ДЕПРЕССИЯ И ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА.

Оглавление

1. Обзор
2. Введение
3. Типы депрессивных расстройств
4. Факторы риска
5. Физиологические факторы, которые могут способствовать депрессии
6. Заболевания, связанные с депрессией
7. Диагноз
8. Стандартное лечение
9. Новые и появляющиеся методы лечения
10. Вмешательства в диету и образ жизни
11. Питательные вещества
12. История обновлений
13. Источники и литература

---

1Обзор

Резюме и краткие факты о депрессии и депрессивных расстройствах

• Термин «депрессия» может относиться к спектру расстройств психического здоровья, степень тяжести которых варьируется от легкой до очень тяжелой, и более чем каждый пятый взрослый в Соединенных Штатах переживает эпизод большой депрессии в течение жизни.
• Депрессия связана с широким спектром хронических проблем со здоровьем, которые могут осложнить своевременную диагностику и лечение.
• Примерно треть пациентов с депрессией не реагируют на стандартное лечение антидепрессантами и психотерапией.
• Интегративная терапия, такая как омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, витамин D, пробиотики, цинк и экстракт шафрана, наряду со здоровым питанием, регулярными физическими упражнениями, методами управления стрессом и адекватным сном, может поддерживать психическое здоровье и позитивное настроение.

Авторы: Морин Уильямс (Maureen Williams, ND); Шайна Сандхаус (Shayna Sandhaus, PhD)

Последнее обновление: 08/2022

Что такое депрессия и депрессивные расстройства?

Депрессия — это состояние настроения, характеризующееся плохим настроением и потерей интереса к деятельности, которая раньше доставляла удовольствие. Если депрессивное настроение является стойким и достаточно тяжелым, чтобы мешать нормальной повседневной деятельности, оно может соответствовать критериям диагноза депрессивного расстройства.

Большое депрессивное расстройство, или большая депрессия, является основным типом депрессивного расстройства. Когда эпизоды большой депрессии являются хроническими и повторяющимися, это состояние называется стойким депрессивным расстройством. Другие типы депрессивных расстройств включают предменструальное депрессивное расстройство, депрессивное расстройство, вызванное психоактивными веществами или лекарствами, и депрессивное расстройство, вызванное другим заболеванием.

Долгое время считалось, что депрессия возникает в результате дисбаланса нейротрансмиттеров, но более свежие данные свидетельствуют о том, что основные причины, такие как хроническое слабовыраженное воспаление, нарушение регуляции реакции на стресс, измененная функция клеток мозга и дисбаланс кишечного микробиома, являются важными факторами. Было показано, что некоторые естественные вмешательства, такие как жирные кислоты omaga-3, экстракт шафрана, ацетил-L-карнитин и пробиотики, нацелены на эти основные механизмы, поддерживая здоровую функцию мозга и настроение.

Каковы факторы риска депрессивных расстройств?

• Пол — женщины примерно в два раза чаще испытывают депрессию, чем мужчины.
• Возраст — подростки и молодые люди более склонны к развитию депрессии, чем пожилые люди, и риск особенно высок среди гендерных и сексуальных меньшинств, расовых и этнических меньшинств и экономически неблагополучной молодежи.
• Семейный анамнез депрессии — риск большой депрессии в три раза выше среди тех, у кого есть родственник первой степени родства с большой депрессией.
• Жестокое обращение в детстве, в том числе пренебрежение и жестокое обращение
• Неблагоприятные жизненные события, такие как безработица, финансовые трудности, развод, горе и утрата, а также катастрофические мировые события, такие как стихийные бедствия.
• Хронический или сильный стресс
• Одиночество
• Определенные черты характера, в том числе застенчивость, покладистость и капризность
• Нарушения сна, включая апноэ во сне
• Другие психические расстройства, такие как расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

Депрессия часто сочетается с хроническими заболеваниями: перенесшие инсульт и люди с хроническими заболеваниями, такими как болезни сердца, рак, диабет и респираторные заболевания, в четыре раза чаще, чем другие, страдают депрессией, а одновременное возникновение депрессии ухудшает их прогноз.

Каковы признаки и симптомы большого депрессивного расстройства?

• Стойкое депрессивное настроение
• Потеря интереса и удовольствия
• Изменение аппетита или массы тела
• Чрезмерный или недостаточный сон
• Медлительность или возбуждение
• Усталость
• Неспособность сосредоточиться или принять решение
• Мысли о смерти или самоубийстве

Каковы стандартные медицинские методы лечения депрессивных расстройств?

• Когнитивно-поведенческая терапия
• Лекарственная терапия
  • Антидепрессанты первой линии:
    • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
      • например, флуоксетин (Прозак) и циталопрам (Селекса),
    • ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН)
      • например, дулоксетин (Cymbalta) и венлафаксин (Effexor), и
    • атипичные антидепрессанты
      • например, бупропион (Веллбутрин) и миртазапин (Ремерон)
  • Антидепрессанты второй линии, в том числе:
    • трициклические антидепрессанты
      • например, амитриптилин (Элавил) и кломипрамин (Анафранил)
    • ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
      • например, транилципромин (парнат) и фенелзин (нардил)
    • Атипичные нейролептики:
      • например, арипипразол (абилифай) и кветиапин (сероквель)
• Методы нейростимуляции
  • Электросудорожная терапия
  • Стимуляция блуждающего нерва
  • Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция
  • Абляционная нейрохирургия

Каковы некоторые новые методы лечения депрессивных расстройств?

• Агомелатин, синтетическая версия мелатонина
• Кетамин (Кеталар, внутривенное лекарство) и эскетамин (Справато, интраназальное производное кетамина, одобренное для использования при резистентной к лечению депрессии)
• Исследовательские методы нейростимуляции
  • Чрескожная стимуляция ушного блуждающего нерва
  • Магнитная судорожная терапия
  • Транскраниальная электрическая стимуляция
  • Глубокая стимуляция мозга

Какие изменения в питании и образе жизни могут быть полезны при депрессивных расстройствах?

• Придерживайтесь здоровой, хорошо сбалансированной, противовоспалительной диеты (например, средиземноморской диеты).
• Делайте регулярные физические упражнения — подумайте о структурированной программе, которая будет поддерживать вашу мотивацию.
• Выспаться
• Техники медитации, включая медитацию осознанности

Какие естественные вмешательства могут быть полезны при депрессивных расстройствах?

• Омега-3 жирные кислоты. Омега-3 жирные кислоты эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) уменьшают воспаление, способствуют здоровой работе нервной системы и, как было показано, уменьшают симптомы депрессии.
• Витамин D. Дефицит витамина D был связан с депрессией, и было обнаружено, что добавки положительно влияют на симптомы депрессии.
• Пробиотики. Было показано, что некоторые штаммы пробиотиков улучшают настроение у людей с депрессией.
• Цинк. Низкий уровень цинка коррелирует с депрессией, и было показано, что добавки цинка уменьшают симптомы депрессии при использовании отдельно или с антидепрессантами.
• Шафран. Было обнаружено, что экстракт шафрана уменьшает симптомы депрессии у людей с другими проблемами со здоровьем и повышает эффективность антидепрессантов.
• Зверобой. Многочисленные клинические испытания показали, что зверобой может уменьшить симптомы депрессии.
• Ацетил-L-карнитин. Ацетил-L-карнитин способствует здоровому функционированию клеток головного мозга и, как было обнаружено, уменьшает симптомы депрессии.
• Дегидроэпиандростерон (ДГЭА). ДГЭА способствует модуляции настроения, оказывает нейропротекторное действие, обладает антистрессовой активностью и, как сообщается, уменьшает симптомы депрессии.
• Комплекс витаминов группы В. Клинические испытания показали, что добавки с витаминами группы В могут снизить уровень воспринимаемого стресса, улучшить настроение и уменьшить симптомы депрессии.
• L-триптофан и 5-гидрокситриптофан (5-HTP). Было обнаружено, что L-триптофан уменьшает симптомы депрессии, а 5-HTP, побочный продукт метаболизма триптофана, может повышать эффективность антидепрессантов.
• Другие естественные вмешательства, такие как N-ацетилцистеин (NAC), родиола, мелисса, лаванда и SAMe, могут помочь уменьшить симптомы депрессии.

2Введение

«Депрессия» — это аморфный термин, часто применяемый к спектру состояний психического здоровья, степень тяжести которых варьируется от легкой до очень тяжелой и изнурительной. Депрессия может относиться к нормальному состоянию настроения или к проявлению патологического психического состояния. Когда симптомы депрессии соответствуют определенным критериям, их можно классифицировать как отдельные состояния, такие как большое депрессивное расстройство или персистирующее депрессивное расстройство. В то время как у большинства людей время от времени возникает депрессивное настроение, депрессивные расстройства, как правило, отличаются своей тяжестью и постоянством. ^1-3

Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических расстройств в Соединенных Штатах. ⁴ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла депрессию к числу основных причин бремени болезней во всем мире. ^5-7 В Соединенных Штатах более чем каждый пятый взрослый человек в какой-то момент своей жизни испытывает серьезное депрессивное расстройство. ⁴ Несмотря на высокую распространенность, депрессия часто не диагностируется и не лечится. ^8,9

Депрессия связана с широким спектром других хронических состояний и часто сочетается с раком, инсультом, сердечными заболеваниями, диабетом, хронической обструктивной болезнью легких, рассеянным склерозом, хронической болью и многими другими заболеваниями. ^10,11 Кроме того, пациенты с депрессией обычно испытывают другие психические состояния, такие как тревога. ¹² Совпадение депрессии и других состояний здоровья может затруднить постановку первичного диагноза и начало соответствующего лечения. ^10,11,13 Хотя медицинские и психотерапевтические вмешательства доступны, примерно треть пациентов с депрессией не реагируют на обычные методы лечения. ¹⁴

В этом протоколе вы узнаете о различных типах депрессии и основных причинах депрессивных расстройств, а также о том, почему их часто так сложно успешно лечить. Вы также узнаете о важной роли диеты и образа жизни в комплексном подходе к лечению, а также о многих интегративных методах лечения, эффективность которых аналогична антидепрессантам. К ним относятся пробиотики, растительные добавки, такие как шафран и зверобой, а также пищевые добавки, такие как омега-3 жирные кислоты, витамин D и цинк.

3Типы депрессивных расстройств

Большинство людей время от времени испытывают депрессивное настроение, обычно в ответ на разочарования, потери или другие негативные жизненные события. Депрессивное настроение обычно приходит волнами, которые, как правило, связаны с мыслями или напоминаниями о запускающих жизненных событиях, проходят, когда ситуация улучшается, и может прерываться периодами позитива и юмора. ¹⁵ При депрессивных расстройствах мрачное настроение более выражено и может даже включать мысли о самоубийстве, часто не связано с непосредственными обстоятельствами, носит постоянный характер или повторяется в виде эпизодов, длящихся от нескольких недель до месяцев и более, и связано со снижением способности функционировать в различных сферах жизни. жизнь, включая работу, школу и отношения. ⁸ В этом протоколе термин «депрессия» будет использоваться для обозначения клинических депрессивных расстройств, а не преходящих депрессивных состояний.

Депрессивные расстройства определяются Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам 5-го издания, или DSM-5, опубликованным Американской психиатрической ассоциацией. Основные типы депрессии, описанные в DSM-5, включают перечисленные ниже, хотя существует несколько подтипов и квалификаторов с некоторыми из этих состояний ³:

• Большое депрессивное расстройство
• Стойкое депрессивное расстройство (дистимия)
• Предменструальное дисфорическое расстройство
• Депрессивное расстройство, вызванное веществами/лекарствами
• Депрессивное расстройство из-за другого состояния
• Деструктивное расстройство дисрегуляции настроения (детское расстройство, подробно не описанное в данном протоколе)

Большое депрессивное расстройство

Большое депрессивное расстройство (также называемое большой депрессией или клинической депрессией) характеризуется одним или несколькими эпизодами продолжительностью не менее двух недель, при которых депрессивное настроение наблюдается большую часть дня почти каждый день. Потеря интереса и способности испытывать удовольствие является ключевым признаком большой депрессии. Большая депрессия мешает способности функционировать в повседневной жизни и часто влияет на самообслуживание. Другие возможные симптомы включают повышение или понижение аппетита и массы тела; увеличение или уменьшение сна; психическое и физическое возбуждение; усталость; чувство вины или бесполезности; и неспособность ясно мыслить, концентрироваться или принимать решения. Многие люди с большим депрессивным расстройством имеют повторяющиеся мысли о самоубийстве, могут иметь план самоубийства или, возможно, пытались покончить жизнь самоубийством.^5,8,15

Для постановки диагноза большого депрессивного расстройства у пациента должно быть не менее пяти из вышеупомянутых симптомов, и одним из них должно быть стойкое подавленное настроение или потеря интереса и удовольствия. ⁵ Эпизоды большого депрессивного расстройства могут быть классифицированы как легкие, умеренные или тяжелые, в зависимости от степени инвалидности и продолжительности симптомов. ⁸

Большая депрессия чаще возникает у женщин, чем у мужчин. Люди в возрасте от 20 до 30 лет более восприимчивы, чем люди в других возрастных группах. Приблизительно у 40% людей с большим депрессивным расстройством первый эпизод возникает в возрасте до 20 лет, и многие пациенты с депрессией испытывают повторяющиеся эпизоды на протяжении всей жизни. ^5,15

Стойкое депрессивное расстройство

Персистирующее депрессивное расстройство (также известное как дистимия) — это хроническая форма депрессии, диагностируемая, когда эпизоды большой депрессии возникают в течение как минимум двух лет с интервалами ремиссии, длящимися не более двух месяцев. Количество и тяжесть симптомов, а также степень функционального нарушения могут колебаться. В дополнение к депрессивному настроению большую часть времени в течение большинства дней у пациентов с персистирующим депрессивным расстройством проявляются как минимум два из следующих симптомов: изменения аппетита, массы тела и сна; усталость или недостаток энергии; низкая самооценка; трудности с концентрацией внимания и принятием решений; и чувства безнадежности. ^5,15

Спецификаторы: большая депрессия и персистирующее депрессивное расстройство.

Как большие, так и персистирующие депрессивные расстройства могут быть дополнительно описаны специфическими симптомами, которые могут различаться между эпизодами. Эти спецификаторы описаны в DSM-5 следующим образом ^3,5,15 :

• Тревожный дистресс: чувство беспокойства, беспокойства и страха, а также чувство или страх потери контроля
• Смешанные признаки: включают симптомы мании или гипомании, такие как приподнятое настроение, грандиозность, чрезмерная болтливость, бегство идей и снижение сна.
• Меланхолики: чувства уныния, отчаяния и вины, с выраженной умственной или физической медлительностью или возбуждением, ранними утренними пробуждениями, снижением аппетита и потерей веса.
• Атипично: временное улучшение настроения в ответ на положительные события; повышенная чувствительность к воспринимаемой критике или отказу; ощущение тяжести или отягощенности тела; и увеличение сна, аппетита и увеличение веса
• Психотический: включает бред, который часто вызывает сильное чувство вины, стыда или страха, и/или зрительные и слуховые галлюцинации.
• Кататонический: включает резкое замедление умственной и физической активности, уход в себя и участие в бесцельных движениях.
• Перипартальное начало: симптомы появляются во время беременности или в течение четырех недель после родов и могут включать бред или галлюцинации.
• Сезонный характер: эпизоды появляются в определенное время года, обычно осенью или зимой.

Предменструальное дисфорическое расстройство

Предменструальное дисфорическое расстройство — форма депрессии, возникающая синхронно с менструальным циклом. У женщин с этим расстройством депрессивные симптомы достаточно серьезны, чтобы вызывать дистресс и ограничивать функционирование в течение части большинства их циклов, начинаясь через некоторое время после овуляции, ослабевая в течение нескольких дней после начала менструации и полностью или почти полностью исчезая в течение недели. после менструации. Предменструальное дисфорическое расстройство характеризуется перепадами настроения, раздражительностью или гневом, чувством безнадежности или неприязни к себе, тревогой или напряжением, а также другими типичными депрессивными симптомами, такими как низкий интерес к обычной деятельности, трудности с концентрацией внимания, низкий уровень энергии, изменения в поведении. нарушения аппетита и сна, а также чувство перегруженности. Кроме того,^15,16

Депрессивное расстройство, вызванное веществами или лекарствами

Депрессивное расстройство, вызванное приемом психоактивных веществ или лекарств, характеризуется теми же симптомами, что и большая депрессия, но начало заболевания коррелирует с началом или отменой приема лекарств или веществ, которые могут вызвать депрессию. Некоторые вещества и лекарства, которые могут вызвать депрессию во время их использования или отмены, включают алкоголь, психоделики, такие как фенциклидин (PCP), опиоиды, седативные средства и лекарства от бессонницы, лекарства от беспокойства и стимуляторы, такие как амфетамины и кокаин. ¹⁶

Депрессивное расстройство, вызванное другим заболеванием

Депрессия может быть результатом физиологических эффектов определенных заболеваний. Может быть очень сложно отличить депрессию, связанную с состоянием, от большой депрессии, поскольку депрессия является как распространенным симптомом, так и фактором, способствующим многочисленным соматическим заболеваниям. ¹⁰ Известно, что некоторые состояния, вызывающие депрессию, включают гипотиреоз, инсульт, черепно-мозговую травму, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. ¹⁶ Взаимосвязь между другими хроническими заболеваниями и депрессией часто бывает более сложной, но важно отметить, что депрессия часто сочетается с такими состояниями, как болезни сердца, диабет, респираторные заболевания, рак и слабоумие. ^10,17

Другие депрессивные расстройства

Эта диагностическая категория относится к людям, которые никогда не соответствовали диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, но испытывают изнурительные депрессивные эпизоды, включающие менее пяти симптомов или регрессирующие менее чем за две недели. В частности, людям, испытывающим инвалидизирующее депрессивное настроение и хотя бы один другой депрессивный симптом в течение двух недель или дольше, может быть поставлен диагноз «депрессивный эпизод с недостаточными симптомами», который иногда называют подпороговой депрессией. ^5,15,16 Важно распознать подпороговую депрессию из-за ее высокой распространенности, возможной продромальной связи с большой депрессией и значительного негативного влияния на функционирование, здоровье и смертность, особенно у пожилых людей. ¹⁸

4Факторы риска

Депрессия примерно в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин; в целом у подростков и молодых людей вероятность развития большой депрессии выше, чем у пожилых людей. ⁸ В Соединенных Штатах коренные американцы и белые взрослые более склонны к большой депрессии, чем взрослые латиноамериканцы, афроамериканцы и азиаты, а люди с более низкими доходами подвергаются большему риску, чем люди с более высокими доходами. ⁴ У подростков риск депрессии выше среди сексуальных меньшинств (геев, лесбиянок, бисексуалов, трансгендеров), расовых и этнических меньшинств и экономически неблагополучной молодежи. ¹⁹ Кроме того, были выявлены следующие факторы риска большой депрессии:

• Семейная история депрессии
  • Риск большой депрессии в три раза выше среди людей, у которых есть родственник первой степени родства с большой депрессией ⁵
• Жестокое обращение в детстве, в том числе пренебрежение и жестокое обращение ^20,21
• Неблагоприятные жизненные события, такие как безработица, финансовые трудности, развод, горе и потеря, а также катастрофические мировые события, такие как стихийные бедствия ⁸
• Хронический или сильный стресс ²²
• Одиночество ²³
• Определенные черты личности, в том числе застенчивость и замкнутость, покладистость и невротизм (капризность со склонностью испытывать такие эмоции, как беспокойство, страх, гнев, разочарование, зависть, чувство вины, одиночество и депрессивное настроение) ²⁰
• Нарушения сна ²⁴
• Другие психические расстройства, такие как расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) ⁴

Апноэ сна и депрессия

Апноэ во сне — это расстройство, при котором сон фрагментируется повторяющимися приступами частичной или полной остановки дыхания, обычно из-за коллапса ткани дыхательных путей, препятствующего потоку воздуха. Апноэ во сне связано с усталостью и дневной сонливостью, а также тесно связано с депрессией и тревогой. ^25,26 Исследование, в которое были включены данные 2818 человек, недавно диагностированных с обструктивным апноэ во сне, показало, что вероятность развития депрессии у них была примерно в два раза выше, чем у таких же людей без апноэ во сне в течение одного года наблюдения. ²⁷ Кроме того, исследование с участием 18980 человек показало, что люди с большой депрессией более чем в пять раз чаще страдают апноэ во сне, чем население в целом. ²⁸

Лечение апноэ во сне с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) может помочь уменьшить симптомы депрессии. В метаанализе девяти рандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников 1052, пациенты с апноэ во сне, которые использовали CPAP, имели более низкие баллы по тестам на депрессию по сравнению с теми, кто этого не делал. ²⁹ С другой стороны, анализ результатов двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследований показал, что СРАР уменьшает симптомы у пациентов с апноэ во сне и большой депрессией, но не у лиц без диагноза большой депрессии. ³⁰

Некоторые данные свидетельствуют о том, что связь между апноэ во сне и депрессией может быть связана с изменениями уровня гормонов и сигналами стресса. ³¹ Другие исследования показывают, что апноэ во сне может увеличить риск депрессии, вызывая повреждение тканей головного мозга из-за системного воспаления и нарушения кровотока. ^26,32 Повышенная сонливость и малоподвижный образ жизни у людей с апноэ во сне могут дополнительно способствовать развитию депрессии. ³²

5Физиологические факторы, которые могут способствовать депрессии

Депрессия представляет собой сложное расстройство с многочисленными способствующими и предполагаемыми причинами. Генетические факторы, в том числе факторы, влияющие на метаболизм нейротрансмиттеров, экспрессию и функцию рецепторов, являются умеренно наследственными (до 45%) и могут объяснять некоторый риск. Интересно, что генетика оказывает более сильное влияние на риск депрессии у женщин, чем у мужчин. ²⁰ Окружающие и жизненные обстоятельства, в том числе в детстве, также в значительной степени способствуют предрасположенности к депрессии; Риск депрессии коррелирует с такими факторами, как травмирующие жизненные события, соматическое заболевание и хронический стресс. ^491,492

Точные способы, которыми генетика и окружающая среда взаимодействуют и способствуют депрессии, являются предметом продолжающихся исследований. Вполне вероятно, что существует множество сложных взаимодействий между различными механизмами, в том числе описанными ниже.

