. Quercetin as a novel activator of L-type Ca(2+) channels in rat tail artery smooth muscle cells. British journal of pharmacology. Apr 2002;135(7):1819-1827.
293. Sato M, Shames DS, Gazdar AF, et al. A translational view of the molecular pathogenesis of lung cancer. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Apr 2007;2(4):327-343.
294. Schabath MB, Hernandez LM, Wu X, et al. Dietary phytoestrogens and lung cancer risk. JAMA. Sep 28 2005;294(12):1493-1504.
295. Schabath MB, Thompson ZJ, Gray JE. Temporal trends in demographics and overall survival of non-small-cell lung cancer patients at moffitt cancer center from 1986 to 2008. Cancer Control. Jan 2014;21(1):51-56.
296. Schober W, Szendrei K, Matzen W, et al. Use of electronic cigarettes (e-cigarettes) impairs indoor air quality and increases FeNO levels of e-cigarette consumers. International journal of hygiene and environmental health. Dec 6 2013.
297. Schrevens L, Lorent N, Dooms C, et al. The role of PET scan in diagnosis, staging, and management of non-small cell lung cancer. The oncologist. 2004;9(6):633-643.
298. Serizawa T, Iuchi T, Ono J, et al. Gamma knife treatment for multiple metastatic brain tumors compared with whole-brain radiation therapy. Journal of neurosurgery. Dec 2000;93 Suppl 3:32-36.
299. Serizawa T, Ono J, Iichi T, et al. Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from lung cancer: a comparison between small cell and non-small cell carcinoma. Journal of neurosurgery. Dec 2002;97(5 Suppl):484-488.
300. Shakhar G, Ben-Eliyahu S. Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression: could they reduce recurrence rates in oncological patients? Annals of surgical oncology. Oct 2003;10(8):972-992.
301. Shamji FM. Absolute and relative contraindications to pulmonary resection: effect of lung cancer surgery guidelines on medical practice. Thorac Surg Clin. May 2013;23(2):247-255.
302. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. The New England journal of medicine. Jun 20 2013;368(25):2385-2394.
303. Shiels MS, Pfeiffer RM, Hildesheim A, et al. Circulating inflammation markers and prospective risk for lung cancer. Journal of the National Cancer Institute. Dec 18 2013;105(24):1871-1880.
304. Shim JH, Su ZY, Chae JI, et al. Epigallocatechin gallate suppresses lung cancer cell growth through Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1. Cancer prevention research. May 2010;3(5):670-679.
305. Siegel M, Skeer M. Exposure to secondhand smoke and excess lung cancer mortality risk among workers in the "5 B's": bars, bowling alleys, billiard halls, betting establishments, and bingo parlours. Tobacco control. Sep 2003;12(3):333-338.
306. Siegel MB, Tanwar KL, Wood KS. Electronic cigarettes as a smoking-cessation: tool results from an online survey. American journal of preventive medicine. Apr 2011;40(4):472-475.
307. Singh T, Katiyar SK. Honokiol inhibits non-small cell lung cancer cell migration by targeting PGE(2)-mediated activation of beta-catenin signaling. PloS one. 2013;8(4):e60749.
308. Singh-Gupta V, Joiner MC, Runyan L, et al. Soy isoflavones augment radiation effect by inhibiting APE1/Ref-1 DNA repair activity in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. Apr 2011;6(4):688-698.
309. Skirecki T, Hoser G, Domagala-Kulawik J, et al. Characterization of a new small cell lung cancer (SCLC) cell line STP54 derived from a metastatic bioptate of a combined type of SCLC with Non-SCLC component. Folia histochemica et cytobiologica / Polish Academy of Sciences, Polish Histochemical and Cytochemical Society. 2009;47(1):111-115.
310. Smiraglia DJ, Smith LT, Lang JC, et al. Differential targets of CpG island hypermethylation in primary and metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Med Genet. 2003 Jan; 40(1):25-33.
311. Sozzi G, Boeri M, Rossi M, et al. Clinical Utility of a Plasma-Based miRNA Signature Classifier Within Computed Tomography Lung Cancer Screening: A Correlative MILD Trial Study. J. Clin. Oncol. Jan 13 2014.
312. Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, et al. Therapeutic actions of melatonin in cancer: possible mechanisms. Integrative cancer therapies. Sep 2008;7(3):189-203.
313. Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD000146.
314. Stinchcombe TE, Socinski MA. Maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer: current status and future implications. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jan 2011;6(1):174-182.
315. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T, et al. Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer (NSCLC) through ATM and AMPK. Br. J. Cancer. May 28 2013;108(10):2021-2032.