Нейротрансмиттерный дисбаланс (моноаминовая гипотеза)

Моноаминовая гипотеза депрессии возникла в результате исследований 1950-х годов, в ходе которых было обнаружено, что препарат, ингибирующий МАО, благотворно влияет на настроение у больных туберкулезом с депрессией. Это положило начало современной области психофармакологии. ⁴⁹³

Согласно моноаминовой гипотезе, у пациентов с депрессией наблюдается истощение или снижение передачи сигналов моноаминовыми нейротрансмиттерами (серотонин, норадреналин и дофамин). ⁴⁹⁴ Считается, что это влияет на активацию нервов в областях мозга, участвующих в обработке эмоций, памяти, обучении и мотивации, что приводит к подавленному настроению и снижению когнитивных функций. ³⁵ На практике, в контексте депрессии, гипотеза моноаминов в первую очередь является «гипотезой серотонина», поскольку именно этому нейротрансмиттеру чаще всего приписывают депрессию и ее симптомы. Кроме того, большинство антидепрессантов назначаются на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). ^495-497

Однако даже после десятилетий нейропсихиатрических исследований моноаминовая гипотеза депрессии по-прежнему поддерживается только непоследовательной и все более скудной доказательной базой. ^{36,495,496,498} Тем не менее, большая часть населения и даже клиницисты по-прежнему убеждены в том, что антидепрессанты эффективны при депрессии и что они корректируют дисбаланс нейротрансмиттеров. ^126,496

Многочисленные практические проблемы досаждают моноаминоцентрической парадигме депрессии. Часто подчеркиваемая концептуальная проблема заключается в том, что, хотя препараты СИОЗС быстро и надежно повышают синаптический уровень серотонина, терапевтические эффекты наблюдаются только через две или более недель, что позволяет предположить, что моноамины сами по себе не являются причиной. ³⁶ Кроме того, ответ на лечение антидепрессантами непредсказуем, и у большинства пациентов наблюдается лишь частичный ответ. ^499,500 На самом деле, многочисленные анализы данных испытаний установили, что польза, получаемая от антидепрессантов, не имеет клинического значения по сравнению с плацебо. ^{126 143 501} Это лишь некоторые из многих трудностей, связанных с существующей доказательной базой антидепрессантов. Всю эту информацию следует рассматривать в контексте профиля побочных эффектов этих препаратов, который варьируется от неудобных до потенциально смертельных. ¹⁴⁴

Интересно, что антидепрессанты, как было показано, сдвигают негативную эмоциональную обработку в сторону позитивной, но таким образом, что это незаметно для пациента. Эти когнитивные эффекты предшествуют эффектам самого настроения. Это открытие открывает новые возможности для изучения потенциальной полезности антидепрессантов. ^495,502

Тем не менее, наиболее распространенные лекарства от клинической депрессии нацелены на моноаминергические системы. Три основных моноаминовых нейротрансмиттера и их предполагаемая связь с депрессией кратко рассматриваются ниже.

Серотонин. Передача сигналов серотонина происходит в большей части нервной системы и мозга и сосредоточена в лимбической системе, сети структур мозга, участвующих в обработке эмоций и воспоминаний, а также в создании ощущений удовольствия, которые подкрепляют поведение. ³⁷ Кроме того, серотонин участвует в познании и регуляции аппетита, сна и температуры. ³⁸ Сообщалось о низком уровне серотонина, низкой чувствительности мозга к серотонину и аномальном метаболизме серотонина у лиц с депрессией. ^20,39 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые усиливают передачу сигналов серотонина, широко используются в терапии депрессии первой линии. ²⁰

Норадреналин. Норадреналин, основной нейротрансмиттер симпатической нервной системы, в целом повышает нервную возбудимость и активирует реакцию на стресс. ^40,41 Как и серотонин, норадреналин участвует во многих функциях мозга, включая внимание, обучение, память, настроение, сон и аппетит. ^20,42 Антидепрессанты, повышающие уровень норадреналина, называемые ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), также используются в терапии депрессии первой линии. ²⁰ Хорошо известно, что острый стресс увеличивает передачу сигналов норадреналина, но хронический стресс и депрессия, вызванная стрессом, связаны с повреждением нейронов, вырабатывающих норадреналин, и изменением функции рецепторов норадреналина в ключевых областях мозга. Препараты SNRI могут работать, восстанавливая нормальный уровень норадреналина и балансируя функцию рецептора норадреналина. ^20,41

Дофамин. Нарушение регуляции передачи сигналов дофамина может играть важную, хотя и менее признанную роль при депрессии. Дофамин участвует в обучении и памяти, а также опосредует чувство удовольствия и мотивацию. ⁴³ Дефицит передачи сигналов дофамина в определенных областях мозга может быть связан с депрессией и, как полагают, способствует потере интереса, удовольствия и мотивации, которые являются отличительными симптомами депрессии. ⁴⁴ Старые антидепрессанты, называемые ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), повышают уровень дофамина, а также уровень серотонина и норадреналина, блокируя их расщепление. ⁴³

Стресс

Стрессовые события и высокий уровень воспринимаемого стресса часто провоцируют депрессивные эпизоды. Было обнаружено, что у многих людей с депрессией, особенно у тех, кто испытал стресс в раннем детстве, повышена передача сигналов по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН, HPA). ⁴⁵ Ось HPA регулирует выработку гормона стресса кортизола, а в симпатической нервной системе инициирует острую стрессовую реакцию «бей или беги». Ось HPA и симпатическая нервная система тесно взаимосвязаны и вместе управляют реакцией организма на стрессовые раздражители. Гиперреактивность к стрессу, по-видимому, является важным фактором, лежащим в основе развития депрессии, а также связи между депрессией и хроническими метаболическими проблемами, такими как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, метаболический синдром и когнитивные нарушения. ^46,47

Воспаление

Депрессия коррелирует с рядом воспалительных заболеваний, включая хронические вирусные и бактериальные инфекции, аллергии и астму, аутоиммунные состояния, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и диабет. ²² Подсчитано, что у 30–50% людей с депрессией наблюдается повышенная склонность к воспалительным процессам. ⁴⁸ Было обнаружено, что эти люди имеют более высокие уровни иммунных клеток и иммунной активации, С-реактивного белка и воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2) и ИЛ-6, и, как правило, имеют более тяжелую депрессию, чем те, у кого нет повышенного маркеры воспаления. ^49,50 Некоторые данные свидетельствуют о том, что антидепрессанты могут оказывать противовоспалительное действие, что способствует их терапевтическому эффекту, и в настоящее время противовоспалительные препараты изучаются на предмет их потенциала для повышения эффективности терапии антидепрессантами (см. раздел «Новые и новые методы лечения»). ⁵¹

Воспаление вызывает повышенную выработку свободных радикалов, повреждающих клетки, которые могут нарушать синтез моноаминовых нейротрансмиттеров путем окисления тетрагидробиоптерина, общего кофактора, необходимого для их синтеза. ⁵² Воспаление также активирует ферментативные пути, которые увеличивают выработку нейротоксинов, изменяет передачу сигналов по нейронным сетям за счет увеличения высвобождения глутамата в мозге и может способствовать снижению роста и пластичности нейронов за счет снижения выработки фактора роста, называемого мозговым нейротрофическим фактором (BDNF).^52,53 Кроме того, данные свидетельствуют о том, что вызванное стрессом воспаление может усугубить нейровоспаление, нарушая целостность гематоэнцефалического барьера, который избирательно контролирует микроокружение мозга.⁴⁸

В то время как стресс является известным триггером воспалительной сигнализации, воспалительные цитокины, в свою очередь, активируют реакцию на стресс, и повышенная воспалительная реакция на стрессовые обстоятельства была отмечена как у людей с депрессией, так и у лиц с высоким риском депрессии. Считается, что интеграция стресса и иммунной функции развилась как механизм, помогающий травмированным и инфицированным организмам избегать или избегать опасности. ⁵⁴ Депрессивное поведение, вызванное воспалением, возможно, даже выполняло важные функции, такие как сохранение энергии и ее перенаправление на борьбу с инфекцией и заживление ран, предотвращение психологической или эмоциональной повторной травмы и обращение за помощью к другим. ^46,54 Однако в контексте современной жизни эти адаптивные стратегии стали проблематичными, поскольку безудержная иммунная дисрегуляция и длительный психосоциальный стресс вызывают непрекращающееся депрессивное состояние, которое само по себе способствует хроническим заболеваниям и смерти. ⁵⁴

Нарушение нейропластичности и нейрогенеза

Образование новых нервных клеток из стволовых клеток в головном мозге (нейрогенез) и способность нейронов расти и образовывать новые связи (нейропластичность) могут быть снижены у людей с депрессией. Нейрогенез и нейропластичность регулируются факторами роста, включая BDNF. ^55,56 Уровни BDNF ниже, а эпигенетические изменения, связанные с геном BDNF, были отмечены у людей с депрессией. ³⁶ Подавленные уровни моноаминов, нейровоспаление и стресс могут способствовать снижению уровня BDNF и снижению нейрогенеза и нейропластичности. ^5,36,52,56 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что медикаментозное и психотерапевтическое лечение депрессии, когда оно эффективно, повышает уровень BDNF и приводит к большей нейропластичности и нейрогенезу. ^5,35,36 Кроме того, во многих исследованиях было показано, что упражнения повышают уровень BDNF в плазме, и накопленные данные указывают на то, что сигнальные молекулы, высвобождаемые мышцами во время упражнений, преодолевают гематоэнцефалический барьер и способствуют его выработке в головном мозге. ^57-59

Атрофия мозга

У пациентов с депрессией постоянно обнаруживается значительное уменьшение объемов гиппокампа (часть лимбической системы) и медиальных областей префронтальной коры головного мозга, влияющих как на эмоциональную регуляцию, так и на когнитивные функции. ^5,35,60 Это, по-видимому, связано не только со снижением плотности нейронов, но и с уменьшением количества глиальных клеток, типа клеток головного мозга, которые обеспечивают структурную, метаболическую и функциональную поддержку нейронов. ³⁵ Степень атрофии в этих областях мозга отражает продолжительность и тяжесть депрессии, а также влияет на нейронные сети, ответственные за такие основные функции мозга, как самоанализ и размышления, различение важных и фоновых стимулов, внимание и рабочую память (кратковременную память, связанную с немедленными действиями).⁶¹ Высокий уровень гормона стресса кортизола, окислительный стресс головного мозга, нейровоспаление и низкий уровень нейротрансмиттеров могут способствовать гибели нейронов и глиальных клеток и, в конечном счете, атрофии головного мозга. ^22,36,60,62

Дисбактериоз микробиома

Двунаправленная коммуникационная сеть между микроорганизмами (или микробами) пищеварительного тракта и мозга лежит в основе концепции оси микробиота-кишечник-мозг. ^63,64 Кишечные микробы, особенно бактерии, продуцируют сигнальные молекулы, которые поддерживают пищеварение, сохраняют барьерную функцию кишечника, регулируют иммунную функцию и воспалительную реакцию, а также модулируют метаболизм. ⁶⁵ В головном мозге микробиом, по-видимому, влияет на настроение и познание посредством сложной передачи сигналов, которая изменяет высвобождение и функцию нейромедиаторов, уровни и активность BDNF, циркадные системы и активацию реакции на стресс. ^63,66 Микробный дисбаланс кишечника может способствовать депрессии, нарушая циркадный контроль и ось HPA, усиливая нейровоспаление, изменяя передачу сигналов нейротрансмиттеров и снижая нейропластичность и нейрогенез. ^63,66,67

Было обнаружено, что у пациентов с депрессией число и разнообразие кишечной микробиоты ниже, чем у здоровых людей. ⁶⁷Это может иметь большое значение, поскольку разнообразие и изобилие являются ключевыми характеристиками здорового микробиома. ⁶⁵ Мало того, что скомпрометированный микробиом, вероятно, способствует ухудшению психического здоровья, также ясно, что стресс, тревога и депрессия могут оказывать негативное влияние на микробиом. ⁶⁵ Методы лечения депрессии, нацеленные на микробиом, такие как диетические вмешательства, пробиотические добавки и трансплантация фекальных микробов, продемонстрировали многообещающие результаты в доклинических и ранних клинических исследованиях. ^64,67

6Заболевания, связанные с депрессией

Подсчитано, что почти половина людей с депрессией имеют по крайней мере одно хроническое непсихиатрическое заболевание. ⁶⁸ Кроме того, люди, перенесшие инсульт, и люди с хроническими заболеваниями, включая болезни сердца, рак, диабет и респираторные заболевания, в четыре раза чаще страдают депрессией по сравнению с теми, у кого таких состояний нет, а одновременное возникновение депрессии ухудшает их состояние. прогноз. ^10,13,68 Многие хронические заболевания могут вызывать симптомы, которые совпадают с симптомами депрессии, стирая различия и усложняя диагностику и лечение. ¹⁰ Основные механизмы, которые могут связывать депрессию с другими заболеваниями, включают стресс, нарушение регуляции системного иммунного воспаления и измененный микробиом. ^7,10,69,70

Люди с психическими расстройствами, такими как тревожные расстройства и шизофрения, также имеют более высокий риск депрессии. Кроме того, депрессия ухудшает прогноз для людей с другими психическими заболеваниями. ⁷¹

Ниже приведены некоторые из многих хронических непсихиатрических заболеваний, которые часто сопровождают депрессию:

• Сердечно-сосудистые заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания и депрессия тесно связаны, и их взаимосвязь представляется двунаправленной. ⁷² Подсчитано, что большая депрессия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти примерно на 80%. ⁷³ Сложные механизмы, связывающие депрессию с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вероятно, включают генетические, биологические, психосоциальные и поведенческие факторы, при этом существенную роль играет стресс. ^72,74
• Цереброваскулярная болезнь. Постинсультная депрессия — хорошо задокументированное явление, связанное с большей инвалидностью и повышенной вероятностью смерти. ⁷⁵ Когнитивные нарушения и деменция также тесно связаны с депрессией, возможно, из-за изменений в структуре мозга и нейропластичности. ^17,76
• Диабет и ожирение. Люди с диабетом примерно в два раза чаще страдают от большой депрессии, чем люди без диабета. Кроме того, до 25% диабетиков страдают депрессивными симптомами. Стресс, связанный с диабетом, может способствовать высокому уровню депрессии; однако депрессия также увеличивает риск диабета, что позволяет предположить, что они связаны основными механизмами. ⁷⁷ Такой же тип двунаправленной связи существует между ожирением и депрессией и может отражать общие механизмы, такие как системное воспаление и дисбаланс микробиома. ⁷⁸
• Неврологическое заболевание. Хронические нейродегенеративные состояния, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и болезнь Альцгеймера, тесно связаны с депрессией. Такие данные, как дефицит нейротрансмиттеров, нарушение регуляции передачи сигналов оси HPA, нейровоспаление и окислительный стресс, а также нарушение функции глиальных клеток, являются общими механизмами при этих состояниях. ⁷⁹
• Расстройства пищеварения. Хронические проблемы с пищеварением связаны с большой депрессией. Синдром раздраженного кишечника, например, связан с 2,7-кратным увеличением депрессивных расстройств по сравнению со здоровыми людьми. ⁸⁰ С другой стороны, люди, которые сообщают о депрессии или тревоге, в два раза чаще страдают синдромом раздраженного кишечника, чем те, кто не сообщает о проблемах с настроением. ⁸¹ Хронические запоры, диспепсия и воспалительные заболевания кишечника также часто встречаются у пациентов с депрессией. ^82-84 Факторы, влияющие на связь между кишечником и мозгом, такие как передача сигналов серотонина и микробиом, нарушаются при расстройствах пищеварения и настроения. ^78,85
• Хроническая боль. До 85% людей с хроническими болевыми расстройствами, такими как фибромиалгия и мигрень, также страдают депрессией. ^86-88 Интересно, что люди с депрессией, по-видимому, также имеют большую вероятность развития хронических болевых синдромов, что предполагает двунаправленность из-за общего механизма, возможно, коренящегося в хроническом или сильном стрессе и сниженной нейропластичности. ^86,88
• Рак. Распространенность большой депрессии у онкологических больных в четыре раза выше, чем в общей популяции, и является предиктором худших исходов. Считается, что психологический стресс, связанный с раком, является основным фактором. ⁸⁹ Кроме того, депрессия связана с повышенным риском развития рака. ⁹⁰
• Аллергические и аутоиммунные заболевания. Было обнаружено, что аллергические состояния, включая астму и атопический дерматит, а также аутоиммунные заболевания, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит и глютеновую болезнь, коррелируют с депрессией, что может осложнить их течение. ^91-94
• Хроническая усталость. Синдром хронической усталости и большая депрессия имеют много общих симптомов и часто проявляются одновременно. Считается, что стресс и нейровоспалительные пути являются их связывающими механизмами. ^95,96

7Диагноз

Диагностика большого депрессивного расстройства включает скрининг путем тщательного сбора анамнеза для выявления факторов риска, исключения других причин депрессивных симптомов и использования диагностических опросов.

Скрининг

Целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) и Американская академия семейных врачей рекомендуют проверять всех взрослых на наличие депрессии во время обычных визитов к врачу. ¹⁰⁷ Особенно важно для лиц с высоким риском депрессии — тех, у кого был предшествующий депрессивный эпизод, семейная история депрессии, недавнее серьезное стрессовое событие, одно или несколько хронических заболеваний, когнитивные нарушения или деменция, тревога или злоупотребление психоактивными веществами — пройти процедуру скрининга у своего лечащего врача. ⁶⁸ Кроме того, поскольку депрессия может проявляться в виде соматических симптомов, важно проводить скрининг пациентов, обращающихся к своему лечащему врачу с множественными соматическими жалобами, нечеткими жалобами или необъяснимыми соматическими симптомами. ⁶⁸

Скрининговые вопросы и опросы могут помочь отличить обычные колебания настроения от большого депрессивного расстройства, которое достаточно тяжелое или продолжительное, чтобы вмешиваться в такие сферы жизни, как работа, учеба и отношения. ¹⁵ При подозрении на депрессию очень важно также оценить риск суицида. ¹⁵ Анкеты здоровья пациентов, состоящие из двух и девяти пунктов (PHQ-2 и PHQ-9), являются наиболее широко используемыми инструментами скрининга. Некоторые поставщики медицинских услуг используют PHQ-9 после положительного результата на PHQ-2, прежде чем приступить к диагностическому процессу. ¹⁰⁷

Таблица 1: Инструмент скрининга депрессии PHQ-2

За последние две недели как часто Вас беспокоили следующие проблемы?	Нисколько	Несколько дней	Больше половины дней	Почти каждый день
Небольшой интерес или удовольствие от выполнения каких-либо действий	0	1	2	3
Чувство подавленности, депрессии или безнадежности	0	1	2	3

Оценка: оценка 3 и выше считается положительным результатом и указывает на необходимость дальнейшей оценки. ^{68 107}

Таблица 2: Инструмент скрининга депрессии PHQ-9

За последние две недели как часто Вас беспокоили следующие проблемы?	Нисколько	Несколько дней	Больше половины дней	Почти каждый день
Небольшой интерес или удовольствие от выполнения каких-либо действий	0	1	2	3
Чувство подавленности, депрессии или безнадежности	0	1	2	3
Проблемы с засыпанием или сном, или слишком много сна	0	1	2	3
Чувство усталости или мало энергии	0	1	2	3
Плохой аппетит или переедание	0	1	2	3
Плохое самочувствие, или что вы неудачник, или подвели себя или свою семью	0	1	2	3
Проблемы с концентрацией внимания на таких вещах, как чтение газеты или просмотр телевизора	0	1	2	3
Двигаетесь или говорите так медленно, что другие люди могли это заметить, или наоборот: вы настолько суетливы или беспокойны, что двигаетесь намного больше, чем обычно	0	1	2	3
Мысли о том, что вам лучше умереть или как-то навредить себе	0	1	2	3

Оценка: 1–4 балла указывают на минимальную депрессию; 5–9 указывает на легкую депрессию; 10–14 указывает на умеренную депрессию; 15–19 указывает на умеренно тяжелую депрессию; 20–27 указывает на тяжелую депрессию. ^68,107

Исключение других причин

Депрессивное настроение является распространенным симптомом широкого спектра заболеваний, включая сердечно-сосудистые, неврологические, гормональные, метаболические, инфекционные, аутоиммунные и психические заболевания. ^15,107 Расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами, может быть особенно трудно отличить от депрессии, а тесная связь между тревогой и депрессией может затруднить постановку точного диагноза. ⁶⁸ Дефицит питательных веществ, особенно витаминов группы В или железа, также связан с депрессивными симптомами. ¹⁰⁷

Хотя не существует анализов крови для диагностики депрессии, следующее может помочь исключить другие причины депрессии:

• Общий анализ крови (ОАК) ¹⁵
• Ферритин ¹⁰⁸
• Основные биохимические показатели, включая электролиты, глюкозу, ферменты печени, азот мочевины крови (АМК) и креатинин ¹⁰⁷
• Витамин B12 и фолиевая кислота ¹⁵
• Гомоцистеин ¹⁰⁹
• Тиреотропный гормон (ТТГ) ¹⁵
• Тестостерон у мужчин ¹⁵

Тестирование кортизола может быть полезным при оценке депрессии, связанной со стрессом. Было показано, что уровни кортизола в слюне, крови, моче и волосах являются надежными маркерами выработки кортизола надпочечниками и могут быть полезны для выявления дисфункции передачи сигналов оси HPA. ^45,110-112

Анализы мочи на нейротрансмиттеры широко доступны и рекламируются как метод оценки расстройств настроения и выбора лечения. Уровни нейротрансмиттеров в моче отражают их уровни в периферической крови; однако пока неясно, коррелируют ли эти уровни с уровнями нейротрансмиттеров в головном мозге или клиническими расстройствами, такими как депрессия. ^113,114

Важно отметить, что некоторые лекарства могут вызывать депрессивные симптомы, в том числе некоторые препараты для снижения артериального давления, кортикостероиды и прогестероновые имплантаты, а также интерферон альфа-2b (интрон-А, используемый для лечения некоторых вирусных инфекций и некоторых видов рака), монтелукаст. (Singulair, лекарство от астмы), финастерид (Propecia или Proscar, используемый для лечения неракового увеличения простаты и выпадения волос по мужскому типу), изотретиноин (Accutane, используемый для лечения тяжелых форм акне) и варениклин (Chantix или Champix, используемый для помощь в отказе от курения). ^115,116 Прежде чем диагностировать депрессию, следует исключить депрессию, вызванную приемом лекарств.

Диагностические критерии

Согласно DSM-5, для постановки диагноза большого депрессивного расстройства у пациента должны одновременно проявляться как минимум пять из следующих симптомов в течение двух недель или дольше ¹⁰⁷:

• Депрессивное настроение большую часть дня, почти каждый день, на что указывает либо субъективный отчет (например, чувство грусти, опустошенности, безнадежности), либо наблюдения, сделанные другими (например, кажется слезливым). (Примечание: у детей и подростков может быть раздражительное настроение.)
• Заметное снижение интереса или удовольствия ко всем или почти ко всем видам деятельности в течение большей части дня, почти каждый день (на что указывает либо субъективный отчет, либо наблюдения).
• Значительная потеря веса при отсутствии диеты или увеличение веса (например, изменение массы тела более чем на 5% в течение месяца), снижение или повышение аппетита почти каждый день. (Примечание: у детей учитывайте отсутствие ожидаемой прибавки в весе.)
• Бессонница или гиперсомния (чрезмерный сон) почти каждый день.
• Психическое или физическое возбуждение или медлительность почти каждый день (наблюдаемая другими, а не просто субъективное ощущение беспокойства или замедления).
• Усталость или потеря энергии почти каждый день.
• Чувство бесполезности или чрезмерной или неуместной вины (которое может быть бредом) почти каждый день (не просто самоупреки или вина за то, что вы больны).
• Снижение способности думать или концентрироваться или нерешительность почти каждый день (либо по субъективным оценкам, либо по наблюдениям других).
• Повторяющиеся мысли о смерти (не только страх смерти), повторяющиеся суицидальные мысли без определенного плана или попытка самоубийства или конкретный план совершения самоубийства.

Более того, либо стойкое подавленное настроение, либо потеря интереса и удовольствия должны быть одним из пяти симптомов; симптомы должны вызывать клинически значимый дистресс или нарушения в социальной, профессиональной или других важных сферах деятельности; и эпизод не должен быть связан с физиологическими эффектами вещества или другим заболеванием. ¹⁰⁷

Тяжесть депрессии определяется ее продолжительностью и степенью инвалидности, которую она вызывает. Оценочная шкала депрессии Гамильтона (HAM-D) используется медицинскими работниками для оценки депрессии до, во время и после лечения, а шкала депрессии Бека (BDI) широко используется для самооценки симптомов депрессии. ¹¹⁷ Многие другие шкалы оценки депрессии были разработаны и утверждены на предмет их способности измерять большую депрессию. Также доступны инструменты, предназначенные для детей, подростков и пожилых людей. Для медицинских работников жизненно важно оценивать риск самоубийства у пациентов с депрессией, расспрашивая их о мыслях или планах причинения вреда себе или другим, а также о предыдущих попытках самоубийства. ¹⁵

Риск гипердиагностики

Медикализация депрессии помогла снизить стигматизацию этого изнурительного состояния, но некоторые утверждают, что это также привело к гипердиагностике и чрезмерному назначению психиатрических препаратов, особенно подросткам и пожилым людям. ^118-120 Количество рецептов на антидепрессанты выросло в 4-10 раз в 1990-х годах после того, как стали доступны первые СИОЗС, и продолжает расти, ^120,121 и исследования показывают, что высокий уровень использования антидепрессантов превышает распространенность психологических расстройств, которые они вызывают. обращаться. ¹¹⁹ Давление с целью увеличения скрининга в учреждениях первичной медико-санитарной помощи могло усугубить проблему; в одном исследовании 57% пожилых пациентов в Австралии, получивших новый рецепт антидепрессантов от своего лечащего врача для лечения депрессии, не соответствовали критериям большого депрессивного расстройства. ¹²² В другом исследовании проанализировано 3199 новых назначений антидепрессантов пожилым пациентам в одном округе США за 7-летний период. Исследование показало, что 18% назначений были назначены пациентам с неспецифическими психическими симптомами или симптомами, не отвечающими диагностическим критериям психического расстройства, а 6% были назначены для лечения конкретных психических или медицинских расстройств, которые не являются приемлемыми показаниями для лечения антидепрессантами. ¹²³ Кроме того, многие пациенты остаются на антидепрессантах в течение десятилетий, несмотря на отсутствие исследований по их длительному использованию. ¹²⁰

Стоимость чрезмерного назначения антидепрессантов выходит за рамки финансовых затрат, поскольку эти лекарства могут вызывать серьезные побочные эффекты, а также симптомы отмены при прекращении приема. ^124,125 У молодежи в возрасте от 12 до 17 лет сообщения о связи между приемом СИОЗС и повышенным риском суицида и членовредительства вызывают беспокойство, особенно потому, что вероятность пользы от СИОЗС по сравнению с плацебо незначительна. ^118,126,127 Кроме того, обоснование увеличения использования СИОЗС основано на предпосылке, что депрессия — это просто биохимический дисбаланс, который можно адекватно устранить с помощью медикаментозного лечения, представление, которое явно ошибочно для значительной части людей с депрессией и которое отвлекает внимание и ресурсы. из сложного набора психосоциальных проблем и проблем общественного здравоохранения, которые способствуют распространенности депрессии. ^118,120

8Стандартное лечение

С момента появления данных, указывающих на биологическую основу (помимо психологической) большого депрессивного расстройства, фармацевтические компании разрабатывают и продвигают лекарства, воздействующие на активность нейротрансмиттеров. ¹²⁴ Несмотря на количество и разнообразие одобренных препаратов, по оценкам, до 70% людей с большой депрессией, получающих доказательно обоснованное лечение антидепрессантами, продолжают испытывать депрессивные симптомы, и более трети случаев считаются резистентными к лечению после отсутствия ответа. к двум или более испытаниям препарата. ¹²⁸

Психотерапевтические вмешательства, такие как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), доказали свою эффективность в качестве самостоятельного лечения легкой депрессии и наряду с медикаментозной терапией в умеренных и тяжелых случаях. ⁵ Терапия нейростимуляцией имеет долгую историю эффективного использования и может быть разумным вариантом для некоторых пациентов, особенно с резистентной к терапии депрессией. ¹²⁹

Когнитивно-поведенческая терапия

Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) — это тип психотерапии, при котором пациенты разрабатывают когнитивные и поведенческие стратегии для изменения вредных или контрпродуктивных моделей мышления и действий. Исследования изображений мозга показывают, что у людей с депрессией, получающих когнитивно-поведенческую терапию, происходят изменения в передаче сигналов в областях мозга, участвующих в эмоциональной регуляции и когнитивной функции. ^130,131 Включение когнитивно-поведенческой терапии или других видов психотерапии в лечение депрессии повышает шансы на выздоровление. ¹³²

Было показано, что КПТ так же эффективна, как антидепрессанты, при использовании в качестве вмешательства первой линии при большой депрессии, а также было показано, что она уменьшает симптомы у людей с подпороговой депрессией. ^133,134 Хотя общепризнанно, что люди с тяжелой депрессией нуждаются в медикаментозном лечении, контролируемые испытания и метаанализы показали, что результаты КПТ и частота ремиссий такие же, как у антидепрессантов, независимо от тяжести депрессии. ^135,136 КПТ работает быстрее и имеет меньше побочных эффектов, чем антидепрессанты, и продемонстрировала эффективность даже у пациентов, не ответивших на медикаментозную терапию. ¹³⁷ Мета-анализ контролируемых клинических испытаний показал, что когнитивно-поведенческая терапия может приносить длительную пользу пациентам с депрессией, будь то индивидуальная терапия, групповая терапия или форматы самопомощи под руководством терапевта. ^{134 138}

Эффект плацебо при депрессии

Эффект плацебо — это явление, при котором человек, подвергшийся фиктивному вмешательству, испытывает улучшение (или, в некоторых случаях, вред), которого можно было бы ожидать от реального вмешательства. Эта реакция является результатом убеждений, восприятий и ожиданий человека в отношении вмешательства и, таким образом, является явлением, происходящим между разумом и телом. ¹³⁹

Депрессия и тревога являются состояниями, которые особенно чувствительны к воздействию плацебо. Частота ответа в группах плацебо при испытаниях антидепрессантов обычно составляет 30–40% и может достигать 50%, особенно у пациентов с легкой депрессией. ^140,141 Это затрудняет определение истинного эффекта лечения. На самом деле, анализ испытаний антидепрессантов показал, что 25% частоты ответа на лечение можно отнести к естественному течению и спонтанному улучшению, а 50% можно отнести к эффекту плацебо, оставив только 25% ответа на лечение. ¹²⁶

Психотерапия и естественные методы лечения также подвержены эффекту плацебо. Во многих случаях было показано, что эти типы вмешательств обладают такой же эффективностью, что и лекарственная терапия; тем не менее, фармакологические вмешательства вызывают множество возможных неблагоприятных побочных эффектов, некоторые из которых являются серьезными, в то время как большинство интегративных и психотерапевтических вмешательств имеют относительно высокий профиль безопасности. При выборе среди терапевтических вариантов с аналогичной эффективностью предпочтение всегда отдается самому безопасному; среди одинаково безопасных методов лечения следует руководствоваться индивидуальными предпочтениями. ¹²⁶

Фармакологические подходы

Антидепрессанты. Антидепрессанты являются наиболее часто используемым средством лечения клинической депрессии. На самом деле, антидепрессанты являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в мире, и большинство антидепрессантов назначают на СИОЗС. ^5,125 Существует ряд отдельных препаратов в составе СИОЗС и других классов антидепрессантов, каждый из которых имеет немного разные механизмы действия и побочные эффекты. Принимая во внимание выраженность симптомов, сопутствующие проблемы со здоровьем, устойчивость к побочным эффектам и другие индивидуальные факторы, вы сможете сделать выбор среди множества вариантов лекарств и увеличить вероятность положительного ответа. ¹²⁴

СИОЗС и несколько других новых классов антидепрессантов имеют лучшие профили безопасности, чем более старые антидепрессанты, и умеренно эффективны, при этом частота ответа на лечение колеблется от 15 до 55%. ¹⁴² К сожалению, данные клинических испытаний не смогли продемонстрировать явное, клинически значимое превосходство большинства доступных антидепрессантов над плацебо. ^126,143,144 Однако препараты этих классов остаются средствами первой линии при депрессии. ^5,142,145

• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают активность серотонина, препятствуя его поглощению транспортной молекулой после его высвобождения в синапс. Эти лекарства могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, такие как головная боль, расстройство пищеварения, бессонница, усталость, беспокойство, сексуальная дисфункция и увеличение веса. ¹²⁴ Примерами препаратов этого класса являются:
  • Флуоксетин (Прозак)
  • Пароксетин (Паксил)
  • Сертралин (Золофт)
  • Циталопрам (Целекса)
  • Эсциталопрам (Ципралекс или Лексапро)
• Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН, SNRI). СИОЗСН повышают активность серотонина и норадреналина (также называемого норадреналином), препятствуя их транспортировке после их высвобождения. Профиль побочных эффектов СИОЗСН аналогичен СИОЗС, но также включает сухость во рту и повышение артериального давления. ¹²⁴ Препараты этого класса:
  • Венлафаксин (Эффексор)
  • Десвенлафаксин (Пристик)
  • Дулоксетин (Симбалта)
  • Levomilnacipran (Fetzima)
• Атипичные антидепрессанты
  • Бупропион (Веллбутрин), ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI), увеличивает активность норадреналина и дофамина, ингибируя транспортные молекулы. Бупропион вызывает побочные эффекты, такие как головная боль, возбуждение, бессонница, потливость, потеря аппетита и потеря веса. ¹²⁴
  • Миртазапин (Ремерон) усиливает действие норадреналина и серотонина на нервные окончания. Миртазапин может вызывать седативный эффект, повышение аппетита и увеличение массы тела. ¹²⁴
  • Тразодон (Олептро) оказывает комплексное воздействие на серотонин, норадреналин и гистамин. Возможные побочные эффекты тразодона включают седативный эффект, тошноту и, редко, приапизм (болезненная, стойкая эрекция полового члена). ^124,146
  • Вортиоксетин (Trintellix) и вилазодон (Viibryd) недавно пополнили арсенал антидепрессантов. Они влияют на метаболизм серотонина и функцию рецепторов и связаны с побочными эффектами, такими как тошнота, диарея, бессонница и головокружение. ^124,147

Антидепрессанты второго ряда включают трициклические антидепрессанты (ТЦА) (например, амитриптилин [Элавил], кломипрамин [Анафранил] и доксепин [Силенор]) и ИМАО (например, транилципромин [Парнат] и фенелзин [Нардил]). Отчасти потому, что они менее избирательны в своем действии, эти старые классы антидепрессантов вызывают много неблагоприятных побочных эффектов, некоторые из которых опасны. Их использование в значительной степени было заменено более новыми вариантами; однако они имеют более высокую частоту ответа, чем многие антидепрессанты первой линии, и их по-прежнему назначают в некоторых случаях резистентной к лечению депрессии. ⁵¹²⁴

Антидепрессанты и микробиом кишечника

В свете важного влияния микробиома кишечника на психоэмоциональное здоровье исследователи начали изучать влияние терапии депрессии на состав микробиома. Растущий объем данных указывает на сложную двустороннюю связь, посредством которой кишечные микробы влияют на метаболизм лекарств, а лекарства изменяют состав кишечного микробного сообщества. ⁴⁷⁶

Доклинические исследования показали, что различные классы антидепрессантов обладают противомикробным действием против некоторых нормальных обитателей кишечника человека. ^477,478 В одном исследовании трициклический антидепрессант дезипрамин (норпрамин), атипичный антипсихотик арипипразол (абилифай) и СИОЗС циталопрам продемонстрировали противомикробное действие против полезных бактерий, обычно встречающихся в кишечнике человека, в то время как атипичный антидепрессант бупропион и СИОЗСН венлафаксин этого не сделали. ⁴⁷⁹

Некоторые данные свидетельствуют о том, что взаимодействие с микробиомом может способствовать действию антидепрессантов. В одном исследовании у мышей, подвергшихся хроническому непредсказуемому стрессу, развился дисбактериоз, но флуоксетин уменьшил вызванное стрессом изменение микробиома. ⁴⁸⁰ Другое исследование показало, что эффект флуоксетина притуплялся у мышей, чей микробиом был изменен из-за хронического стресса. ⁴⁸¹ В другом исследовании на мышах различные антидепрессанты, в том числе СИОЗС, СИОЗСН и трициклические антидепрессанты, снижали численность определенных видов бактерий в микробиоме кишечника, а восстановление уровня одной из пораженных бактерий уменьшало влияние антидепрессанта на депрессивное поведение. ⁴⁸² Изменения микробиома, вызванные антидепрессантами, также могут способствовать неблагоприятным побочным эффектам антидепрессантов: одно исследование показало, что у мышей, получавших флуоксетин в течение 29 дней, было снижено количество видов Lactobacillus и Bacteroidales, которые, как известно, помогают регулировать метаболизм, и у них наблюдалось увеличение веса. ⁴⁸³

В отчетах об наблюдениях отмечена корреляция между использованием антидепрессантов и составом микробиома у людей. ^484,485 В пилотном исследовании дулоксетин лечили шесть пациентов с синдромом раздраженного кишечника и депрессией. Это лечение уменьшило абдоминальные и депрессивные симптомы, изменило состав микробиома, снизило уровень воспалительных цитокинов в крови и немного повысило уровень противовоспалительных короткоцепочечных жирных кислот в кале, продуцируемых здоровыми кишечными бактериями. ³²⁴ Было обнаружено, что нейролептики, но не антидепрессанты или успокаивающие препараты, снижают разнообразие микробиома (маркер здоровья микробиома) в исследовании, в котором участвовали 40 пациентов, начавших лечение депрессии или тревожных расстройств, причем более высокие дозы вызывали большую потерю разнообразия.⁴⁸⁶

Было обнаружено, что состав кишечного микробиома различается у людей с резистентной к лечению депрессией и с депрессией, поддающейся лечению. ⁴⁸⁷ В неконтролируемом исследовании отслеживались изменения микробиома у 15 пациентов с депрессией с момента начала лечения до шести месяцев после начала лечения циталопрамом или эсциталопрамом. Те, кто ответил на лечение, имели большее разнообразие микробиома на протяжении всего исследования, чем те, кто не ответил. Кроме того, лечение изменило состав микробиома у респондеров, но не у нереспондеров. Эти данные свидетельствуют о том, что состав микробиома влияет на реакцию на лечение, а положительный эффект лечения может отражаться в изменениях в микробиоме. ⁴⁸⁸

Серотониновый синдром

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов антидепрессантов является серотониновый синдром. Это редкое состояние, которое возникает примерно у 0,09–0,23% пациентов, получающих препараты, повышающие уровень серотонина, возникает в результате чрезмерной передачи сигналов серотонина и связано с рядом психических и физических симптомов, которые могут быстро прогрессировать и приводить к летальному исходу. ^148,149 Легкие симптомы, которые могут быть ошибочно приняты за грипп или другое заболевание, включают лихорадку и потливость, спутанность сознания, возбуждение, тревогу, физическое беспокойство, учащенное сердцебиение, диарею, дискоординацию и тремор. У пациентов с тяжелым серотониновым синдромом может наблюдаться очень высокая температура, мышечная ригидность, судороги и кома, что может привести к смерти. ¹⁴⁹ Это состояние лечится прекращением приема препаратов, повышающих уровень серотонина, проведением поддерживающего лечения и, в некоторых случаях, использованием агентов, блокирующих серотонин; однако проблема заключается в том, чтобы распознать его до того, как он станет опасным для жизни. ¹⁴⁸

Серотониновый синдром часто является результатом полипрагмазии — использования нескольких препаратов для лечения одного и того же состояния. ¹⁴⁹ Это может быть связано с побочным эффектом препарата, межлекарственным взаимодействием или передозировкой. ¹⁵⁰ Комбинации антидепрессантов, включающие один или несколько ИМАО, являются наиболее распространенными триггерами серотонинового синдрома, но любое лекарство, повышающее активность серотонина, может вызывать или способствовать развитию серотонинового синдрома. ^149,151 В дополнение к антидепрессантам, нейролептики, опиоидные анальгетики, стимуляторы и галлюциногены были вовлечены во все это, ¹⁴⁹ и пациенты, принимающие несколько лекарств, подвергаются более высокому риску. ¹⁵² Кроме того, считается, что добавки, повышающие уровень серотонина, такие как L-триптофан и 5-гидрокситриптофан, могут способствовать возникновению серотонинового синдрома, особенно в сочетании с лекарствами, которые изменяют метаболизм серотонина; однако на сегодняшний день нет сообщений о серотониновом синдроме в результате использования этих добавок. ¹⁴⁹

Стратегии увеличения. Многие пациенты с депрессией не реагируют на антидепрессанты первой или второй линии. К сожалению, у этих больных течение болезни более тяжелое и риск суицида выше. ¹²⁸ Существует несколько вариантов лечения для тех, у кого нет адекватного ответа после четырех-восьми недель терапии антидепрессантами: увеличить дозу, перейти на другой антидепрессант, комбинировать антидепрессанты или использовать другой тип лекарств для усиления эффекта антидепрессанта.^{128 153}

Стратегии увеличения обычно используются после двух неудач с антидепрессантами. Атипичные нейролептики, такие как арипипразол (Абилифай), кветиапин (Сероквель), оланзапин (Зипрекса) и брекспипразол (Рексульти), являются наиболее распространенными препаратами, используемыми в стратегиях аугментации. ¹⁵³ Хотя появляется все больше свидетельств того, что усиление терапии антидепрессантами атипичными нейролептиками может повысить эффективность лечения, эти препараты добавляют еще один уровень проблемных побочных эффектов; в частности, атипичные нейролептики могут вызывать метаболические нарушения, приводящие к увеличению веса и повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. ^{128 153}

Побочные эффекты антидепрессантов и синдром отмены

Поиск эффективного антидепрессанта может быть сложной задачей, так как его эффекты часто проявляются через несколько недель, показатели эффективности незначительны, а индивидуальные реакции могут значительно различаться. Более того, общие побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН, наиболее часто назначаемых антидепрессантов, включают увеличение веса, расстройство желудочно-кишечного тракта, сексуальную дисфункцию, головные боли, утомляемость, бессонницу, тревогу, сухость во рту и повышение артериального давления. ¹²⁴

В то время как клинические испытания сосредоточены в первую очередь на биологических побочных эффектах, одно исследование, в котором использовался онлайн-опрос, также изучало психологические и эмоциональные симптомы, которые испытывают потребители антидепрессантов, но может иметь трудности с описанием или количественной оценкой: 1431 потребитель антидепрессантов в 38 странах участвовал в исследовании, и 61% сообщили о по крайней мере 10 из 20 побочных эффектов, перечисленных в обзоре. Наиболее распространенными были эмоциональное оцепенение, чувство тумана, ощущение «не себя» и сексуальные трудности. Вызывает тревогу тот факт, что 50% респондентов сообщили о суицидальных настроениях из-за терапии антидепрессантами. Прием более одного антидепрессанта, использование антипсихотика вместе с антидепрессантами, более молодой возраст и более длительная продолжительность лечения были факторами, связанными с более неблагоприятными побочными эффектами. ¹⁵⁴ Поскольку участники этого исследования были выбраны самостоятельно, по этим данным невозможно оценить истинную распространенность неблагоприятных побочных эффектов; тем не менее полученные данные указывают на то, что терапия антидепрессантами вызывает существенные психологические и эмоциональные побочные эффекты у многих пациентов.

Какой бы сложной ни была терапия антидепрессантами в некоторых случаях, прекращение приема иногда создает еще один ряд серьезных проблем. Симптомы отмены обычно возникают у пациентов после прекращения или снижения доз антидепрессантов, особенно СИОЗС и СИОЗСН. Среди СИОЗС и СИОЗСН пароксетин, венлафаксин и десвенлафаксин чаще других вызывают синдром отмены, в то время как флуоксетин и агомелатин представляют наименьший риск. ¹²⁵ Было подсчитано, что примерно 50% пациентов, получающих антидепрессанты, испытывают синдром отмены, который в настоящее время известен как синдром отмены антидепрессантов. ¹⁵⁵ Продолжительность абстинентного синдрома вариабельна, в большинстве случаев длится недели или месяцы, но в некоторых случаях сохраняется даже дольше.¹⁵⁶ Было высказано предположение, что медленное, постепенное снижение дозировки или смена препарата (часто на флуоксетин) в течение вероятного периода отмены может уменьшить вероятность или тяжесть симптомов, но имеется мало информации о переносимости и эффективности этих стратегий. ^125,155

Следует отличать синдром отмены от явлений рецидива и рикошета, а также рецидива заболевания. Абстиненция определяется как набор новых симптомов, вызванных снижением воздействия лекарств, но в некоторых случаях эти симптомы совпадают с симптомами расстройства, которое изначально лечили, что затрудняет его распознавание. ^{125 155} Сообщалось о широком спектре симптомов отмены, включая учащенное сердцебиение, аритмию, боль в груди, головокружение, головокружение, обмороки, звон в ушах, онемение, ощущение покалывания или ползания мурашек, ощущение удара электрическим током (иногда называемое разрядкой), тремор, спазмы, дискоординация, дезориентация или спутанность сознания, снижение концентрации и внимания, проблемы с пищеварением, нечеткость зрения, раздражительность, тревога, депрессивное настроение, галлюцинации, бессонница, яркие сны и ночные кошмары, агрессия и импульсивность. Кроме того, могут возникать общие симптомы, такие как головная боль, утомляемость, потливость, приливы крови к лицу, озноб, отсутствие жажды, боль и гриппоподобные симптомы. ^125,157

Несмотря на частое возникновение побочных эффектов и симптомов отмены, многие потребители антидепрессантов сообщают, что никогда не получали предупреждения от врача перед началом терапии антидепрессантами. Опросы пользователей антидепрессантов показывают, что 33% не помнят никаких предупреждений о возможных побочных эффектах, и только 1% вспоминают, что их информировали о возможных эффектах отмены. ^154,158

Нейростимуляционная терапия

Электросудорожная терапия (ЭСТ). ЭСТ является старейшим типом нейростимуляционной терапии и используется для лечения депрессии более 75 лет. В настоящее время он используется для лечения тяжелого и рецидивирующего большого депрессивного расстройства, которое не поддается медикаментозной терапии. ЭСТ проводится под общей анестезией и включает в себя применение слабого электрического тока к определенным областям мозга через электроды, размещенные на коже головы. Электрическая стимуляция вызывает припадок, который считается важным для ее терапевтического эффекта; однако точный механизм действия ЭСТ до сих пор неизвестен. ¹⁵³

Пациенты, подвергающиеся ЭСТ, обычно получают лечение три раза в неделю в течение 2–4 недель, всего 6–12 процедур, после чего следует длительная медикаментозная терапия. Хотя ЭСТ связана с частотой ремиссий до 80%, у большинства пациентов наблюдается рецидив. В некоторых случаях ЭСТ продолжают в течение шести месяцев и, возможно, дольше в качестве поддерживающей терапии. ¹⁵³

ЭСТ связана с серьезными побочными эффектами, включая спутанность сознания и нарушения памяти, которые могут быть кратковременными или длительными, опасные устойчивые судороги, преходящие изменения сердечного ритма и повышение артериального давления. Тем не менее, ЭСТ является одним из наиболее эффективных вариантов лечения резистентной большой депрессии, и в некоторых случаях ее потенциальные преимущества перевешивают риски. ¹⁵³