316. Suganuma M, Saha A, Fujiki H. New cancer treatment strategy using combination of green tea catechins and anticancer drugs. Cancer Sci. Feb 2011;102(2):317-323.
317. Sun C, Rosendahl AH, Wang XD, et al. Polysaccharide-K (PSK) in cancer--old story, new possibilities? Curr. Med. Chem. 2012;19(5):757-762.
318. Sunaga N, Shames DS, Girard L, et al. Knockdown of oncogenic KRAS in non-small cell lung cancers suppresses tumor growth and sensitizes tumor cells to targeted therapy. Molecular cancer therapeutics. Feb 2011;10(2):336-346.
319. Takahashi T, Kozaki K, Yatabe Y, et al. Increased expression of COX-2 in the development of human lung cancers. Journal of environmental pathology, toxicology and oncology: official organ of the International Society for Environmental Toxicology and Cancer. 2002;21(2):177-181.
320. Tan BX, Yao WX, Ge J, et al. Prognostic influence of metformin as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer in patients with type 2 diabetes. Cancer. Nov 15 2011;117(22):5103-5111.
321. Teng MW, Swann JB, Koebel CM, Schreiber RD, Smyth MJ. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer. Journal of leukocyte biology. Oct 2008;84(4):988-993.
322. Thomas L, Kwok Y, Edelman MJ. Management of paraneoplastic syndromes in lung cancer. Current treatment options in oncology. Feb 2004;5(1):51-62.
323. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. Mar 17 2010;303(11):1070-1076.
324. Tochikura TS, Nakashima H, Hirose K, et al. A biological response modifier, PSK, inhibits human immunodeficiency virus infection in vitro. Biochemical and biophysical research communications. Oct 29 1987;148(2):726-733.
325. Tyagi A, Singh RP, Ramasamy K, et al. Growth inhibition and regression of lung tumors by silibinin: modulation of angiogenesis by macrophage-associated cytokines and nuclear factor-kappaB and signal transducers and activators of transcription 3. Cancer prevention research. Jan 2009;2(1):74-83.
326. UKCC. University of Kansas Cancer Center web page. Cancer Information: Specialties and Treatments page. Frequently Asked Questions About Lung Cancer Screening with Low-Dose CT. Available at: http://www.kucancercenter.org/cancer-information/specialties-and-treatment/lung-cancer/lung-cancer-screening-faq. Accessed 6/24/2014.
327. Usuda J, Ichinose S, Ishizumi T, et al. Management of multiple primary lung cancer in patients with centrally located early cancer lesions. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jan 2010;5(1):62-68.
328. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(2):167-75.
329. Varlotto J, Medford-Davis LN, Recht A, et al. Confirmation of the role of diabetes in the local recurrence of surgically resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer. Mar 2012;75(3):381-390.
330. Veluswamy R, Mack PC, Houldsworth J, Elkhouly E, Hirsch FR. KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Developmental Therapeutics, and Molecular Testing. J Mol Diagn. May 2021;23(5):507-520. doi:10.1016/j.jmoldx.2021.02.002
331. Verhagen AF, Bootsma GP, Tjan-Heijnen VC, et al. FDG-PET in staging lung cancer: how does it change the algorithm? Lung cancer (Amsterdam, Netherlands). May 2004;44(2):175-181.
332. Vermeulen R, Silverman DT, Garshick E, et al. Exposure-response estimates for diesel engine exhaust and lung cancer mortality based on data from three occupational cohorts. Environmental health perspectives. Feb 2014;122(2):172-177.
333. Vijayalaxmi, Thomas CR, Jr., Reiter RJ, et al. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J. Clin. Oncol. May 15 2002;20(10):2575-2601.
334. Vincent MD, Kuruvilla MS, Leighl NB, et al. Biomarkers that currently affect clinical practice: EGFR, ALK, MET, KRAS. Curr Oncol. Jun 2012;19(Suppl 1):S33-44.
335. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond). Mar 2012;122(6):253-270.
336. Wang H, Bian S, Yang CS. Green tea polyphenol EGCG suppresses lung cancer cell growth through upregulating miR-210 expression caused by stabilizing HIF-1alpha. Carcinogenesis. Dec 2011;32(12):1881-1889.
337. Wang S, Liu K, Liu J, et al. Highly efficient capture of circulating tumor cells by using nanostructured silicon substrates with integrated chaotic micromixers. Angew Chem Int Ed Engl. 2011 Mar 21;50(13):3084-8.
338. Wang Y, Deng G, Liu X, et al. Monoclonal antibodies in lung cancer. Expert opinion on biological therapy. Feb 2013;13(2):209-226.