Стимуляция блуждающего нерва (VNS-терапия). VNS — это инвазивная терапия, при которой электрод, размещенный вокруг блуждающего нерва, соединяется с генератором электрических импульсов, имплантированным в стенку грудной клетки. ¹²⁹ Блуждающий нерв является основным нервом, соединяющим мозг с остальной частью тела, особенно с кишечником, и помогает регулировать нормальные функции организма в состоянии покоя. Хотя механизмы, лежащие в основе антидепрессивного действия ВНС, не установлены, одним из способствующих этому факторов может быть его способность уменьшать воспаление. Было показано, что блуждающий нерв взаимодействует с иммунной системой, активируя холинергический противовоспалительный путь и тем самым подавляя продукцию воспалительных цитокинов. ¹⁵⁹ Он также, по-видимому, частично модулирует кишечный микробиом за счет своего влияния на иммунную сигнализацию. ^160,161

Было обнаружено, что VNS вызывает длительную ремиссию у некоторых пациентов с депрессией, которые не ответили на другие формы лечения, включая ЭСТ. ^162,163 В одном исследовании примерно у половины пациентов, получавших VNS, наблюдался клинический ответ (определяемый как снижение показателей депрессии на 50% и более), и почти у 40% была ремиссия через два года. ¹⁶⁴ Было показано, что в качестве дополнения к медикаментозному лечению у пациентов с высокорезистентной депрессией ВНС оказывает более быстрое и продолжительное положительное влияние на депрессию и качество жизни, чем только медикаментозное лечение. ^{165 166} Инфекция, связанная с операцией, является наиболее частым осложнением; другие включают слабость голосовых связок и мышц лица, изменения сердечного ритма, кашель, осиплость голоса и боль в горле. ¹⁶⁷ VNS одобрен для использования у пациентов с большой депрессией, которые не реагировали на по крайней мере четыре вмешательства антидепрессантов. ¹⁶⁵

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС, rTMS). rTMS — это метод неинвазивной нейростимуляции, при котором намагниченная катушка, помещенная на кожу головы, генерирует электрический ток, который проходит через кору головного мозга. рТМС проводится ежедневно в течение нескольких дней или недель и не требует анестезии. ¹²⁹ В некоторых случаях терапия продолжается посредством периодических поддерживающих сеансов. ¹⁶⁸ Было показано, что рТМС, целенаправленно воздействующая на дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга, оказывает положительное влияние на пациентов с большой депрессией, не поддающихся другим видам лечения. ^169-171 Результаты исследований на животных позволяют предположить, что рТМС может повышать нейропластичность и улучшать когнитивные функции.¹⁶⁹ Было обнаружено, что он даже безопасен и эффективен у беременных и пожилых пациентов. ¹⁷² Хотя его способность вызывать длительную ремиссию неизвестна, его безопасность и быстрота действия привели к призывам к его включению в качестве вмешательства первой линии. ¹⁶⁸

Абляционная нейрохирургия. Абляционная нейрохирургия — это редко используемый метод лечения трудноизлечимой большой депрессии, при котором нервные связи в определенных областях мозга хирургическим путем разрезаются. Серьезность потенциального вреда в сочетании с необратимым характером этого подхода ограничивает его использование наиболее хроническими, изнурительными и трудноизлечимыми случаями. ¹²⁹

9Новые и появляющиеся методы лечения

Новые лекарства

Агомелатин. Агомелатин (валдоксан) представляет собой синтетическую версию нейрогормона мелатонина. Подобно мелатонину, агомелатин активирует рецепторы МТ1 и МТ2, которые играют важную роль в регуляции циркадных циклов и передаче сигналов серотонина, влияя на сон, настроение и когнитивные функции. Кроме того, агомелатин взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5-НТ2С. Когда рецепторы 5-HT2C активируются серотонином, результатом является ингибирование передачи сигналов дофамина и норадреналина; с другой стороны, агомелатин взаимодействует с рецепторами 5-HT2C как нейтральный антагонист, предотвращая их чрезмерную активацию без подавления их нормальной функции. ¹⁷³ Мета-анализ контролируемых исследований показал, что агомелатин по эффективности аналогичен другим антидепрессантам, но лучше переносится, чем большинство, в основном из-за меньшей вероятности возникновения побочных эффектов со стороны сексуальной сферы и увеличения веса. ^142,174-176 Возможные неблагоприятные побочные эффекты включают головную боль, головокружение, сонливость, утомляемость и расстройство пищеварения. Его долгосрочная безопасность еще не изучена, но сообщалось о редких случаях гепатотоксичности. ¹⁷⁷ Агомелатин одобрен для лечения депрессии в Европе и Австралии, но не в США.

Кетамин и эскетамин. Кетамин (Кеталар) представляет собой препарат с широким спектром воздействия на центральную нервную систему из-за его ингибирования рецепторов глутамата, известных как рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), в головном мозге. ¹⁷⁸ Кетамин быстро усиливает активность нейронов в некоторых областях мозга и может в конечном итоге обратить вспять связанную с депрессией атрофию мозга и снижение нейропластичности. ¹⁵³ Несмотря на то, что кетамин одобрен для использования в качестве общего анестетика, в последнее время он вызывает интерес из-за его эффектов при психических расстройствах, включая употребление психоактивных веществ, депрессию и тревожные расстройства.

Сообщалось, что кетамин, используемый внутривенно в субанестетических дозах, вызывает быстрые и долгосрочные антидепрессивные эффекты. ¹⁷⁹ Многочисленные клинические испытания показали, что интраназальная версия кетамина, называемая эскетамин (Spravato), увеличивает ответ и ремиссию при использовании отдельно или в сочетании с пероральными антидепрессантами у пациентов с резистентной к лечению депрессией. ^128,180 Это привело к одобрению эскетамина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2019 году для использования у пациентов с резистентной к лечению депрессией. ¹⁸¹ Это был первый антидепрессант с новым механизмом действия, одобренный FDA за 30 лет. ¹⁸⁰

Кетамин обычно вводят однократно внутривенно. У большинства пациентов значительный антидепрессивный эффект отмечается в течение четырех часов и может длиться неделю или дольше. ^153,178,179 Эскетамин также вводят однократно под наблюдением сертифицированного поставщика медицинских услуг. ¹⁸² Как и в случае с кетамином, эффекты эскетамина проявляются в течение нескольких часов после приема и, как сообщается, продолжаются четыре недели или дольше. ¹⁸³ Несмотря на растущее использование, долгосрочная безопасность и эффективность кетамина и эскетамина все еще исследуются. ^{181 184} Например, известно, что кетамин повышает кровяное давление в течение нескольких часов после приема и может представлять угрозу безопасности для пациентов с высоким кровяным давлением или аневризмой. ¹⁸⁵ Кроме того, кетамин и эскетамин могут вызывать сонливость, головокружение и помутнение зрения, а также изменение восприятия и галлюцинации, которые многие считают невыносимо неприятными. ^153,183 Из-за возможной диссоциации и изменения восприятия пациенты, получающие эскетамин, должны находиться под наблюдением квалифицированного медицинского работника в течение не менее двух часов после получения дозы. ¹⁸²

Психоделическая терапия

Психоделические препараты все чаще исследуются на предмет их потенциального антидепрессивного действия. Психоделики могут оказывать уникальное влияние на обработку эмоций и развитие новых нейронных сетей в областях мозга, отвечающих за настроение. ¹⁸⁶ Многие люди, получавшие психоделики, сообщают о мистическом пробуждении, ощущении связи и доступе к новым способам мышления, что приводит к устойчивым улучшениям настроения, отношения и самочувствия. ¹⁸⁷

Согласно метаанализу клинических испытаний, психоделическая терапия, по-видимому, вызывает быстрое и стойкое улучшение у пациентов с депрессией. ^188,189 В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у онкологических больных и пациентов с неизлечимыми заболеваниями однократная высокая доза псилоцибина (психоактивного вещества из грибов семейства Psilocybe), вводимая в условиях интенсивной психотерапии, быстро уменьшала депрессию и тревогу и улучшала духовное состояние, самочувствие и качество жизни. ^190,191 Мало того, что эти изменения сохранялись более шести месяцев после лечения, второе последующее наблюдение через 4,5 года показало, что у большинства участников наблюдались стойкие антидепрессивные или успокаивающие эффекты, связанные с психотерапией с использованием псилоцибина. ¹⁹² Из-за убедительности доказательств того, что он может привести к значительному улучшению лечения депрессии, FDA назвало псилоцибин «прорывной терапией» в 2018 г. для его использования при резистентной к лечению депрессии, а в 2019 г. - для его использования при большой депрессии. ¹⁹³ Это назначение позволяет исследователям ускорить клинические исследования и разработку лекарств.

Аяуаска — это комбинация амазонских трав, содержащая два основных активных компонента: психоделическое вещество диметилтриптамин (ДМТ, DMT) и соединение, ингибирующее моноаминоксидазу, называемое гармалин, которое предотвращает немедленный распад ДМТ. ¹⁹⁴ Исследование, в котором участвовали церемониальные пользователи аяхуаски, показало, что 80% тех, у кого диагностирована депрессия, и 79% тех, у кого диагностирована тревога, сообщили об улучшении после ее использования. ¹⁹⁵ Обсервационные исследования и клинические испытания показали, что аяуаска уменьшает симптомы у пациентов с депрессией и может снижать суицидальные наклонности. ^194,196-198 Пациенты, принимавшие аяуаску, сообщают о таких эффектах, как повышенная внимательность, большая когнитивная гибкость и поведенческие изменения. ^199,200 Также было показано, что аяуаска снижает уровень маркеров воспаления и повышает уровень BDNF. ^201,202

Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) — хорошо известное психоделическое вещество, которое показало многообещающие антидепрессивные эффекты в исследованиях на животных и испытаниях на людях. ²⁰³ Были опубликованы сотни статей (большинство до 1967 года, когда его использование было запрещено FDA), в которых описывались его положительные эффекты в качестве дополнения к психотерапии, особенно для тех, кто борется с алкоголизмом и с опасными для жизни заболеваниями. ^194,204,205 Совсем недавно, в исследовании на здоровых добровольцах, одна доза ЛСД через две недели привела к увеличению оптимизма и открытости, маркеров психологического благополучия. ²⁰⁶ Однако другое испытание на здоровых субъектах показало, что ЛСД не влиял на негативное отношение или симптомы настроения, несмотря на то, что вызывал опыт, который большинство участников считали очень значимым через 12 месяцев. ²⁰⁷ В настоящее время проводится по крайней мере одно клиническое исследование, оценивающее эффект ЛСД на пациентов с большой депрессией. ²⁰⁸

Несмотря на продолжающееся использование в исследовательских целях, псилоцибин, ДМТ и ЛСД по-прежнему классифицируются в Соединенных Штатах как наркотики Списка 1, что делает их несанкционированное хранение и распространение незаконными. ¹⁹⁴ Более того, поскольку использование психоделиков вне медицинского контекста создает много потенциальных проблем и побочных эффектов, эти вещества не следует использовать для лечения депрессии или других состояний, кроме как под наблюдением опытного поставщика медицинских услуг. ²⁰⁹

Примечание: В России аяуаска с DMT-содержащими растениями классифицируется как смесь, содержащая наркотическое вещество, и является нелегальной. Ввоз смесей с содержанием DMT и другие психоделические препараты (например, ЛСД) в Россию запрещён и преследуется по закону.

Противовоспалительные препараты. Ингибиторы цитокинов (например, этанерцепт [Энбрел] и инфликсимаб [Ремикейд]) и нестероидные противовоспалительные препараты (например, аспирин и целекоксиб [Целебрекс]) являются категориями противовоспалительных препаратов, которые исследуются на предмет их возможного использования при лечении депрессии в основном в качестве дополнения (дополнения) к антидепрессантам.

В неконтролируемом исследовании, включавшем 24 пациента с депрессией, которые не ответили на четырехнедельное лечение СИОЗС, было обнаружено, что добавление 160 мг аспирина в день привело к частоте ответа 52,4% и частоте ремиссии 43%. ²¹⁰ Контролируемые исследования были менее многообещающими: в одном исследовании было обнаружено, что аспирин не повышает эффективность ни SNRI дулоксетина, ни SSRI эсциталопрама, ²¹¹ а другое показало, что комбинация 160 мг аспирина в день плюс SSRI циталопрам приводит к сильной тревоге и физическому беспокойству у восьми из 10 участников, получавших эту комбинацию. ²¹² Дальнейшие исследования показывают, что аспирин не играет роли в предотвращении депрессии. ^213,214 В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях было обнаружено, что целекоксиб в качестве дополнения к терапии антидепрессантами улучшает уменьшение симптомов у пациентов с депрессией, но необходимо принимать во внимание его возможную связь с повышенным сердечно-сосудистым риском. ²¹⁵

Результаты клинических испытаний с использованием ингибиторов цитокинов не всегда были положительными, но растущий объем данных свидетельствует о том, что может существовать подгруппа пациентов с депрессией с повышенным уровнем воспалительных цитокинов, например, с сопутствующими аутоиммунными или другими воспалительными состояниями, которые, вероятно, получить пользу от добавления блокаторов цитокинов к схеме их лечения. ^216-218 Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить потенциальную полезность этих препаратов в этих группах пациентов.

Исследовательские методы нейростимуляции

Чрескожная стимуляция ушного блуждающего нерва (tVNS), при которой электрическая стимуляция применяется через кожу в месте за ухом, является неинвазивным вариантом VNS. Метаанализ четырех рандомизированных контролируемых исследований с участием 222 человек с большой депрессией показал, что tVNS, применяемый два раза в день или по крайней мере пять дней в неделю в течение 2–4 недель, эффективно уменьшал симптомы депрессии. ²¹⁹

Магнитная судорожная терапия — это неинвазивный метод, включающий приложение магнитного поля к голове достаточно высокой интенсивности, чтобы вызвать судороги. Как и ЭСТ, магнитно-судорожная терапия проводится под общей анестезией серией сеансов в течение нескольких дней или недель. Магнитная судорожная терапия может быть несколько менее эффективной, чем ЭСТ, но, по-видимому, вызывает меньше общих и когнитивных побочных эффектов. ¹²⁹

Транскраниальная электрическая стимуляция включает в себя использование устройства с батарейным питанием, которое подает слабые электрические импульсы через электроды, размещенные на коже головы, мочках ушей, за ушами или на лице. ¹²⁹ Устройства для транскраниальной электростимуляции широко доступны и привлекательны, поскольку они неинвазивны и применяются самостоятельно. Одна из форм транскраниальной электростимуляции, называемая транскраниальной стимуляцией постоянным током, показала некоторые положительные эффекты у пациентов с большим депрессивным расстройством. ²²⁰ Тем не менее, еще многое предстоит узнать о том, работает ли этот метод нейростимуляции и как он действует, а также о его долгосрочных последствиях для настроения и когнитивных функций. ^129,220

Другие исследуемые методы неинвазивной нейростимуляции включают ^129,221,222:

• Фокальная электрическая судорожная терапия
• Транскраниальные низковольтные импульсные электромагнитные поля
• Стимуляция тройничного нерва
• Слабопольная магнитная стимуляция
• Транскраниальное сфокусированное ультразвуковое исследование

Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это высокоинвазивная нейростимуляционная терапия, которая исследуется на предмет возможного применения у пациентов с тяжелой резистентной к лечению депрессией. В DBS электроды хирургическим путем помещаются в определенные глубокие области мозга (ниже коры), и импульсы электричества вводятся для изменения активности нейронов в этих областях мозга. ¹²⁹ DBS вызывает интерес и демонстрирует клинические перспективы у пациентов с резистентной к лечению большой депрессией. ^223-225 Механизм его действия до сих пор полностью не ясен: помимо активации локальных нейронов, DBS также стимулирует нейрогенез и нейропластичность и может замедлять прогрессирование нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Паркинсона (для лечения которой одобрен DBS) и болезнь Альцгеймера. ²²⁶ Хирургические осложнения представляют собой риск, связанный с DBS, и, хотя большинство побочных эффектов, как сообщается, легкие, около 50% людей, получающих DBS, испытывают некоторые побочные эффекты, связанные со стимуляцией. ²²⁵

Гормональная терапия и депрессия, связанная с менопаузой

Колебания уровня гормонов, например, во время менструального цикла, беременности и послеродового периода, а также в период менопаузы, повышают риск депрессии у женщин. Некоторые исследования показывают, что у женщин более чем в два раза чаще диагностируется депрессия во время менопаузального перехода, чем до менопаузы, и риск выше у тех, у кого менопауза наступила до 40 лет. ²²⁷ Депрессия у женщин в перименопаузе обычно сопутствует другим симптомы, такие как приливы и нарушение сна, и часто связано с психосоциальными стрессорами. ^228,229

Хотя гормональная терапия не одобрена для лечения депрессии, некоторые исследования показывают, что трансдермальный биоидентичный эстрадиол, эстроген, вырабатываемый в наибольших количествах до менопаузы, может иметь антидепрессивную активность, сравнимую с обычно назначаемыми антидепрессантами женщинам в перименопаузе. ^227,228 В одном контролируемом исследовании, включавшем 172 женщины в перименопаузе или ранней постменопаузе, у тех, кто получал лечение 0,1 мг трансдермального эстрадиола в день (вводимого через пластырь), вместе с пероральным микронизированным прогестероном в дозе 200 мг ежедневно в течение 12 дней каждые три месяца, в течение одного года было меньше вероятность развития клинически значимых депрессивных симптомов по сравнению с теми, кто получал плацебо: у 17,3% женщин в группе гормональной терапии и у 32,3% в группе плацебо развились выраженные симптомы депрессии. ²³⁰

10Вмешательства в диету и образ жизни

Диета

Имеющиеся данные постоянно подтверждают мнение о том, что здоровое питание с низким воспалительным потенциалом связано с лучшим психическим здоровьем и меньшим риском депрессии. Средиземноморская диета и аналогичные диеты, которые ограничивают продукты, вызывающие воспаление (например, продукты с высоким содержанием насыщенных жиров, трансжиров и обработанных сахаров), и делают акцент на противовоспалительных продуктах (таких как фрукты, овощи и другие необработанные продукты растительного происхождения с высоким содержанием фитонутриентов, моно- и полиненасыщенные жиры и клетчатка) связаны со снижением риска депрессии. ^231-240

Метаанализ 16 рандомизированных контролируемых испытаний с участием более 45 000 участников, большинство из которых включали участников с симптомами депрессии, но не с большой депрессией, показал, что диетические вмешательства могут эффективно уменьшить симптомы депрессии, и женщины могут получить больше пользы, чем мужчины. ²⁴¹ В одном испытании приняли участие 67 человек с депрессией от умеренной до тяжелой степени, которые были случайным образом распределены для получения рекомендаций по питанию или общей социальной поддержки в течение 12 недель. Целью консультирования по питанию было улучшить соблюдение средиземноморской диеты с высоким содержанием цельного зерна, овощей, фруктов, бобовых, обезжиренных несладких молочных продуктов, орехов, рыбы, нежирного мяса и птицы, яиц и оливкового масла. У участников группы нутритивной поддержки наблюдалось большее улучшение симптомов депрессии и более высокий уровень ремиссии (32%) по сравнению с участниками группы социальной поддержки (8%). ²⁴² Другое важное исследование включало 76 молодых людей с выраженными симптомами депрессии и плохими диетическими привычками, которым было назначено либо трехнедельное диетическое вмешательство, либо отсутствие вмешательства. Те, кто входил в группу диетического вмешательства, получили рекомендации, поощряющие соблюдение более средиземноморской диеты и препятствующие потреблению рафинированных углеводов, сахара, безалкогольных напитков и жирного или обработанного мяса. Мало того, что у тех, кто принимал участие в диетическом вмешательстве, снизились показатели депрессии в конце испытания, их настроение улучшилось через три месяца после окончания испытания. ²⁴³

Физические упражнения

Физическая активность положительно влияет на настроение и депрессию, в то время как малоподвижный образ жизни ухудшает психическое и физическое здоровье. ^244-246 Эффективность физических упражнений при депрессии сравнима с эффективностью антидепрессантов и когнитивно-поведенческой терапии, но они имеют дополнительные преимущества для физической подготовки и физического здоровья. ²⁴⁷ Было показано, что физические упражнения полезны для пациентов с большой депрессией, а также при состояниях, связанных с депрессией, таких как расстройства, связанные с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, ²⁴⁸ сердечно-сосудистые заболевания, ²⁴⁹ нейродегенеративные заболевания, ²⁵⁰ и другие психические заболевания. ²⁵¹

Было обнаружено, что аэробные упражнения, силовые тренировки и упражнения для ума и тела (такие как йога, тай-чи и цигун) улучшают состояние при депрессии. ^252-254 Метаанализ 11 испытаний с участием 455 человек с большой депрессией показал, что аэробные упражнения в среднем по 45 минут три раза в неделю в течение девяти недель уменьшают симптомы на 21%. ²⁵⁵ Метаанализ девяти клинических испытаний с общим числом участников 366 показал, что как высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT), так и непрерывные тренировки средней интенсивности могут быть полезны у пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами, но HIIT может иметь более сильный эффект.²⁵⁶ Метаанализ 15 испытаний, в которых приняли участие 596 пожилых людей, показал, что среди различных видов упражнений упражнения для ума и тела оказали наибольшее положительное влияние на депрессию в этой демографической группе. ²⁵⁷ Кроме того, многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали, что упражнения для разума и тела могут уменьшить тяжесть депрессии и тревоги у взрослых всех возрастов. ²⁵⁸

Несмотря на множество доказательств того, что физические упражнения могут играть существенную роль в лечении депрессии, сама депрессия является препятствием для ухода за собой. Структурированные программы упражнений, которые обеспечивают постоянное наблюдение, поддержку и мотивацию, с большей вероятностью вовлекут пациентов с депрессией и повысят вероятность их успешного соблюдения. ²⁵⁹

Более подробная информация доступна в протоколе Физические упражнения и статье БЕГ ИЗМЕНИТ ТЕЛО И МОЗГ, ПОМОЖЕТ ПРЕОДОЛЕТЬ СТРЕСС, БЕСПОКОЙСТВО И ДЕПРЕССИЮ.

Хронотерапия

Циркадные сигналы между основными «часами» мозга и клетками по всему телу регулируют биологические циклы, влияющие на все аспекты физиологии и здоровья, модулируя метаболизм, регулирование температуры, аппетит, сон, познание, поведение, социальную активность и настроение. ^260,261 Циркадные ритмы нарушаются из-за таких факторов, как активность в ночное время или воздействие света, нетипичные схемы питания, чрезмерное употребление алкоголя, посменная работа и путешествия через часовые пояса. ²⁶² Нарушение циркадных ритмов является общей чертой многих хронических и метаболических заболеваний, а также расстройств настроения. ²⁶² Было отмечено, что у людей с большой депрессией циркадная десинхронизация проявляется в виде изменения режима сна, повышения внутренней температуры и притупления циркадных изменений. ^{263 264}

Хронотерапия включает изменение или ограничение воздействия внешних раздражителей, влияющих на циркадные ритмы. Цель хронотерапии — восстановить нормальный циркадный контроль и синхронизировать ритмические циклы. ²⁶⁵ При лечении депрессии стратегии хронотерапии включают терапию ярким светом, депривацию сна (также называемую терапией пробуждения) и продвижение фазы сна. Данные клинических исследований показывают, что комбинации этих методов лечения с антидепрессантами или без них могут оказывать положительное влияние на депрессию. ²⁶⁶

Терапия ярким светом обычно включает использование белого света интенсивностью 2 000–10 000 люкс в течение 30–120 минут в день. Хотя он наиболее известен как средство первой линии для лечения сезонной депрессии, многочисленные контролируемые исследования показывают, что терапия ярким светом может уменьшить депрессивные симптомы и улучшить качество сна у здоровых людей и пациентов с несезонной большой депрессией. ²⁶⁵ Один из методов лишения сна включает в себя пробуждение задолго до обычного времени подъема утром, за которым следует обычное пробуждение на следующее утро, в наборе из трех, всего шесть утра. Другой метод включает полное лишение сна на одну ночь с последующей утренней светотерапией. Сдвиг фаз сна обычно включает нормализацию времени сна в течение нескольких недель. Лишение сна и фазовый сдвиг обычно применяются вместе для лечения нарушений сна и настроения. ²⁶⁷

Было обнаружено, что хронотерапия полезна в случаях умеренной и тяжелой резистентной к лечению депрессии, и некоторые данные свидетельствуют о том, что люди с вечерним хронотипом (предпочтение функционировать и заниматься деятельностью в вечернее время) и чье настроение лучше всего в вечернее время. больше шансов на пользу. ²⁶⁸ Метаанализ 16 исследований показал, что хронотерапия улучшает депрессию быстрее, чем антидепрессанты, психотерапия или физические упражнения, уменьшая симптомы на 50% или более у 33% пациентов через 5–7 дней. ²⁶⁹ В одном открытом исследовании 35 госпитализированных пациентов с большой депрессией средней тяжести подвергались хронотерапии следующим образом: депривация сна через пробуждение в 4 часа утра три раза по утрам с одновременной светотерапией возрастающей интенсивности с 4 до 8 часов, чередующаяся с тремя ночами непрерывного сна с одной час яркой светотерапии утром; был намечен сдвиг фазы сна на час раньше. Участники испытали улучшение депрессии и энергии после первой ночи и в течение 6-дневного испытания, и им удалось перенести время сна на 30–40 минут раньше. Участники, получившие очки для фильтрации синего света во время светотерапии, чувствовали себя немного хуже, чем те, кто подвергался воздействию белого света полного спектра. ²⁷⁰ В другом испытании 27 пациентов подверглись одной ночи полной депривации сна с последующей утренней светотерапией; эта программа хронотерапии привела к улучшению депрессии через одну неделю, которое сохранялось через три месяца после окончания лечения. ²⁷¹ В одном исследовании 29 подростков с большой депрессией подверглись четырехдневному вмешательству хронотерапии, которое включало одну ночь лишения сна с последующим трехдневным продвижением фазы сна (ранний отход ко сну) и утреннюю терапию ярким светом. Вмешательство привело к уменьшению симптомов на 50% и более у 26 пациентов (84%) и ремиссии у 24 (77%), а преимущества сохранялись через месяц после лечения. ²⁷²

11Питательные вещества

Омега-3 жирные кислоты

Длинноцепочечные полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК), являются важными компонентами мембран нервных клеток, влияя на их текучесть и способность отправлять и получать сигналы. ²⁸² Они также используются в организме для производства противовоспалительных метаболитов, а также эндоканнабиноидов, соединений, которые регулируют нервную функцию, взаимодействуя с каннабиноидными рецепторами. Эти эффекты коррелируют с улучшением при большой депрессии. ^283,284 Доклинические исследования также предполагают, что EPA и DHA повышают нейропластичность. ²⁸⁵

Умеренное потребление жирной рыбы, основного источника ЭПК, ДГК и других омега-3 жирных кислот, может снизить риск депрессии. ^284,286 У людей с депрессией и другими психическими заболеваниями более высокий уровень омега-3 жирных кислот коррелирует с менее тяжелыми симптомами. ^287,288

Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования с использованием добавок с ЭПК и ДГК в пропорциях 2:1 или 3:1 и в дозах 1-2 грамма в день обнаружили положительное влияние на депрессию. ^289,290 Жиры омега-3 также могут иметь метаболические преимущества у пациентов с депрессией и нарушениями обмена веществ, такими как диабет 2 типа, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. ^291-294 На основании множества доказательств Международное общество исследований в области пищевой психиатрии рекомендует использовать ЭПК для лечения и профилактики большой депрессии. ²⁹⁵ Следует также признать уникальную роль DHA в поддержании эмоционального здоровья. DHA является наиболее распространенной жирной кислотой в центральной нервной системе. Мало того, что DHA включена в мембраны нервных клеток, где она необходима для нормальной структуры и функционирования, она также является важным компонентом других клеток мозга, которые используют ее для поддержки роста нейронов и формирования нервных связей. Кроме того, DHA является источником важнейших противовоспалительных молекул, называемых резолвинами и протектинами. ^284,296

Витамин Д

В ряде обсервационных исследований отмечена связь между низким уровнем витамина D и риском депрессии ^297–299, а в нескольких исследованиях отмечена связь между дефицитом витамина D и суицидальными наклонностями. ^300,301 Кроме того, низкий статус витамина D также может быть связан с когнитивными нарушениями у пациентов с депрессией. ³⁰² Связь между витамином D и депрессией может быть связана с иммунорегулирующими противовоспалительными эффектами витамина D, способностью способствовать нейропластичности и нейрогенезу и его влиянием на уровни нейротрансмиттеров. ^299,303

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 18353 участников в возрасте 50 лет и старше (16657 из которых никогда не страдали депрессией, а 1696 из них страдали депрессией, но не лечились в течение как минимум двух лет) показало, что прием 2000 МЕ витамина D в день в среднем 5,3 года не снижает риск развития депрессии или клинически значимых депрессивных симптомов. ³⁰⁴ Однако методология и строгость этого исследования были поставлены под сомнение. ³⁰⁵ Кроме того, в клинических испытаниях было обнаружено, что витамин D эффективно уменьшает симптомы у пациентов с депрессией при дозах от 2800 до 5600 МЕ в день в течение 1–12 месяцев. ²⁹⁹ Метаанализ четырех рандомизированных контролируемых исследований с участием 948 пациентов с большой депрессией показал, что добавки с витамином D могут оказывать существенное положительное влияние на симптомы депрессии. ³⁰⁶ Другой метаанализ, в который вошли девять исследований, показал, что добавки с витамином D могут уменьшить симптомы депрессии и улучшить некоторые маркеры воспаления и окислительного стресса у пациентов с различными психическими диагнозами. ³⁰⁷

Витамин D имеет более широкие преимущества для здоровья и может уменьшить депрессию у людей с другими хроническими заболеваниями. В одном испытании у субъектов с диабетом 2 типа и депрессивными симптомами легкой и средней степени тяжести, принимавших 4000 МЕ витамина D в день, наблюдалось более выраженное улучшение настроения, а также маркеров метаболического здоровья по сравнению с теми, кто принимал плацебо, через 12 недель. ³⁰⁸ Открытое исследование показало, что прием 10000 МЕ витамина D в день в течение 12 месяцев снижает депрессивные симптомы у 35 пациентов с рассеянным склерозом. Анализы крови показали, что уровни витамина D у испытуемых были недостаточными или пограничными в начале исследования и стали достаточными в ходе исследования. Кроме того, более высокие уровни витамина D коррелировали с более низкими показателями тестов на депрессию на протяжении всего исследования.³⁰⁹

Пробиотики

Микробиом кишечника тесно связан с мозгом и играет фундаментальную роль в регуляции настроения и когнитивных функций. Было обнаружено, что у людей с депрессией снижена численность и разнообразие микробов в кишечнике, что связано с ухудшением здоровья в целом. ⁶³ Употребление ферментированных продуктов, богатых пробиотиками, коррелировало с более низким риском большой депрессии в одном исследовании. ³¹⁰

Многочисленные клинические испытания, обзоры и метаанализы показывают, что добавки с пробиотиками могут быть эффективны при лечении депрессии. ^311-315 В 8-недельном исследовании, включавшем 110 пациентов, получавших лечение антидепрессантами от легкой до умеренной депрессии, у тех, кто получал пробиотик с 10 миллиардами колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинированных Lactobacillus helveticus R00052 и Bifidobacterium longum R00175, снижение показателей теста на депрессию по сравнению с теми, кто получал плацебо. ³¹⁶ Ранее было показано, что те же пробиотические штаммы уменьшают психологический стресс у здоровых добровольцев. ³¹⁷ В плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 человек с депрессией от легкой до умеренной степени тяжести, было обнаружено, что прием пробиотической добавки, содержащей 1 миллиард КОЕ L. plantarum вместе с 200 мг S-аденозилметионина, ежедневно в течение шести недель эффективно снижал симптомы депрессии, а также связанную с этим тревожность и когнитивные изменения. ³¹⁸ Пробиотическая добавка с 2 миллиардами КОЕ в день каждого из L. acidophilus, L. casei и B. bifidum уменьшала симптомы депрессии и улучшала некоторые маркеры инсулинорезистентности, окислительного стресса и воспаления лучше, чем плацебо, у 40 субъектов с большой депрессией после восемь недель. ³¹⁹

Добавление пробиотической добавки, содержащей Clostridium butyricum, в дозе 60 мг в день, к стандартной терапии антидепрессантами привело к 70%-ному уровню ответа и 35%-ному уровню ремиссии в открытом исследовании у 40 пациентов с резистентной к терапии депрессией. ³²⁰ Другое небольшое открытое исследование с участием пациентов с резистентной к лечению депрессией показало, что добавление к терапии антидепрессантами смешанного пробиотика, содержащего в общей сложности 20 миллиардов КОЕ L. acidophilus, B. bifidum и Streptococcus thermophilus, плюс 1600 мг оротата магния в день к улучшению показателей депрессии и качества жизни у восьми из 12 участников (67%) через восемь недель. ³²¹

Пробиотики могут уменьшить симптомы депрессии у пациентов с другими хроническими заболеваниями. В плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 54 участника с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, было показано, что смешанный прием пробиотика с 2 миллиардами КОЕ каждого из L. acidophilus, L. reuteri, L. fermentum и B. bifidum вместе с 200 мкг селена ежедневно в течение 12 недель снижает показатели депрессии и улучшает метаболические маркеры. ³²² Точно так же плацебо-контролируемое исследование с участием 44 пациентов, перенесших сердечный приступ, показало, что прием 1,6 млрд КОЕ L. rhamnosus в день в течение 12 недель уменьшает депрессию, снижает маркеры воспаления и окислительного стресса и улучшает качество жизни.³²³ Результаты других клинических испытаний позволяют предположить, что пробиотики могут уменьшать симптомы депрессии у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. ^324,325

В примечательном клиническом исследовании 155 здоровых людей и 156 пациентов с большой депрессией были изучены и выявлены различия в бактериальном ландшафте и метаболических сигнатурах их микробиома кишечника и фекальных метаболитов. ⁴⁸⁹

У участников испытаний были заметные различия в количестве трех бактериофагов (вирусов, поражающих бактерии), 50 фекальных метаболитов и 47 видов бактерий. Виды бактерий были в основном отнесены к одному из трех родов (таксономическая категория): Bacteroides, Blautia и Eubacterium. Бактериальные виды этих родов разнообразны, но могут играть важную роль в организме, включая регулирование воспаления. ^489,490 У пациентов с большой депрессией значительно увеличилась численность Bacteroides и значительно снизилась численность Blautia и Eubacterium.

Основываясь на этих выводах, авторы предполагают, что определенные виды этих родов могут быть ответственны за воспалительный дисбаланс, обычно наблюдаемый у пациентов с большой депрессией. Важно отметить, что это исследование помогает проложить путь к использованию сигнатур кишечного микробиома при оценке большой депрессии.

Цинк

Цинк выполняет множество функций в организме, в том числе снижает окислительный стресс, модулирует функцию рецепторов нейротрансмиттеров и регулирует экспрессию генов. ^326,327 Важно отметить, что цинк может ингибировать нейрональные рецепторы глутамата NMDA, которые не регулируются у людей с депрессией, и повышать уровень BDNF, что может способствовать нейропластичности. ^328,329 Метаанализ девяти исследований показал, что низкое потребление цинка связано с повышенным риском депрессии. ³³⁰ Кроме того, сообщалось, что люди с депрессией имеют более низкие уровни цинка по сравнению с людьми, не страдающими депрессией, а дефицит цинка коррелирует с повышенной тяжестью депрессии и резистентностью к лечению. ^328,331 Было обнаружено, что добавки цинка облегчают депрессию как самостоятельная терапия и в сочетании с терапией антидепрессантами, даже в случаях резистентной к лечению депрессии. ^329,332

Контролируемое исследование с участием 50 человек с избыточным весом и ожирением показало, что симптомы депрессии коррелируют с более низким уровнем BDNF в крови, а прием 30 мг цинка ежедневно в течение 12 недель повышает уровень BDNF и уменьшает симптомы депрессии более эффективно, чем плацебо. ³³³ У 30 здоровых молодых женщин добавление 7 мг цинка к ежедневной поливитаминной добавке в течение 10 недель привело к более низким показателям оценки гнева и враждебности по сравнению с теми, кто принимал только поливитамины. ³³⁴ 12-недельное исследование, в котором приняли участие 44 участника с большой депрессией, показало, что у тех, кто получал сульфат цинка (обеспечивающий 25 мг элементарного цинка в день) в дополнение к их обычному СИОЗС, наблюдалось большее улучшение депрессии по сравнению с теми, кто получал плацебо плюс СИОЗС. ³³⁵ Эта же доза цинка оказалась более полезной, чем плацебо, для снижения показателей депрессии в исследовании с участием 14 пациентов с большой депрессией, получавших лечение СИОЗС или трициклическими антидепрессантами. ³³⁶ У 60 пациентов с резистентной к лечению депрессией добавление 25 мг цинка ежедневно к лечению трициклическим антидепрессантом имипрамином (тофранил) в течение 12 недель привело к более быстрому и надежному ответу на лечение по сравнению с плацебо. ³³⁷

Шафран

Шафран (Crocus sativus) и его активные компоненты широко изучались на предмет их влияния на депрессию. Антидепрессивное действие шафрана может быть связано с его противовоспалительным действием, способностью повышать уровень дофамина и взаимодействием с эндогенными опиоидными рецепторами. ³³⁸ Многочисленные контролируемые клинические испытания и мета-анализы показали, что экстракт шафрана, обычно в дозе 30 мг в день, более эффективен, чем плацебо, и сравним с антидепрессантами для облегчения депрессии легкой и средней степени тяжести. ^339-342 Один метаанализ, в который вошли результаты 21 контролируемого исследования, показал, что экстракт шафрана может снизить самооценку депрессии и тревоги и улучшить качество сна. ³⁴³

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 40 пациентов с большой депрессией комбинированное лечение антидепрессантами плюс 30 мг кроцина (активное соединение из шафрана) в день в течение четырех недель было более эффективным для уменьшения симптомов, чем терапия только антидепрессантами. ³⁴⁴ У 54 пациентов с диабетом 2 типа и комбинированной депрессией и тревогой от легкой до умеренной степени симптомы настроения и сон улучшились после приема 30 мг экстракта шафрана ежедневно в течение восьми недель по сравнению с плацебо. ³⁴⁵ У 139 пациентов с хронической депрессией, несмотря на лечение антидепрессантами, добавление стандартизированного экстракта шафрана в дозе 28 мг в день в течение восьми недель снижало показатели депрессии по оценке врача, но не по самооценке, лучше, чем плацебо. ³⁴⁶

Было показано, что экстракты шафрана уменьшают симптомы депрессии у женщин с избыточным весом, у 347 здоровых женщин с симптомами менопаузы, у 348 пациентов с ВИЧ/СПИДом, выздоравливающих от наркозависимости, у 349 пациентов с метаболическим синдромом, у 350 пациентов с ишемической болезнью сердца, у 351 пациентов и у пациентов с синдромом фибромиалгии. Кроме того, плацебо-контролируемые клинические испытания показывают, что шафран при использовании в сочетании с антидепрессантами может смягчать побочные эффекты антидепрессантов, связанные с сексуальной функцией как у мужчин, так и у женщин. ^{352 353}

Зверобой (St. John’s wort)

Многочисленные клинические испытания показали, что зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может уменьшать симптомы большой депрессии с такой же эффективностью, как и при терапии антидепрессантами первой линии, но с меньшим количеством неблагоприятных побочных эффектов. ^354-357 Один метаанализ, включающий 35 рандомизированных контролируемых испытаний с общим числом участников 6993, подтвердил преимущества зверобоя при легкой и умеренной депрессии; однако мало что известно о его влиянии на тяжелую депрессию. ³⁵⁸

Некоторые активные соединения зверобоя продырявленного оказывают слабое ингибирующее действие на моноаминоксидазу, фермент, расщепляющий нейротрансмиттеры, в то время как другие компоненты обладают противовоспалительным действием и нейтрализуют свободные радикалы. ^359,360 Считается, что его антидепрессивные свойства связаны с синергетическим эффектом нескольких активных соединений. ³⁶¹ Стандартизированные экстракты обычно содержат 0,1–0,3% гиперицина и до 6% гиперфорина. ³⁶²

Экстракты зверобоя, особенно с высоким содержанием гиперфорина, могут способствовать усилению дезинтоксикационной активности в стенке кишечника и печени, что может влиять на метаболизм ряда лекарств; поэтому людям, которые принимают лекарства и хотят добавить зверобой, будет безопаснее всего использовать препараты с низким содержанием гиперфорина и тщательно следить за состоянием, при котором они принимают лекарства. ³⁶²

Ацетил-L-карнитин

Ацетил-L-карнитин представляет собой форму аминокислоты L-карнитина, которая важна для нормального митохондриального энергетического метаболизма. Ацетил-L-карнитин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и усиливает митохондриальный метаболизм нейронов. ³⁶³ Считается, что он оказывает защитное действие на головной мозг, связанное с противовоспалительными и антиоксидантными механизмами стресса, и способствует нейропластичности. ^364,365 Сообщалось, что уровни ацетил-L-карнитина в крови ниже у депрессивных субъектов, чем у недепрессивных, и уровни снижались с уменьшением возраста начала депрессии и увеличением ее тяжести; пациенты с резистентной к лечению депрессией и историей детской травмы имели самые низкие уровни. ³⁶⁶

Мета-анализ 12 рандомизированных контролируемых испытаний с общим числом участников 791 показал, что ацетил-L-карнитин был более эффективным, чем плацебо, и имел эффективность, аналогичную широко назначаемым антидепрессантам для уменьшения симптомов депрессии. ³⁶⁷ 7-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 80 пожилых пациентов с подпороговой депрессией показало, что ацетил-L-карнитин столь же эффективен для уменьшения симптомов, как и антидепрессант флуоксетин, но симптоматическое улучшение было более быстрым при приеме ацетил-L-карнитина, чем флуоксетина. ³⁶⁸ Было обнаружено, что ацетил-L-карнитин в дозах 1500 мг в день уменьшает симптомы депрессии и боль и улучшает качество жизни у пациентов с синдромом фибромиалгии более эффективно, чем плацебо и аналогично дулоксетину (Cymbalta). ^{369 370}

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА, DHEA)

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА, DHEA) представляет собой гормон надпочечников, который может использоваться для производства тестостерона и эстрадиола. Он также обладает иммуномодулирующим и метаболическим действием независимо от его роли в качестве предшественника половых гормонов. ³⁷¹ DHEA способствует модуляции настроения, оказывает нейропротекторное действие и обладает антистрессовой активностью. ³⁷² Было обнаружено, что у пациентов с депрессией низкий уровень ДГЭА-сульфата (ДГЭА-s), а соотношение кортизол:ДГЭА-s было предложено в качестве меры активности гормона стресса при депрессии. ³⁷³ Стойкое нарушение соотношения кортизол:ДГЭА во время ремиссии депрессии может быть индикатором риска рецидива. ³⁷⁴

В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором приняли участие 17 участников с небольшой депрессией, начавшейся в среднем возрасте, прием 90 мг ДГЭА ежедневно в течение трех недель приводил к большему улучшению симптомов депрессии по сравнению с плацебо. ³⁷⁵ Точно так же плацебо-контролируемое исследование с участием 46 участников с тяжелой или нетяжелой депрессией среднего возраста также отметило антидепрессивный эффект ДГЭА. ³⁷⁶ В другом исследовании 22 участника с большой депрессией, некоторые из которых получали лечение антидепрессантами, получали либо 90 мг ДГЭА в день в течение шести недель, либо плацебо. По сравнению с контрольной группой, у большего количества участников в группе ДГЭА наблюдался ответ на лечение, определяемый как 50%-ное снижение симптомов депрессии. ³⁷⁷ Сообщалось также, что ДГЭА уменьшает депрессивные симптомы у пациентов с шизофренией ³⁷⁸ и ВИЧ/СПИДом. ³⁷⁹

Витамины группы В

Комплекс витаминов группы В состоит из девяти водорастворимых витаминов группы В, которые играют роль кофакторов в разнообразных биохимических реакциях и необходимы для нормального клеточного метаболизма и производства энергии. ³⁸⁰ Витамины B1 (тиамин), B3 (ниацин), B6 (пиридоксин), B9 (фолиевая кислота) и B12 (кобаламин) необходимы для нормальной работы нервной системы, а их дефицит связан с депрессией. ³⁸¹ Адекватное количество трио метилаторов B6, B9 и B12 требуется для превращения гомоцистеина в S-аденозилметионин или SAMe, форму метионина, участвующую в синтезе многих важных биомолекул, включая нейротрансмиттеры. Дефицит любого из этих трех витаминов группы В может повысить уровень гомоцистеина. Высокий уровень гомоцистеина был связан с повышенным риском депрессии, а также сердечно-сосудистых, неврологических и других хронических заболеваний. ¹⁰⁹

Клинические испытания показали, что добавки с витаминами группы В могут снизить уровень воспринимаемого стресса и улучшить настроение у здоровых людей. ³⁸² Было обнаружено, что длительный прием фолиевой кислоты и витамина B12 снижает риск рецидива у людей с большой депрессией и может помочь предотвратить начало большой депрессии у людей с высоким риском. ³⁸³ У пациентов с большой депрессией и генетической мутацией, вызывающей нарушение метаболизма гомоцистеина, прием поливитаминно-минеральной добавки с метаболизированными формами витаминов группы В снижал уровень гомоцистеина и был более эффективным, чем плацебо, в снижении симптомов депрессии, что привело к ремиссии 42% после восьми недель. ³⁸⁴ Было обнаружено, что комбинация 200 мг L-триптофана, 8 мг B6 и 8 мг B3 в день, принимаемая между приемами пищи, уменьшает симптомы лучше, чем плацебо, в 7-дневном испытании, в котором участвовали 30 молодых людей с симптомами тяжелой депрессии, которые не достигли порог для диагноза большой депрессии. ³⁸⁵

Хотя результаты исследований пациентов с депрессией неоднозначны, плацебо-контролируемые исследования показывают, что фолиевая кислота, особенно в форме метилфолата, может улучшать ответ на терапию антидепрессантами. ^386,387 Было также обнаружено, что добавки с витамином B12 уменьшают симптомы у пациентов, получающих лечение антидепрессантами: в исследовании, включавшем 73 пациента, принимавших антидепрессанты при большой депрессии, 100% участников, получавших внутримышечные инъекции 1000 мкг B12 еженедельно в течение шести недель, имели 20% или большее улучшение показателей депрессии, в то время как только 69% из тех, кто не получал B12, имели такую же степень улучшения. ³⁸⁸ В плацебо-контролируемом исследовании с участием 51 госпитализированного пациента с большой депрессией добавление 300 мг B1 в день к терапии антидепрессантами приводило к более быстрому уменьшению симптомов. ³⁸⁹

L-триптофан и 5-гидрокситриптофан

L-триптофан, аминокислота-предшественник серотонина в кишечнике и мозге, является важным посредником связи между кишечником и центральной нервной системой. ^38,390,391 L-триптофан также является предшественником мелатонина и витамина B3, а также некоторых других метаболитов. Измененный метаболизм триптофана, который увеличивает выработку воспалительных метаболитов, может быть фактором риска депрессии и связывать депрессию с другими хроническими состояниями. ^392-394 Некоторые данные свидетельствуют о том, что стресс может нарушать нормальный метаболизм триптофана, препятствуя выработке серотонина и приводя к усилению воспаления и риску депрессии. ^{395 396} Уровень L-триптофана снижается с возрастом. ³⁹⁷