339. Wild P, Bourgkard E, Paris C. Lung cancer and exposure to metals: the epidemiological evidence. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2009;472:139-167.
340. Woo HD, Kim J. Dietary flavonoid intake and smoking-related cancer risk: a meta-analysis. PloS one. 2013;8(9):e75604.
341. Woodson K, Tangrea JA, Barrett MJ, et al. Serum α-Tocopherol and Subsequent Risk of Lung Cancer Among Male Smokers. Journal of the National Cancer Institute. 1999;91(20):1738 – 1743.
342. Wouters BG, Wang LH, Brown JM. Tirapazamine: a new drug producing tumor specific enhancement of platinum-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 1999;10 Suppl 5:S29-33.
343. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. Oct 29 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071
344. Xu J, Yin Z, Gao W, et al. Meta-analysis on the association between nonsteroidal anti-inflammatory drug use and lung cancer risk. Clin Lung Cancer. Jan 2012;13(1):44-51.
345. Yamauchi R, Sasaki K, Yoshida K. Identification of epigallocatechin-3-gallate in green tea polyphenols as a potent inducer of p53-dependent apoptosis in the human lung cancer cell line A549. Toxicol In Vitro. Aug 2009;23(5):834-839.
346. Yang CL, Liu YY, Ma YG, et al. Curcumin blocks small cell lung cancer cells migration, invasion, angiogenesis, cell cycle and neoplasia through Janus kinase-STAT3 signalling pathway. PloS one. 2012;7(5):e37960.
347. Yang G, Shu XO, Li HL, et al. Prediagnosis soy food consumption and lung cancer survival in women. J. Clin. Oncol. Apr 20 2013;31(12):1548-1553.
348. Yang JH, Hsia TC, Kuo HM, et al. Inhibition of lung cancer cell growth by quercetin glucuronides via G2/M arrest and induction of apoptosis. Drug Metab. Dispos. Feb 2006;34(2):296-304.
349. Yang SE, Hsieh MT, Tsai TH, et al. Down-modulation of Bcl-XL, release of cytochrome c and sequential activation of caspases during honokiol-induced apoptosis in human squamous lung cancer CH27 cells. Biochemical pharmacology. May 1 2002;63(9):1641-1651.
350. Yao QH, Zhang XC, Fu T, et al. omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit the proliferation of the lung adenocarcinoma cell line A549 in vitro. Molecular medicine reports. Feb 2014;9(2):401-406.
351. Yasufuku K. Early diagnosis of lung cancer. Clinics in chest medicine. Mar 2010;31(1):39-47, Table of Contents.
352. Yoh K, Kubota K, Nomura M, et al. Cushing's syndrome associated with adenocarcinoma of the lung. Internal medicine (Tokyo, Japan). Sep 2003;42(9):831-833.
353. Yoon YK, Kim HP, Han SW, et al. KRAS mutant lung cancer cells are differentially responsive to MEK inhibitor due to AKT or STAT3 activation: implication for combinatorial approach. Molecular carcinogenesis. Apr 2010;49(4):353-362.
354. Youlden D, Cramb SM, Baade P. The International Epidemiology of Lung Cancer: Geographical Distribution and Secular Trends. Journal of Thoracic Oncology. 2008;3(8):819-831.
355. Zandberg DP, Bhargava R, Badin S, et al. The role of human papillomavirus in nongenital cancers. CA. Cancer J. Clin. Jan 2013;63(1):57-81.
356. Zheng SY, Li Y, Jiang D, et al. Anticancer effect and apoptosis induction by quercetin in the human lung cancer cell line A-549. Mol Med Rep. Mar 2012;5(3):822-826.
357. Zhou B, Liu J, Wang ZM, et al. C-reactive protein, interleukin 6 and lung cancer risk: a meta-analysis. PloS one. 2012;7(8):e43075.
358. Zhou W, Park S, Liu G, et al. Dietary iron, zinc, and calcium and the risk of lung cancer. Epidemiology. Nov 2005;16(6):772-779.
359. Zhou W, Suk R, Liu G, et al. Vitamin D is associated with improved survival in early-stage non-small cell lung cancer patients. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. Oct 2005;14(10):2303-2309.
360. Zhu A, Lee D, Shim H. Metabolic positron emission tomography imaging in cancer detection and therapy response. Seminars in oncology. Feb 2011;38(1):55-69.
361. Zou YH, Liu XM. [Effect of astragalus injection combined with chemotherapy on quality of life in patients with advanced non-small cell lung cancer]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. Oct 2003;23(10):733-735.
362. Lung Cancer https://www.lifeextension.com/protocols/cancer/lung-cancer