Метаанализ исследований показал, что у пациентов с большой депрессией уровень циркулирующего триптофана ниже. ³⁹⁸ Увеличение потребления триптофана связано с уменьшением депрессивных симптомов и повышением общительности, а рандомизированные контролируемые исследования показывают, что прием до 3 граммов L-триптофана в день может улучшить позитивное настроение у здоровых взрослых. 3^99-402 Генетические факторы, влияющие на метаболизм триптофана, по-видимому, частично определяют индивидуальную восприимчивость к добавкам L-триптофана. ⁴⁰³

5-гидрокситриптофан (5-HTP) является побочным продуктом метаболизма триптофана и непосредственным предшественником серотонина. Добавление 5-HTP вместо L-триптофана может предотвратить производство других метаболитов L-триптофана и может обойти ограничивающую скорость стадию превращения триптофана в серотонин. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что 5-HTP, в основном в дозах 200–300 мг в день, более эффективен, чем плацебо, и сравним с антидепрессантами первой линии при лечении большой депрессии. ^404,405 Некоторые данные свидетельствуют о том, что 5-HTP может также повышать реакцию на терапию антидепрессантами. ⁴⁰⁶ 5-HTP может вызвать расстройство пищеварения, но не связан с серотониновым синдромом или серьезными побочными эффектами. ^406,407

N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC) является производным аминокислоты цистеина. Как источник цистеина, он помогает повысить уровень глутатиона, который необходим для метаболизма токсинов и снижения окислительного стресса во всем организме. NAC выполняет важные функции в головном мозге, уменьшая окислительный стресс и нейровоспаление, повышая активность митохондрий, модулируя передачу сигналов дофамина и глутамата и способствуя нейропластичности. ⁴⁰⁸

В контролируемом исследовании с участием 252 участников с большой депрессией сравнивали стандартную помощь плюс 2000 мг NAC ежедневно со стандартной терапией плюс плацебо. Среди пациентов с наиболее тяжелой депрессией применение NAC привело к статистически значимому улучшению симптомов, начиная с шестой недели и продолжающегося до конца исследования. Кроме того, у пользователей NAC было большее улучшение функциональных нарушений при последующем наблюдении через четыре недели после окончания испытания. ⁴⁰⁹ Другое исследование показало, что 1800 мг NAC в день снижают симптомы депрессии и тревоги у пациентов с биполярным расстройством или большой депрессией с повышенным исходным уровнем С-реактивного белка, маркера системного воспаления. ⁴¹⁰ В исследовании с участием 35 молодых девушек с историей несуицидального самоповреждения лечение NAC в дозах, которые постепенно увеличивались до 3600 мг в день, уменьшало симптомы депрессии и самоагрессивное поведение. В многочисленных клинических испытаниях было обнаружено, что ⁴¹¹ NAC уменьшает депрессивные симптомы у пациентов с депрессией и другими психическими и неврологическими состояниями. ⁴¹²

Родиола

Родиола (Rhodiola rosea) — растение, произрастающее в северном климате и используемое в медицине в качестве адаптогена. Адаптогены — это терапевтические средства, которые повышают устойчивость к стрессу и исторически использовались для лечения усталости, повышения выносливости и увеличения продолжительности жизни. ⁴¹³ Доклинические данные указывают на то, что родиола модулирует передачу сигналов нейромедиаторов и нормализует реакцию на стресс. Он также обладает противовоспалительным и окислительным действием, уменьшающим стресс, что может способствовать его антидепрессивной активности, и было показано, что он подавляет депрессивную сигнализацию в мозгу здоровых добровольцев. ^414-416

Контролируемое исследование с участием 89 пациентов с легкой и умеренной депрессией показало, что экстракт родиолы в дозах 340 мг и 680 мг в день уменьшал симптомы депрессии по сравнению с плацебо через 42 дня. Хотя общие эффекты двух дозировок были схожими, было отмечено, что у тех, кто получил более высокую дозу, произошло заметное улучшение самооценки, чего не наблюдалось у тех, кто получил более низкую дозу. ⁴¹⁷ В рандомизированном контролируемом исследовании 100 пациентов с легкой и умеренной депрессией получали СИОЗС сертралин плюс либо 300 мг родиолы в день, либо 600 мг родиолы в день, либо плацебо. Через 12 недель у тех, кто получал более высокую дозу родиолы, наблюдалось наибольшее улучшение симптомов. ⁴¹⁸ Кроме того, результаты ряда открытых исследований дополняют доказательства того, что родиола обладает значимой антидепрессивной активностью. ⁴¹⁹ В 12-недельном сравнительном исследовании у 57 пациентов с депрессией от легкой до умеренной степени увеличение дозы экстракта родиолы (от 340 до 1360 мг в день) приводило к несколько меньшей вероятности улучшения, чем сертралин, по сравнению с плацебо, но вызывает меньше побочных эффектов. ⁴¹⁶

Лимонная мята (мелисса лекарственная, Lemon Balm)

Мелисса лимонная — многолетнее растение семейства мятных; он произрастает в южной Европе, Малой Азии и Африке. Исторически лимонная мята использовалась для лечения расстройств настроения, включая депрессию и тревогу, а также для снятия стресса и обеспечения спокойного сна. ^420,421 Современные доклинические исследования показали, что мелисса обладает некоторыми фармакологическими свойствами, которые могут частично объяснить ее способность влиять на настроение. Экстракты мелиссы, как было показано in vitro, ингибируют моноаминоксидазу А (МАО-А), ⁴²² действие, которое может модулировать метаболизм моноаминовых нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции настроения.

В небольшом экспериментальном исследовании 45 взрослых с большой депрессией были рандомизированы для приема флуоксетина, мелиссы или другой травы, английской лаванды (Lavandula angustifolia). ⁴²¹ Настроение испытуемых оценивали исходно, через две, четыре и восемь недель с помощью HAM-D. Лимонная мята и лаванда были так же эффективны, как флуоксетин, в снижении показателей HAM-D испытуемых в ходе исследования. Авторы этого исследования признали предварительный характер этой работы: «Хотя в нашем исследовании эффекты M. officinalis и L. angustifolia были равны флуоксетину, метаанализ показал, что эти эффекты сравнимы с теми, которые можно отнести к эффекту плацебо. ¹²⁶ Что касается этого противоречия, необходимы более крупные испытания с более длительной продолжительностью наблюдения и включающие группу плацебо, чтобы оценить долговременную безопасность и эффективность этих растительных препаратов».

В более раннем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние мелиссы на расстройства настроения и сна у 80 пациентов с хронической стабильной стенокардией. Участники были рандомизированы для получения либо 3 граммов лимонной мяты, либо плацебо ежедневно в течение восьми недель. Настроение оценивали с помощью стандартизированного опросника. В конце периода исследования у испытуемых, принимавших мелиссу, наблюдалось значительное снижение показателей депрессии, тревоги, стресса и нарушений сна по сравнению с теми, кто принимал плацебо. ⁴²³ Другое небольшое исследование показало, что мелисса помогает облегчить депрессию у людей с бессонницей. В этом исследовании мелисса лимонная сочеталась с другим растением, Nepeta menthoides, и комбинация улучшила показатели, связанные с настроением, больше, чем плацебо, после четырех недель лечения. ⁴²⁴

Лаванда (Lavandula angustifolia)

Лаванда — распространенная трава в Средиземноморье; приятный аромат делает его популярным ингредиентом в парфюмерии и настоях с эфирными маслами. В предварительных исследованиях было показано, что ароматерапия лавандой облегчает симптомы депрессии. В нескольких небольших исследованиях было показано, что пероральный прием препаратов лаванды в виде экстрактов, чаев или настоек облегчает симптомы депрессии. ⁴²⁵

В простом слепом клиническом исследовании 60 пожилых людей должны были пить чай с лавандой два раза в день или не принимать никакого лечения в течение двух недель. Оценки настроения оценивались с помощью стандартизированных опросников. Показатели депрессии значительно снизились в группе, принимавшей лавандовый чай, по сравнению с теми, кто не употреблял чай с лавандой. ⁴²⁶ В исследовании, в котором приняли участие 318 взрослых со смешанной тревожностью и депрессией, экстракт лаванды (силексан, 80 мг в день) улучшал показатели по стандартизированной шкале оценки депрессии значительно больше, чем плацебо после 70 дней лечения. ⁴²⁷ В отдельном открытом исследовании, в котором этот же экстракт изучали у людей, сообщающих о беспокойстве и беспокойстве, показатели депрессии значительно снизились по сравнению с исходным уровнем после шести недель лечения. ⁴²⁸

В другом исследовании 45 взрослых с большой депрессией были рандомизированы для получения настойки лаванды (экстракт 1:5 в 50% спирте) плюс плацебо, настойки лаванды плюс антидепрессант имипрамин или имипрамин плюс плацебо в течение четырех недель. Было обнаружено, что комбинация лаванды и имипрамина более эффективна, чем один имипрамин, в снижении депрессии, но одна лаванда была менее эффективна, чем один имипрамин. Исследователи пришли к выводу, что «основной общий вывод этого исследования заключается в том, что настойка [лаванды] может иметь терапевтический эффект при лечении легкой и умеренной депрессии в качестве адъювантной терапии». ⁴²⁹

S-аденозилметионин

S-аденозилметионин (SAMe) является важным источником одноуглеродных метильных групп, необходимых для синтеза многих важных биомолекул, включая нейротрансмиттеры и гормоны. Для производства SAMe из аминокислоты метионина требуется достаточное количество фолиевой кислоты и витамина B12, которые действуют как кофакторы в этой химической реакции. Было обнаружено, что уровни SAMe снижены у людей с депрессией. ⁴³⁰

Результаты клинических испытаний, изучающих использование SAMe при депрессии, были неоднозначными, и большинство исследований SAMe в контексте депрессии страдали низким методологическим качеством, недостатками дизайна или небольшим размером выборки. ⁴³¹ Систематический обзор исследования 2005 г. и два мета-анализа, опубликованные в 2003 и 1994 гг., нашли доказательства, подтверждающие антидепрессивный эффект SAMe ^432-434; однако более поздние испытания не смогли четко подтвердить эти выводы. ⁴³¹

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 49 пациентов с легкой и умеренной депрессией, прием 800 мг SAMe в день в течение восьми недель приводил к существенному уменьшению симптомов депрессии, особенно у пациентов с легкой депрессией; однако из-за небольшого числа участников исследования и очень сильной реакции на плацебо улучшения, наблюдаемые при применении SAMe, не были статистически значимыми. ⁴³⁵ Аналогичным образом добавление S-аденозилметионина к терапии антидепрессантами у пациентов, которые недостаточно реагировали на медикаментозное лечение, приводило к улучшениям, которые были клинически значимыми, но не статистически значимыми из-за 50-процентного ответа у пациентов, получавших плацебо. ⁴³⁶

Систематический обзор восьми испытаний, проведенный в 2016 году и включавший в общей сложности 934 субъекта, показал, что SAMe обладает аналогичной эффективностью с некоторыми антидепрессантами, но общее качество доказательств было низким. ⁴³⁷ 12-недельное рандомизированное контролируемое исследование, в котором 189 пациентов с большой депрессией получали 1600–3200 мг SAMe в день, 10–20 мг эсциталопрама в день или плацебо, показало, что все три препарата были одинаково эффективны ⁴³⁸; однако второй анализ этих результатов показал, что SAMe превосходит плацебо у мужчин, но не у женщин. ⁴³⁹ Потенциальное влияние пола может частично объяснить несоответствие результатов клинических испытаний на протяжении многих лет.

В целом имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы об эффективности SAMe при лечении депрессии. Дополнительная терапия SAMe у людей, принимающих антидепрессанты, может быть эффективной, но необходимы исследования более высокого качества, чтобы уточнить степень пользы, если таковая имеется. ^{431 440}

SAMe противопоказан пациентам с биполярным расстройством, поскольку в некоторых случаях сообщалось о том, что он вызывает манию. ⁴⁴¹

Креатин

Креатин — это органическая кислота, состоящая из аминокислот глицина, аргинина и метионина, которая содержится в мясе и рыбе. Он играет решающую роль в модуляции производства энергии в высокоактивных клетках, таких как клетки мышц и мозга. Низкое потребление креатина с пищей коррелирует с повышенным риском депрессии, а изменение метаболизма креатина в мозге было определено как потенциальный фактор депрессии. ^442,443

Рандомизированное контролируемое исследование с участием 52 женщин с большой депрессией показало, что комбинированное лечение эсциталопрамом в сочетании с моногидратом креатина по 3 грамма в день в течение одной недели с последующим приемом по 5 граммов в день в течение семи недель привело к лучшему ответу на лечение, чем эсциталопрам в сочетании с плацебо. ⁴⁴⁴ Последующее исследование показало, что прием креатина также увеличивает образование нервных связей в головном мозге. ⁴⁴⁵ В открытом исследовании с участием 15 женщин с резистентной к лечению депрессией добавление 5 граммов моногидрата креатина плюс 100 мг 5-HTP ежедневно в течение восьми недель уменьшало количество симптомов депрессии на 60%. ⁴⁴⁶ В открытом исследовании с участием пяти девочек-подростков с большой депрессией, которая не реагировала на флуоксетин, было обнаружено, что добавление 4 граммов креатина в день в течение восьми недель привело к снижению оценки симптомов на 56%. ⁴⁴⁷ Однако контролируемое исследование с участием 18 женщин с депрессией, которые не реагировали на терапию антидепрессантами через три недели, показало, что добавление 5 или 10 граммов креатина в день было не более эффективным, чем плацебо, в улучшении скорости ответа. ⁴⁴⁸ Необходимы дальнейшие исследования креатина, чтобы выяснить, дает ли он преимущества перед плацебо у пациентов с большой депрессией.

Инозитол

Инозитол (иногда называемый мио-инозитолом) представляет собой сахарный спирт, полученный из глюкозы в организме. Он содержится во многих продуктах растительного и животного происхождения. Инозитол хранится в клеточных мембранах в виде фосфатидилинозитола и его производных. В центральной нервной системе инозитол помогает регулировать передачу сигналов нейронами: активация рецепторов нейротрансмиттеров на нервной клетке стимулирует доставку инозитола из клеточной мембраны в клетку, где он модулирует сохранение сигнала посредством высвобождения нейротрансмиттера. ⁴⁴⁹ Сообщалось, что уровни инозитола в мозге ниже у людей с депрессией и могут нормализоваться в результате успешной терапии. ^449,450 Пероральный прием инозитола может помочь нормализовать уровень инозитола в мозге. ^449,451

Рандомизированное контролируемое исследование с участием 28 участников с депрессией показало, что прием 12 граммов инозитола в день в течение четырех недель был более эффективным, чем плацебо, для уменьшения симптомов. ⁴⁵² В нескольких контролируемых исследованиях также было обнаружено, что инозитол уменьшает симптомы депрессии несколько лучше, чем плацебо. ⁴⁵³ Однако исследователям не удалось обнаружить преимущества инозитола по сравнению с плацебо у пациентов с депрессией, которые безуспешно лечились СИОЗС. ^454,455

Магний

Магний выполняет множество важных функций в головном мозге, в том числе участвует в регуляции передачи нервных сигналов. ⁴⁵⁶ В некоторых исследованиях сообщалось, что более высокое потребление магния и уровни в сыворотке связаны с меньшей вероятностью депрессии и уменьшением депрессивных симптомов. ^457,458 Несколько неконтролируемых исследований показали, что добавки магния эффективны для уменьшения симптомов депрессии. ⁴⁵⁹ В одном перекрестном исследовании, включавшем 126 пациентов с легкой и умеренной депрессией, прием 248 мг элементарного магния (в виде хлорида магния) в день в течение шести недель привел к значительному уменьшению симптомов по сравнению с отсутствием лечения. ⁴⁶⁰ Хотя большинство плацебо-контролируемых исследований показали, что терапевтический эффект магния не отличается от плацебо, ⁴⁵⁹ в одном исследовании было отмечено, что прием 500 мг оксида магния ежедневно в течение восьми недель уменьшал симптомы значительно больше, чем плацебо, у 60 пациентов с депрессией и дефицитом магния. ⁴⁶¹

Считается, что плохая способность магния преодолевать гематоэнцефалический барьер может быть причиной его слабой эффективности в клинических испытаниях. ⁴⁶² В исследованиях клеток и животных было обнаружено, что L-треонат магния, соль магния, которая легче проникает в центральную нервную систему, повышает уровень магния в мозге, улучшает структуру и функцию мозга, предотвращает повреждение нервов из-за токсичности или низкого уровня кислорода, и уменьшить симптомы неврологических заболеваний. ^463-468 В исследовании на крысах L-треонат магния уменьшал депрессивные симптомы и улучшал память больше, чем другие формы магния. ⁴⁶⁹

Таурин

Центральная нервная система является местом высоких концентраций аминокислоты таурина, которая снижает окислительный стресс головного мозга, стимулирует рост и развитие нервов и участвует в регуляции передачи нервных сигналов. ⁴⁷⁰ Снижение уровня таурина, наряду с аспартатом, глицином и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), было отмечено в мозге животных с экспериментально индуцированной депрессией. ⁴⁷¹ Одна исследовательская группа определила антидепрессивное действие таурина на лабораторных животных с диабетом и отметила, что добавки с таурином обращали вспять связанное с диабетом снижение передачи сигналов ГАМК и продукции BDNF, предотвращали атрофию мозга и улучшали память. ^472,473 Сообщалось также, что таурин уменьшает симптомы депрессии у животных, подверженных хроническому стрессу, регулируя уровень гормона стресса и способствуя росту нервов, выживанию нервов и образованию новых нервов. ⁴⁷⁴ В рандомизированном контролируемом исследовании 86 пациентов, получавших лечение от первого психотического эпизода, получали 4 грамма таурина или плацебо ежедневно вместе со стандартным медикаментозным лечением в течение 12 недель; у тех, кто получал таурин, наблюдалось большее улучшение психиатрических симптомов, включая симптомы депрессии, а также общего функционирования. ⁴⁷⁵

12История обновлений

2022

• Август: обновлен раздел о дисбалансе нейротрансмиттеров (гипотеза моноаминов) в «Физиологических факторах, которые могут способствовать депрессии».
• Август: обновлен раздел об антидепрессантах в стандартном лечении.

2020

• Ноябрь: комплексное обновление и обзор

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. Lyness JM, Roy-Byrne PP, Solomon D. Unipolar depression in adults: Clinical features. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/unipolar-depression-in-adults-clinical-features?search=depression&source=search_result&selectedTitle=9~150&usage_type=default&display_rank=9. Updated 02/12/2020. Accessed 07/24/2020.
2. Lyness JM, Roy-Byrne PP, Solomon D. Unipolar minor depression in adults: Epidemiology, clinical presentation, and diagnosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/unipolar-minor-depression-in-adults-epidemiology-clinical-presentation-and-diagnosis?search=depression&source=search_result&selectedTitle=16~150&usage_type=default&display_rank=16. Updated 10/10/2018. Accessed 07/24/2020.
3. American Psychiatric Association. Depressive Disorders: DSM-5® Selections. American Psychiatric Publishing; 2015.
4. Hasin DS, Sarvet AL, Meyers JL, et al. Epidemiology of Adult DSM-5 Major Depressive Disorder and Its Specifiers in the United States. JAMA Psychiatry. 2018;75(4):336-346.
5. Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet. 2018;392(10161):2299-2312.
6. Marcus M, Yasamy MT, Ommeren M, Chisholm D, Saxena S. Depression: A global public health concern. World Health Organization Paper on Depression. 2012:6-8.
7. Flux MC, Lowry CA. Finding intestinal fortitude: Integrating the microbiome into a holistic view of depression mechanisms, treatment, and resilience. Neurobiology of disease. 2020;135:104578.
8. McKeever A, Agius M, Mohr P. A Review of the Epidemiology of Major Depressive Disorder and of its consequences for Society and the individual. Psychiatr Danub. 2017;29(Suppl 3):222-231.
9. Thornicroft G, Chatterji S, Evans-Lacko S, et al. Undertreatment of people with major depressive disorder in 21 countries. Br J Psychiatry. 2017;210(2):119-124.
10. Li H, Ge S, Greene B, Dunbar-Jacob J. Depression in the context of chronic diseases in the United States and China. Int J Nurs Sci. 2019;6(1):117-122.
11. Thom R, Silbersweig DA, Boland RJ. Major Depressive Disorder in Medical Illness: A Review of Assessment, Prevalence, and Treatment Options. Psychosomatic medicine. 2019;81(3):246-255.
12. Hirschfeld RMA. The Comorbidity of Major Depression and Anxiety Disorders: Recognition and Management in Primary Care. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry. 2001;3(6):244-254.
13. Anwar N, Kuppili PP, Balhara YPS. Depression and physical noncommunicable diseases: The need for an integrated approach. WHO South East Asia J Public Health. 2017;6(1):12-17.
14. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-1917.
15. Coryell W. Merck Manual: Depressive Disorders. Available at https://www.merckmanuals.com/professional/psychiatric-disorders/mood-disorders/depressive-disorders. Last updated 03/2020. Accessed 06/13/2020. 2020.
16. American Psychiatric Association. Depressive Disorders: DSM-5® Selections. American Psychiatric Publishing; 2015.
17. Linnemann C, Lang UE. Pathways Connecting Late-Life Depression and Dementia. Frontiers in pharmacology. 2020;11:279.
18. Biella MM, Borges MK, Strauss J, Mauer S, Martinelli JE, Aprahamian I. Subthreshold Depression Needs A Prime Time In Old Age Psychiatry? A Narrative Review Of Current Evidence. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:2763-2772.
19. Perrino T, Beardslee W, Bernal G, et al. Toward scientific equity for the prevention of depression and depressive symptoms in vulnerable youth. Prev Sci. 2015;16(5):642-651.
20. Shao X, Zhu G. Associations Among Monoamine Neurotransmitter Pathways, Personality Traits, and Major Depressive Disorder. Frontiers in psychiatry. 2020;11:381.
21. Braithwaite EC, O'Connor RM, Degli-Esposti M, Luke N, Bowes L. Modifiable predictors of depression following childhood maltreatment: a systematic review and meta-analysis. Translational psychiatry. 2017;7(7):e1162.
22. Kalkman HO. Novel Treatment Targets Based on Insights in the Etiology of Depression: Role of IL-6 Trans-Signaling and Stress-Induced Elevation of Glutamate and ATP. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(3).
23. Beutel ME, Klein EM, Brähler E, et al. Loneliness in the general population: prevalence, determinants and relations to mental health. BMC psychiatry. 2017;17(1):97.
24. Franzen PL, Buysse DJ. Sleep disturbances and depression: risk relationships for subsequent depression and therapeutic implications. Dialogues in clinical neuroscience. 2008;10(4):473-481.
25. Vanek J, Prasko J, Genzor S, et al. Obstructive sleep apnea, depression and cognitive impairment. Sleep Med. 2020;72:50-58.
26. Kerner NA, Roose SP. Obstructive Sleep Apnea is Linked to Depression and Cognitive Impairment: Evidence and Potential Mechanisms. Am J Geriatr Psychiatry. 2016;24(6):496-508.
27. Chen YH, Keller JK, Kang JH, Hsieh HJ, Lin HC. Obstructive sleep apnea and the subsequent risk of depressive disorder: a population-based follow-up study. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine. 2013;9(5):417-423.
28. Ohayon MM. The effects of breathing-related sleep disorders on mood disturbances in the general population. The Journal of clinical psychiatry. 2003;64(10):1195-1200; quiz, 1274-1196.
29. Yang X, Yang J, Yang C, Niu L, Song F, Wang L. Continuous positive airway pressure can improve depression in patients with obstructive sleep apnoea syndrome: a meta-analysis based on randomized controlled trials. The Journal of international medical research. 2020;48(3):300060519895096.
30. Mok Y, Melehan KL, Phillips CL, et al. Does CPAP treat depressive symptoms in individuals with OSA? An analysis of two 12-week randomized sham CPAP-controlled trials. Sleep Med. 2020;73:11-14.
31. Zhang H, Yuan J, Zhang Y, et al. Neuroendocrine abnormalities associated with untreated first episode patients of major depressive disorder with comorbid obstructive sleep apnea. Psychiatry research. 2020;291:113248.
32. Campos-Rodriguez F, Cordero-Guevara J, Asensio-Cruz MI, et al. Interleukin 6 as a marker of depression in women with sleep apnea. J Sleep Res. 2020:e13035.
33. Heim C, Binder EB. Current research trends in early life stress and depression: review of human studies on sensitive periods, gene-environment interactions, and epigenetics. Experimental neurology. 2012;233(1):102-111.
34. Blackburn TP. Depressive disorders: Treatment failures and poor prognosis over the last 50 years. Pharmacology research & perspectives. 2019;7(3):e00472.
35. Marathe SV, D'Almeida P L, Virmani G, Bathini P, Alberi L. Effects of Monoamines and Antidepressants on Astrocyte Physiology: Implications for Monoamine Hypothesis of Depression. Journal of experimental neuroscience. 2018;12:1179069518789149.
36. Boku S, Nakagawa S, Toda H, Hishimoto A. Neural basis of major depressive disorder: Beyond monoamine hypothesis. Psychiatry and clinical neurosciences. 2018;72(1):3-12.
37. Hensler JG. Serotonergic modulation of the limbic system. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2006;30(2):203-214.
38. Jenkins TA, Nguyen JC, Polglaze KE, Bertrand PP. Influence of Tryptophan and Serotonin on Mood and Cognition with a Possible Role of the Gut-Brain Axis. Nutrients. 2016;8(1).
39. Yohn CN, Gergues MM, Samuels BA. The role of 5-HT receptors in depression. Molecular brain. 2017;10(1):28.
40. Ranjbar-Slamloo Y, Fazlali Z. Dopamine and Noradrenaline in the Brain; Overlapping or Dissociate Functions? Frontiers in molecular neuroscience. 2020;12(334).
41. Seki K, Yoshida S, Jaiswal M. Molecular mechanism of noradrenaline during the stress-induced major depressive disorder. Neural Regeneration Research. 2018;13(7):1159-1169.
42. Mammarella N, Di Domenico A, Palumbo R, Fairfield B. Noradrenergic modulation of emotional memory in aging. Ageing Res Rev. 2016;27:61-66.
43. Belujon P, Grace AA. Dopamine System Dysregulation in Major Depressive Disorders. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP). 2017;20(12):1036-1046.
44. Grace AA. Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression. Nature reviews Neuroscience. 2016;17(8):524-532.
45. Ceruso A, Martínez-Cengotitabengoa M, Peters-Corbett A, Diaz-Gutierrez MJ, Martínez-Cengotitabengoa M. Alterations of the HPA Axis Observed in Patients with Major Depressive Disorder and Their Relation to Early Life Stress: A Systematic Review. Neuropsychobiology. 2020:1-11.
46. Patten SB. The "Clinician's illusion" and the epidemiology, diagnosis and treatment of depressive disorders. BMC psychiatry. 2018;18(1):395.
47. Bondoc EN, Marinescu D, Marinescu I, Mălin RD, Stanca L, Zăvoi RE. Current understanding of psycho-neurobiology in depressive disorders with suicidal thoughts - translational models. Romanian journal of morphology and embryology = Revue roumaine de morphologie et embryologie. 2019;60(2):389-402.
48. Felger JC, Miller AH. Identifying Immunophenotypes of Inflammation in Depression: Dismantling the Monolith. Biological psychiatry. 2020;88(2):136-138.
49. Lynall ME, Turner L, Bhatti J, et al. Peripheral Blood Cell-Stratified Subgroups of Inflamed Depression. Biological psychiatry. 2020;88(2):185-196.
50. Nowak W, Grendas LN, Sanmarco LM, et al. Pro-inflammatory monocyte profile in patients with major depressive disorder and suicide behaviour and how ketamine induces anti-inflammatory M2 macrophages by NMDAR and mTOR. EBioMedicine. 2019;50:290-305.
51. Vojvodic J, Mihajlovic G, Vojvodic P, et al. The Impact of Immunological Factors on Depression Treatment - Relation Between Antidepressants and Immunomodulation Agents. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(18):3064-3069.
52. Felger JC. Imaging the Role of Inflammation in Mood and Anxiety-related Disorders. Curr Neuropharmacol. 2018;16(5):533-558.
53. Jeon SW, Kim YK. The role of neuroinflammation and neurovascular dysfunction in major depressive disorder. J Inflamm Res. 2018;11:179-192.
54. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):22-34.
55. Leal G, Bramham CR, Duarte CB. BDNF and Hippocampal Synaptic Plasticity. Vitamins and hormones. 2017;104:153-195.
56. Numakawa T, Odaka H, Adachi N. Actions of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Glucocorticoid Stress in Neurogenesis. International journal of molecular sciences. 2017;18(11).
57. Guerrera CS, Furneri G, Grasso M, et al. Antidepressant Drugs and Physical Activity: A Possible Synergism in the Treatment of Major Depression? Frontiers in psychology. 2020;11:857.
58. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain. Frontiers in cellular neuroscience. 2019;13:363.
59. Pedersen BK. Physical activity and muscle-brain crosstalk. Nature reviews Endocrinology. 2019;15(7):383-392.
60. Kim HK, Nunes PV, Oliveira KC, Young LT, Lafer B. Neuropathological relationship between major depression and dementia: A hypothetical model and review. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2016;67:51-57.
61. Duman RS, Sanacora G, Krystal JH. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron. 2019;102(1):75-90.
62. Wigner P, Czarny P, Galecki P, Sliwinski T. Oxidative and Nitrosative Stress as Well as the Tryptophan Catabolites Pathway in Depressive Disorders. Psychiatr Danub. 2017;29(4):394-400.
63. Du Y, Gao XR, Peng L, Ge JF. Crosstalk between the microbiota-gut-brain axis and depression. Heliyon. 2020;6(6):e04097.
64. Capuco A, Urits I, Hasoon J, et al. Gut Microbiome Dysbiosis and Depression: a Comprehensive Review. Curr Pain Headache Rep. 2020;24(7):36.
65. Lach G, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Anxiety, Depression, and the Microbiome: A Role for Gut Peptides. Neurotherapeutics. 2018;15(1):36-59.
66. Li Y, Hao Y, Fan F, Zhang B. The Role of Microbiome in Insomnia, Circadian Disturbance and Depression. Front Psychiatry. 2018;9:669.
67. Liang S, Wu X, Hu X, Wang T, Jin F. Recognizing Depression from the Microbiota⁻Gut⁻Brain Axis. International journal of molecular sciences. 2018;19(6).
68. Ng CW, How CH, Ng YP. Major depression in primary care: making the diagnosis. Singapore medical journal. 2016;57(11):591-597.
69. van Agtmaal MJM, Houben A, Pouwer F, Stehouwer CDA, Schram MT. Association of Microvascular Dysfunction With Late-Life Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2017;74(7):729-739.
70. Benatti C, Blom JM, Rigillo G, et al. Disease-Induced Neuroinflammation and Depression. CNS & neurological disorders drug targets. 2016;15(4):414-433.
71. Upthegrove R, Marwaha S, Birchwood M. Depression and Schizophrenia: Cause, Consequence, or Trans-diagnostic Issue? Schizophrenia bulletin. 2017;43(2):240-244.
72. Halaris A. Inflammation-Associated Co-morbidity Between Depression and Cardiovascular Disease. Curr Top Behav Neurosci. 2017;31:45-70.
73. Penninx BW. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2017;74(Pt B):277-286.
74. Esler M. Mental stress and human cardiovascular disease. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2017;74(Pt B):269-276.
75. Robinson RG, Jorge RE. Post-Stroke Depression: A Review. The American journal of psychiatry. 2016;173(3):221-231.
76. Hu M, Shu X, Wu X, et al. Neuropsychiatric symptoms as prognostic makers for the elderly with mild cognitive impairment: a meta-analysis. J Affect Disord. 2020;271:185-192.
77. Sartorius N. Depression and diabetes. Dialogues in clinical neuroscience. 2018;20(1):47-52.
78. Slyepchenko A, Maes M, Jacka FN, et al. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, and Interactions with Diet: Pathophysiological Links between Major Depressive Disorder and Non-Communicable Medical Comorbidities. Psychother Psychosom. 2017;86(1):31-46.
79. Galts CPC, Bettio LEB, Jewett DC, et al. Depression in neurodegenerative diseases: Common mechanisms and current treatment options. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2019;102:56-84.
80. Zamani M, Alizadeh-Tabari S, Zamani V. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of anxiety and depression in patients with irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2019;50(2):132-143.
81. Sibelli A, Chalder T, Everitt H, Workman P, Windgassen S, Moss-Morris R. A systematic review with meta-analysis of the role of anxiety and depression in irritable bowel syndrome onset. Psychol Med. 2016;46(15):3065-3080.
82. Walker MM, Potter MD, Talley NJ. Tangible pathologies in functional dyspepsia. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2019;40-41:101650.
83. Nowakowski J, Chrobak AA, Dudek D. Psychiatric illnesses in inflammatory bowel diseases - psychiatric comorbidity and biological underpinnings. Psychiatria polska. 2016;50(6):1157-1166.
84. McCormick D. Managing costs and care for chronic idiopathic constipation. The American journal of managed care. 2019;25(4 Suppl):S63-s69.
85. Agrawal L, Korkutata M, Vimal SK, Yadav MK, Bhattacharyya S, Shiga T. Therapeutic potential of serotonin 4 receptor for chronic depression and its associated comorbidity in the gut. Neuropharmacology. 2020;166:107969.
86. Sheng J, Liu S, Wang Y, Cui R, Zhang X. The Link between Depression and Chronic Pain: Neural Mechanisms in the Brain. Neural plasticity. 2017;2017:9724371.
87. Løge-Hagen JS, Sæle A, Juhl C, Bech P, Stenager E, Mellentin AI. Prevalence of depressive disorder among patients with fibromyalgia: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2019;245:1098-1105.
88. Amoozegar F. Depression comorbidity in migraine. International review of psychiatry (Abingdon, England). 2017;29(5):504-515.
89. Bortolato B, Hyphantis TN, Valpione S, et al. Depression in cancer: The many biobehavioral pathways driving tumor progression. Cancer treatment reviews. 2017;52:58-70.
90. Jia Y, Li F, Liu YF, Zhao JP, Leng MM, Chen L. Depression and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Public health. 2017;149:138-148.
91. Paller A, Jaworski JC, Simpson EL, et al. Major Comorbidities of Atopic Dermatitis: Beyond Allergic Disorders. American journal of clinical dermatology. 2018;19(6):821-838.
92. Tay TR, Hew M. Comorbid "treatable traits" in difficult asthma: Current evidence and clinical evaluation. Allergy. 2018;73(7):1369-1382.
93. Busby E, Bold J, Fellows L, Rostami K. Mood Disorders and Gluten: It's Not All in Your Mind! A Systematic Review with Meta-Analysis. Nutrients. 2018;10(11).
94. Bialek K, Czarny P, Strycharz J, Sliwinski T. Major depressive disorders accompanying autoimmune diseases - Response to treatment. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2019;95:109678.
95. Chaves-Filho AJM, Macedo DS, de Lucena DF, Maes M. Shared microglial mechanisms underpinning depression and chronic fatigue syndrome and their comorbidities. Behav Brain Res. 2019;372:111975.
96. Larkin D, Martin CR. The interface between chronic fatigue syndrome and depression: A psychobiological and neurophysiological conundrum. Neurophysiol Clin. 2017;47(2):123-129.
107. Maurer DM, Raymond TJ, Davis BN. Depression: Screening and Diagnosis. American family physician. 2018;98(8):508-515.
108. Al-Jafar HA. HWA: Hypoferritinemia without anemia a hidden hematology disorder. Journal of family medicine and primary care. 2017;6(1):69-72.
109. Zaric BL, Obradovic M, Bajic V, Haidara MA, Jovanovic M, Isenovic ER. Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia. Curr Med Chem. 2019;26(16):2948-2961.
110. Turpeinen U, Hämäläinen E. Determination of cortisol in serum, saliva and urine. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(6):795-801.
111. Wosu AC, Valdimarsdóttir U, Shields AE, Williams DR, Williams MA. Correlates of cortisol in human hair: implications for epidemiologic studies on health effects of chronic stress. Ann Epidemiol. 2013;23(12):797-811.e792.
112. Shapero BG, Curley EE, Black CL, Alloy LB. The interactive association of proximal life stress and cumulative HPA axis functioning with depressive symptoms. Depression and anxiety. 2019;36(11):1089-1101.
113. Hinz M, Stein A, Uncini T. Validity of urinary monoamine assay sales under the "spot baseline urinary neurotransmitter testing marketing model". International journal of nephrology and renovascular disease. 2011;4:101-113.
114. Brigitta B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues in clinical neuroscience. 2002;4(1):7-20.
115. Rogers D, Pies R. General medical with depression drugs associated. Psychiatry (Edgmont). 2008;5(12):28-41.
116. Shader RI. COVID-19, interferons, and depression: A commentary. Psychiatry research. 2020;291:113198.
117. APA. American Psychological Association. Depression Assessment Instruments. Available at https://www.apa.org/depression-guideline/assessment/. Published 08/2019. Accessed 06/19/2020. 2019.
118. Cosgrove L, Morrill Z, Yusif M, et al. Drivers of and Solutions for the Overuse of Antidepressant Medication in Pediatric Populations. Frontiers in psychiatry. 2020;11:17.
119. Alduhishy M. The overprescription of antidepressants and its impact on the elderly in Australia. Trends Psychiatry Psychother. 2018;40(3):241-243.
120. Spence D. Bad Medicine: The rise and rise of antidepressants. The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners. 2016;66(652):573.
121. Jureidini J, Tonkin A. Overuse of antidepressant drugs for the treatment of depression. CNS drugs. 2006;20(8):623-632.
122. Maust DT, Sirey JA, Kales HC. Antidepressant Prescribing in Primary Care to Older Adults Without Major Depression. Psychiatr Serv. 2017;68(5):449-455.
123. Bobo WV, Grossardt BR, Lapid MI, et al. Frequency and predictors of the potential overprescribing of antidepressants in elderly residents of a geographically defined U.S. population. Pharmacology research & perspectives. 2019;7(1):e00461.
124. Santarsieri D, Schwartz TL. Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians. Drugs Context. 2015;4:212290.
125. Henssler J, Heinz A, Brandt L, Bschor T. Antidepressant Withdrawal and Rebound Phenomena. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(20):355-361.
126. Kirsch I. Placebo Effect in the Treatment of Depression and Anxiety. Frontiers in psychiatry. 2019;10:407.
127. Plöderl M, Hengartner MP. Antidepressant prescription rates and suicide attempt rates from 2004 to 2016 in a nationally representative sample of adolescents in the USA. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;28(5):589-591.
128. Ruberto VL, Jha MK, Murrough JW. Pharmacological Treatments for Patients with Treatment-Resistant Depression. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(6).
129. Holtzeimer PER-B, P. P.; SOlomon, D. Up-to-Date: Depression in Adults: Overview of neuromodulation procedures. Available at https://www.uptodate.com/contents/depression-in-adults-overview-of-neuromodulation-procedures. Last reviewed 05/2020. Accessed 06/29/2020. . 2020.
130. Chalah MA, Ayache SS. Disentangling the Neural Basis of Cognitive Behavioral Therapy in Psychiatric Disorders: A Focus on Depression. Brain sciences. 2018;8(8).
131. Sankar A, Melin A, Lorenzetti V, Horton P, Costafreda SG, Fu CHY. A systematic review and meta-analysis of the neural correlates of psychological therapies in major depression. Psychiatry Res Neuroimaging. 2018;279:31-39.
132. Li X, Wang Q. Psychological Treatment for Depressive Disorder. Adv Exp Med Biol. 2019;1180:233-265.
133. Gartlehner G, Gaynes BN, Amick HR, et al. Comparative Benefits and Harms of Antidepressant, Psychological, Complementary, and Exercise Treatments for Major Depression: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;164(5):331-341.
134. Santoft F, Axelsson E, Öst LG, Hedman-Lagerlöf M, Fust J, Hedman-Lagerlöf E. Cognitive behaviour therapy for depression in primary care: systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2019;49(8):1266-1274.
135. Weitz ES, Hollon SD, Twisk J, et al. Baseline Depression Severity as Moderator of Depression Outcomes Between Cognitive Behavioral Therapy vs Pharmacotherapy: An Individual Patient Data Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2015;72(11):1102-1109.
136. Furukawa TA, Weitz ES, Tanaka S, et al. Initial severity of depression and efficacy of cognitive-behavioural therapy: individual-participant data meta-analysis of pill-placebo-controlled trials. Br J Psychiatry. 2017;210(3):190-196.
137. Li JM, Zhang Y, Su WJ, et al. Cognitive behavioral therapy for treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry research. 2018;268:243-250.
138. Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E, Cipriani A, Furukawa TA. Effectiveness and Acceptability of Cognitive Behavior Therapy Delivery Formats in Adults With Depression: A Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2019;76(7):700-707.
139. Munnangi S, Angus LD. Placebo Effect. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing Copyright © 2020, StatPearls Publishing LLC.; 2020.
140. Brown WA. Placebo as a treatment for depression. Neuropsychopharmacology. 1994;10(4):265-269; discussion 271-288.
141. Parker G, Ricciardi T, Hadzi-Pavlovic D. Placebo response rates in trials of antidepressant drugs in adults with clinical depression: Increasing, decreasing, constant or all of the above? J Affect Disord. 2020;271:139-144.
142. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-1366.
143. Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considering the methodological limitations in the evidence base of antidepressants for depression: a reanalysis of a network meta-analysis. BMJ open. 2019;9(6):e024886.
144. Jakobsen JC, Gluud C, Kirsch I. Should antidepressants be used for major depressive disorder? BMJ Evid Based Med. 2019.
145. Gartlehner G, Wagner G, Matyas N, et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for major depressive disorder: review of systematic reviews. BMJ open. 2017;7(6):e014912.
146. Fagiolini A, Comandini A, Catena Dell'Osso M, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS drugs. 2012;26(12):1033-1049.
147. McIntyre RS. The role of new antidepressants in clinical practice in Canada: a brief review of vortioxetine, levomilnacipran ER, and vilazodone. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:2913-2919.
148. Uddin MF, Alweis R, Shah SR, et al. Controversies in Serotonin Syndrome Diagnosis and Management: A Review. Journal of clinical and diagnostic research : JCDR. 2017;11(9):Oe05-oe07.
149. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. International journal of molecular sciences. 2019;20(9).
150. Jurek L, Nourredine M, Megarbane B, d'Amato T, Dorey JM, Rolland B. [The serotonin syndrome: An updated literature review]. La Revue de medecine interne / fondee par la Societe nationale francaise de medecine interne. 2019;40(2):98-104.
151. Bartlett D. Drug-Induced Serotonin Syndrome. Critical care nurse. 2017;37(1):49-54.
152. Heitmiller DR. Serotonin syndrome: a concise review of a toxic state. R I Med J (2013). 2014;97(6):33-35.
153. Kutzer T, Dick M, Scudamore T, Wiener M, Schwartz T. Antidepressant efficacy and side effect burden: an updated guide for clinicians. Drugs in context. 2020;9.
154. Read J, Williams J. Adverse Effects of Antidepressants Reported by a Large International Cohort: Emotional Blunting, Suicidality, and Withdrawal Effects. Curr Drug Saf. 2018;13(3):176-186.
155. Fava GA, Cosci F. Understanding and Managing Withdrawal Syndromes After Discontinuation of Antidepressant Drugs. The Journal of clinical psychiatry. 2019;80(6).
156. Hengartner MP, Davies J, Read J. Antidepressant withdrawal - the tide is finally turning. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;29:e52.
157. Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J. Withdrawal Symptoms after Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor Discontinuation: Systematic Review. Psychother Psychosom. 2018;87(4):195-203.
158. Read J, Cartwright C, Gibson K. How many of 1829 antidepressant users report withdrawal effects or addiction? Int J Ment Health Nurs. 2018;27(6):1805-1815.
159. Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. The Vagus Nerve in the Neuro-Immune Axis: Implications in the Pathology of the Gastrointestinal Tract. Front Immunol. 2017;8:1452.
160. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front Neurosci. 2018;12:49.
161. Tanaka S, Hammond B, Rosin DL, Okusa MD. Neuroimmunomodulation of tissue injury and disease: an expanding view of the inflammatory reflex pathway. Bioelectron Med. 2019;5:13.
162. Senova S, Rabu C, Beaumont S, et al. [Vagus nerve stimulation and depression]. Presse medicale (Paris, France : 1983). 2019;48(12):1507-1519.
163. Aaronson ST, Conway CR. Vagus Nerve Stimulation: Changing the Paradigm for Chronic Severe Depression? Psychiatr Clin North Am. 2018;41(3):409-418.
164. Bajbouj M, Merkl A, Schlaepfer TE, et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(3):273-281.
165. Conway CR, Kumar A, Xiong W, Bunker M, Aaronson ST, Rush AJ. Chronic Vagus Nerve Stimulation Significantly Improves Quality of Life in Treatment-Resistant Major Depression. The Journal of clinical psychiatry. 2018;79(5).
166. Kumar A, Bunker MT, Aaronson ST, et al. Durability of symptomatic responses obtained with adjunctive vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:457-468.
167. Yang J, Phi JH. The Present and Future of Vagus Nerve Stimulation. Journal of Korean Neurosurgical Society. 2019;62(3):344-352.
168. Baeken C, Brem AK, Arns M, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for depressive disorders: current knowledge and future directions. Current opinion in psychiatry. 2019;32(5):409-415.
169. Zorzo C, Banqueri M, Higarza SG, Pernía AM, Arias JL. Current State of Transcranial Magnetic Stimulation and its use in Psychiatry. Actas espanolas de psiquiatria. 2019;47(3):110-120.
170. Trevizol AP, Blumberger DM. An Update on Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(4):747-762.
171. Burke MJ, Fried PJ, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation: Neurophysiological and clinical applications. Handbook of clinical neurology. 2019;163:73-92.
172. Somani A, Kar SK. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression: the evidence thus far. Gen Psychiatr. 2019;32(4):e100074.
173. Guardiola-Lemaitre B, De Bodinat C, Delagrange P, Millan MJ, Munoz C, Mocaër E. Agomelatine: mechanism of action and pharmacological profile in relation to antidepressant properties. Br J Pharmacol. 2014;171(15):3604-3619.
174. Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ : British Medical Journal. 2014;348:g1888.
175. Kennedy SH, Grouin JM, Cadour S, Robert V, Picarel-Blanchot F. Relative short-term efficacy and acceptability of agomelatine versus vortioxetine in adult patients suffering from major depressive disorder. Human psychopharmacology. 2018;33(1).
176. Plesničar BK. Efficacy and tolerability of agomelatine in the treatment of depression. Patient Prefer Adherence. 2014;8:603-612.
177. Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and psychosomatics. 2016;85(5):270-288.
178. Camargo A, Rodrigues ALS. Novel Targets for Fast Antidepressant Responses: Possible Role of Endogenous Neuromodulators. Chronic Stress (Thousand Oaks). 2019;3:2470547019858083.
179. Corriger A, Pickering G. Ketamine and depression: a narrative review. Drug design, development and therapy. 2019;13:3051-3067.
180. Peng FZ, Fan J, Ge TT, Liu QQ, Li BJ. Rapid anti-depressant-like effects of ketamine and other candidates: Molecular and cellular mechanisms. Cell proliferation. 2020;53(5):e12804.
181. Kryst J, Kawalec P, Pilc A. Efficacy and safety of intranasal esketamine for the treatment of major depressive disorder. Expert opinion on pharmacotherapy. 2020;21(1):9-20.
182. FDA. US Food and Drug Administration. News and Events: FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic. Available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified. Published 03/05/2019. Accessed 09/13/2020. . 2019.
183. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Adjunctive intranasal esketamine for major depressive disorder: A systematic review of randomized double-blind controlled-placebo studies. J Affect Disord. 2020;265:63-70.
184. Park LT, Falodun TB, Zarate CA, Jr. Ketamine for Treatment-Resistant Mood Disorders. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(1):8-12.
185. Szarmach J, Cubała WJ, Włodarczyk A, Wiglusz MS. Short-term ketamine administration in treatment-resistant depression: focus on cardiovascular safety. Psychiatr Danub. 2019;31(Suppl 3):585-590.
186. Mertens LJ, Wall MB, Roseman L, Demetriou L, Nutt DJ, Carhart-Harris RL. Therapeutic mechanisms of psilocybin: Changes in amygdala and prefrontal functional connectivity during emotional processing after psilocybin for treatment-resistant depression. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2020;34(2):167-180.
187. Aday JS, Mitzkovitz CM, Bloesch EK, Davoli CC, Davis AK. Long-term effects of psychedelic drugs: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2020;113:179-189.
188. Romeo B, Karila L, Martelli C, Benyamina A. Efficacy of psychedelic treatments on depressive symptoms: A meta-analysis. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2020:269881120919957.
189. Luoma JB, Chwyl C, Bathje GJ, Davis AK, Lancelotta R. A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials of Psychedelic-Assisted Therapy. J Psychoactive Drugs. 2020:1-11.
190. Ross S, Bossis A, Guss J, et al. Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol. 2016;30(12):1165-1180.
191. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol. 2016;30(12):1181-1197.
192. Agin-Liebes GI, Malone T, Yalch MM, et al. Long-term follow-up of psilocybin-assisted psychotherapy for psychiatric and existential distress in patients with life-threatening cancer. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2020;34(2):155-166.
193. Saplakoglu Y. Live Science: FDA Calls Psychedelic Psilocybin a 'Breakthrough Therapy' for Severe Depression. Available at https://www.livescience.com/psilocybin-depression-breakthrough-therapy.html. Published 11/25/2019. Accessed 09/14/2020. 2019.
194. Nutt D. Psychedelic drugs-a new era in
psychiatry?
. Dialogues Clin Neurosci. 2019;21(2):139-147.
195. Davis AK, So S, Lancelotta R, Barsuglia JP, Griffiths RR. 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) used in a naturalistic group setting is associated with unintended improvements in depression and anxiety. Am J Drug Alcohol Abuse. 2019;45(2):161-169.
196. Zeifman RJ, Palhano-Fontes F, Hallak J, Arcoverde E, Maia-Oliveira JP, Araujo DB. The Impact of Ayahuasca on Suicidality: Results From a Randomized Controlled Trial. Frontiers in pharmacology. 2019;10:1325.
197. Dos Santos RG, Hallak JEC. Ayahuasca, an ancient substance with traditional and contemporary use in neuropsychiatry and neuroscience. Epilepsy Behav. 2019:106300.
198. Muttoni S, Ardissino M, John C. Classical psychedelics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review. J Affect Disord. 2019;258:11-24.
199. Mian MN, Altman BR, Earleywine M. Ayahuasca's Antidepressant Effects Covary with Behavioral Activation as Well as Mindfulness. J Psychoactive Drugs. 2020;52(2):130-137.
200. Murphy-Beiner A, Soar K. Ayahuasca's 'afterglow': improved mindfulness and cognitive flexibility in ayahuasca drinkers. Psychopharmacology. 2020;237(4):1161-1169.
201. Galvão-Coelho NL, de Menezes Galvão AC, de Almeida RN, et al. Changes in inflammatory biomarkers are related to the antidepressant effects of Ayahuasca. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2020:269881120936486.
202. de Almeida RN, Galvão ACM, da Silva FS, et al. Modulation of Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor by a Single Dose of Ayahuasca: Observation From a Randomized Controlled Trial. Frontiers in psychology. 2019;10:1234.
203. Fuentes JJ, Fonseca F, Elices M, Farré M, Torrens M. Therapeutic Use of LSD in Psychiatry: A Systematic Review of Randomized-Controlled Clinical Trials. Frontiers in psychiatry. 2019;10:943.
204. Reiche S, Hermle L, Gutwinski S, Jungaberle H, Gasser P, Majić T. Serotonergic hallucinogens in the treatment of anxiety and depression in patients suffering from a life-threatening disease: A systematic review. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2018;81:1-10.
205. Ross S. Therapeutic use of classic psychedelics to treat cancer-related psychiatric distress. International review of psychiatry (Abingdon, England). 2018;30(4):317-330.
206. Carhart-Harris RL, Kaelen M, Bolstridge M, et al. The paradoxical psychological effects of lysergic acid diethylamide (LSD). Psychol Med. 2016;46(7):1379-1390.
207. Schmid Y, Liechti ME. Long-lasting subjective effects of LSD in normal subjects. Psychopharmacology. 2018;235(2):535-545.
208. NIH. National Institutes of Health: US National Library of Medicine: Clinical Trials.gov. LSD Therapy for Persons Suffering From Major Depression (LAD). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03866252. Last updated 01/18/2020. Accessed 09/13/2020. 2020.
209. Bienemann B, Ruschel NS, Campos ML, Negreiros MA, Mograbi DC. Self-reported negative outcomes of psilocybin users: A quantitative textual analysis. PLoS One. 2020;15(2):e0229067.
210. Mendlewicz J, Kriwin P, Oswald P, Souery D, Alboni S, Brunello N. Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. Int Clin Psychopharmacol. 2006;21(4):227-231.
211. Zdanowicz N, Reynaert C, Jacques D, Lepiece B, Dubois T. Selective Serotonergic (SSRI) Versus Noradrenergic (SNRI) Reuptake Inhibitors with and without Acetylsalicylic Acid in Major Depressive Disorder. Psychiatr Danub. 2017;29(Suppl 3):270-273.
212. Ghanizadeh A, Hedayati A. Augmentation of citalopram with aspirin for treating major depressive disorder, a double blind randomized placebo controlled clinical trial. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2014;13(2):108-111.
213. Kim HB, Kim JS, Jung JG. The association between aspirin use and depression: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(6):613-622.
214. Berk M, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin vs Placebo on the Prevention of Depression in Older People: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020;77(10):1012-1020.
215. Colpo GD, Leboyer M, Dantzer R, Trivedi MH, Teixeira AL. Immune-based strategies for mood disorders: facts and challenges. Expert Rev Neurother. 2018;18(2):139-152.
216. Shariq AS, Brietzke E, Rosenblat JD, Barendra V, Pan Z, McIntyre RS. Targeting cytokines in reduction of depressive symptoms: A comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;83:86-91.
217. Boufidou F, Nikolaou C. [Αnti-Inflammatory medication as adjunctive antidepressive treatment]. Psychiatriki. 2016;27(2):106-117.
218. Bavaresco DV, Uggioni MLR, Ferraz SD, et al. Efficacy of infliximab in treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Biochem Behav. 2020;188:172838.
219. Wu C, Liu P, Fu H, et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in treating major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2018;97(52):e13845.
220. Philip NS, Nelson BG, Frohlich F, Lim KO, Widge AS, Carpenter LL. Low-Intensity Transcranial Current Stimulation in Psychiatry. The American journal of psychiatry. 2017;174(7):628-639.
221. Vlaicu A, Bustuchina Vlaicu M. New neuromodulation techniques for treatment resistant depression. International journal of psychiatry in clinical practice. 2020;24(2):106-115.
222. Sanguinetti JL, Hameroff S, Smith EE, et al. Transcranial Focused Ultrasound to the Right Prefrontal Cortex Improves Mood and Alters Functional Connectivity in Humans. Frontiers in human neuroscience. 2020;14(52).
223. Voineskos D, Daskalakis ZJ, Blumberger DM. Management of Treatment-Resistant Depression: Challenges and Strategies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:221-234.
224. Gouveia FV, Hamani C. Deep brain stimulation as a treatment for depressive disorder. Braz J Psychiatry. 2020.
225. Cagnan H, Denison T, McIntyre C, Brown P. Emerging technologies for improved deep brain stimulation. Nat Biotechnol. 2019;37(9):1024-1033.
226. McKinnon C, Gros P, Lee DJ, et al. Deep brain stimulation: potential for neuroprotection. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(1):174-185.
227. Stute P, Spyropoulou A, Karageorgiou V, et al. Management of depressive symptoms in peri- and postmenopausal women: EMAS position statement. Maturitas. 2020;131:91-101.
228. Maki PM, Kornstein SG, Joffe H, et al. Guidelines for the Evaluation and Treatment of Perimenopausal Depression: Summary and Recommendations. Journal of women's health (2002). 2019;28(2):117-134.
229. Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, Leserman J, Girdler SS. Estradiol variability, stressful life events, and the emergence of depressive symptomatology during the menopausal transition. Menopause (New York, NY). 2016;23(3):257-266.
230. Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, Xia K, Schmidt PJ, Girdler SS. Efficacy of Transdermal Estradiol and Micronized Progesterone in the Prevention of Depressive Symptoms in the Menopause Transition: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2018;75(2):149-157.
231. Lassale C, Batty GD, Baghdadli A, et al. Healthy dietary indices and risk of depressive outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Molecular psychiatry. 2019;24(7):965-986.
232. Gibson-Smith D, Bot M, Brouwer IA, Visser M, Giltay EJ, Penninx B. Association of food groups with depression and anxiety disorders. Eur J Nutr. 2020;59(2):767-778.
233. Jorgensen D, White GE, Sekikawa A, Gianaros P. Higher dietary inflammation is associated with increased odds of depression independent of Framingham Risk Score in the National Health and Nutrition Examination Survey. Nutr Res. 2018;54:23-32.
234. Sánchez-Villegas A, Álvarez-Pérez J, Toledo E, et al. Seafood Consumption, Omega-3 Fatty Acids Intake, and Life-Time Prevalence of Depression in the PREDIMED-Plus Trial. Nutrients. 2018;10(12).
235. Ljungberg T, Bondza E, Lethin C. Evidence of the Importance of Dietary Habits Regarding Depressive Symptoms and Depression. International journal of environmental research and public health. 2020;17(5).
236. Głąbska D, Guzek D, Groele B, Gutkowska K. Fruit and Vegetable Intake and Mental Health in Adults: A Systematic Review. Nutrients. 2020;12(1).
237. Jesus M, Silva T, Cagigal C, Martins V, Silva C. Dietary Patterns: A New Therapeutic Approach for Depression? Current pharmaceutical biotechnology. 2019;20(2):123-129.
238. Angelino D, Godos J, Ghelfi F, et al. Fruit and vegetable consumption and health outcomes: an umbrella review of observational studies. International journal of food sciences and nutrition. 2019;70(6):652-667.
239. Li Y, Lv MR, Wei YJ, et al. Dietary patterns and depression risk: A meta-analysis. Psychiatry research. 2017;253:373-382.
240. Molendijk M, Molero P, Ortuño Sánchez-Pedreño F, Van der Does W, Angel Martínez-González M. Diet quality and depression risk: A systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. J Affect Disord. 2018;226:346-354.
241. Firth J, Marx W, Dash S, et al. The Effects of Dietary Improvement on Symptoms of Depression and Anxiety: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Psychosom Med. 2019;81(3):265-280.
242. Jacka FN, O'Neil A, Opie R, et al. A randomised controlled trial of dietary improvement for adults with major depression (the 'SMILES' trial). BMC Med. 2017;15(1):23.
243. Francis HM, Stevenson RJ, Chambers JR, Gupta D, Newey B, Lim CK. A brief diet intervention can reduce symptoms of depression in young adults - A randomised controlled trial. PLoS One. 2019;14(10):e0222768.
244. Cunningham C, R OS, Caserotti P, Tully MA. Consequences of physical inactivity in older adults: A systematic review of reviews and meta-analyses. Scandinavian journal of medicine & science in sports. 2020;30(5):816-827.
245. Ashdown-Franks G, Firth J, Carney R, et al. Exercise as Medicine for Mental and Substance Use Disorders: A Meta-review of the Benefits for Neuropsychiatric and Cognitive Outcomes. Sports medicine (Auckland, NZ). 2020;50(1):151-170.
246. Wang X, Li Y, Fan H. The associations between screen time-based sedentary behavior and depression: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2019;19(1):1524.
247. Ignácio ZM, da Silva RS, Plissari ME, Quevedo J, Réus GZ. Physical Exercise and Neuroinflammation in Major Depressive Disorder. Molecular neurobiology. 2019;56(12):8323-8335.
248. Giménez-Meseguer J, Tortosa-Martínez J, Cortell-Tormo JM. The Benefits of Physical Exercise on Mental Disorders and Quality of Life in Substance Use Disorders Patients. Systematic Review and Meta-Analysis. International journal of environmental research and public health. 2020;17(10).
249. Béland M, Lavoie KL, Briand S, White UJ, Gemme C, Bacon SL. Aerobic exercise alleviates depressive symptoms in patients with a major non-communicable chronic disease: a systematic review and meta-analysis. British journal of sports medicine. 2020;54(5):272-278.
250. Dauwan M, Begemann MJH, Slot MIE, Lee EHM, Scheltens P, Sommer IEC. Physical exercise improves quality of life, depressive symptoms, and cognition across chronic brain disorders: a transdiagnostic systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol. 2019.
251. Brinsley J, Schuch F, Lederman O, et al. Effects of yoga on depressive symptoms in people with mental disorders: a systematic review and meta-analysis. British journal of sports medicine. 2020.
252. Saeed SA, Cunningham K, Bloch RM. Depression and Anxiety Disorders: Benefits of Exercise, Yoga, and Meditation. Am Fam Physician. 2019;99(10):620-627.
253. Guo L, Kong Z, Zhang Y. Qigong-Based Therapy for Treating Adults with Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International journal of environmental research and public health. 2019;16(5).
254. Sathyanarayanan G, Vengadavaradan A, Bharadwaj B. Role of Yoga and Mindfulness in Severe Mental Illnesses: A Narrative Review. Int J Yoga. 2019;12(1):3-28.
255. Morres ID, Hatzigeorgiadis A, Stathi A, et al. Aerobic exercise for adult patients with major depressive disorder in mental health services: A systematic review and meta-analysis. Depression and anxiety. 2019;36(1):39-53.
256. Korman N, Armour M, Chapman J, et al. High Intensity Interval training (HIIT) for people with severe mental illness: A systematic review & meta-analysis of intervention studies- considering diverse approaches for mental and physical recovery. Psychiatry research. 2020;284:112601.
257. Miller KJ, Gonçalves-Bradley DC, Areerob P, Hennessy D, Mesagno C, Grace F. Comparative effectiveness of three exercise types to treat clinical depression in older adults: A systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Ageing Res Rev. 2020;58:100999.
258. Zou L, Yeung A, Li C, et al. Effects of Meditative Movements on Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Med. 2018;7(8).
259. Firth J, Rosenbaum S, Stubbs B, Gorczynski P, Yung AR, Vancampfort D. Motivating factors and barriers towards exercise in severe mental illness: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2016;46(14):2869-2881.
260. Zimmet P, Alberti K, Stern N, et al. The Circadian Syndrome: is the Metabolic Syndrome and much more! J Intern Med. 2019;286(2):181-191.
261. Hong W, Zhang Q. Biological Rhythms Advance in Depressive Disorder. Adv Exp Med Biol. 2019;1180:117-133.
262. Smolensky MH, Hermida RC, Reinberg A, Sackett-Lundeen L, Portaluppi F. Circadian disruption: New clinical perspective of disease pathology and basis for chronotherapeutic intervention. Chronobiology international. 2016;33(8):1101-1119.
263. Varinthra P, Liu IY. Molecular basis for the association between depression and circadian rhythm. Ci ji yi xue za zhi = Tzu-chi medical journal. 2019;31(2):67-72.
264. Hühne A, Welsh DK, Landgraf D. Prospects for circadian treatment of mood disorders. Ann Med. 2018;50(8):637-654.
265. Khalifeh AH. The effect of chronotherapy on depressive symptoms. Evidence-based practice. Saudi Med J. 2017;38(5):457-464.
266. Cunningham JEA, Stamp JA, Shapiro CM. Sleep and major depressive disorder: a review of non-pharmacological chronotherapeutic treatments for unipolar depression. Sleep Med. 2019;61:6-18.
267. Dopierała E, Rybakowski J. Sleep deprivation as a method of chronotherapy in the treatment of depression. Psychiatria polska. 2015;49(3):423-433.
268. Kragh M, Larsen ER, Martiny K, et al. Predictors of response to combined wake and light therapy in treatment-resistant inpatients with depression. Chronobiology international. 2018;35(9):1209-1220.
269. Humpston C, Benedetti F, Serfaty M, et al. Chronotherapy for the rapid treatment of depression: A meta-analysis. J Affect Disord. 2020;261:91-102.
270. Danilenko KV, Lebedinskaia MY, Gadetskaia EV, Markov AA, Ivanova YA, Aftanas LI. A 6-day combined wake and light therapy trial for unipolar depression. J Affect Disord. 2019;259:355-361.
271. Dallaspezia S, van Jaarsveld A. Antidepressant chronotherapeutics in a group of drug free outpatients. Psychiatry research. 2016;241:118-121.
272. Hurd D, Herrera M, Brant JM, Coombs NC, Arzubi E. Prospective, Open Trial of Adjunctive Triple Chronotherapy for the Acute Treatment of Depression in Adolescent Inpatients. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(1):20-27.
273. Turakitwanakan W, Pongpaplud P, Kitporntheranunt M. The Effect of Home Buddhist Mindfulness Meditation on Depressive Symptom in Major Depressive Patients. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2017;99 Suppl 8:S171-s178.
274. Rod K. Observing the Effects of Mindfulness-Based Meditation on Anxiety and Depression in Chronic Pain Patients. Psychiatr Danub. 2015;27 Suppl 1:S209-211.
275. Crane C, Crane RS, Eames C, et al. The effects of amount of home meditation practice in Mindfulness Based Cognitive Therapy on hazard of relapse to depression in the Staying Well after Depression Trial. Behav Res Ther. 2014;63:17-24.
276. Hwang WJ, Lee TY, Lim KO, et al. The effects of four days of intensive mindfulness meditation training (Templestay program) on resilience to stress: a randomized controlled trial. Psychol Health Med. 2018;23(5):497-504.
277. Johnson JR, Emmons HC, Rivard RL, Griffin KH, Dusek JA. Resilience Training: A Pilot Study of a Mindfulness-Based Program with Depressed Healthcare Professionals. Explore (New York, NY). 2015;11(6):433-444.
278. Ionson E, Limbachia J, Rej S, et al. Effects of Sahaj Samadhi meditation on heart rate variability and depressive symptoms in patients with late-life depression. Br J Psychiatry. 2019;214(4):218-224.
279. Sharma A, Barrett MS, Cucchiara AJ, Gooneratne NS, Thase ME. A Breathing-Based Meditation Intervention for Patients With Major Depressive Disorder Following Inadequate Response to Antidepressants: A Randomized Pilot Study. The Journal of clinical psychiatry. 2017;78(1):e59-e63.
280. Rao NP, Deshpande G, Gangadhar KB, et al. Directional brain networks underlying OM chanting. Asian J Psychiatr. 2018;37:20-25.
281. Chen F, Lv X, Fang J, et al. The effect of body-mind relaxation meditation induction on major depressive disorder: A resting-state fMRI study. J Affect Disord. 2015;183:75-82.
282. Zárate R, El Jaber-Vazdekis N, Tejera N, Pérez JA, Rodríguez C. Significance of long chain polyunsaturated fatty acids in human health. Clin Transl Med. 2017;6(1):25.
283. Yang B, Lin L, Bazinet RP, et al. Clinical Efficacy and Biological Regulations of ω-3 PUFA-Derived Endocannabinoids in Major Depressive Disorder. Psychotherapy and psychosomatics. 2019;88(4):215-224.
284. Messamore E, Almeida DM, Jandacek RJ, McNamara RK. Polyunsaturated fatty acids and recurrent mood disorders: Phenomenology, mechanisms, and clinical application. Prog Lipid Res. 2017;66:1-13.
285. Yu JZ, Wang J, Sheridan SD, Perlis RH, Rasenick MM. N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells. Molecular psychiatry. 2020.
286. Grosso G, Micek A, Marventano S, et al. Dietary n-3 PUFA, fish consumption and depression: A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Affect Disord. 2016;205:269-281.
287. Berger M, Nelson B, Markulev C, et al. Relationship Between Polyunsaturated Fatty Acids and Psychopathology in the NEURAPRO Clinical Trial. Frontiers in psychiatry. 2019;10:393.
288. Scola G, Versace A, Metherel AH, et al. Alterations in peripheral fatty acid composition in bipolar and unipolar depression. J Affect Disord. 2018;233:86-91.
289. Liao Y, Xie B, Zhang H, et al. Efficacy of omega-3 PUFAs in depression: A meta-analysis. Translational psychiatry. 2019;9(1):190.
290. Bozzatello P, Brignolo E, De Grandi E, Bellino S. Supplementation with Omega-3 Fatty Acids in Psychiatric Disorders: A Review of Literature Data. J Clin Med. 2016;5(8).
291. Keshavarz SA, Mostafavi SA, Akhondzadeh S, et al. Omega-3 supplementation effects on body weight and depression among dieter women with co-morbidity of depression and obesity compared with the placebo: A randomized clinical trial. Clin Nutr ESPEN. 2018;25:37-43.
292. Mazaherioun M, Saedisomeolia A, Javanbakht MH, et al. Long Chain n-3 Fatty Acids Improve Depression Syndrome in Type 2 Diabetes Mellitus. Iranian journal of public health. 2018;47(4):575-583.
293. Chang JP, Chang SS, Yang HT, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in cardiovascular diseases comorbid major depressive disorder - Results from a randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2020;85:14-20.
294. Jiang W, Whellan DJ, Adams KF, et al. Long-Chain Omega-3 Fatty Acid Supplements in Depressed Heart Failure Patients: Results of the OCEAN Trial. JACC Heart Fail. 2018;6(10):833-843.
295. Guu TW, Mischoulon D, Sarris J, et al. International Society for Nutritional Psychiatry Research Practice Guidelines for Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Major Depressive Disorder. Psychotherapy and psychosomatics. 2019;88(5):263-273.
296. DiNicolantonio JJ, O'Keefe JH. The Importance of Marine Omega-3s for Brain Development and the Prevention and Treatment of Behavior, Mood, and Other Brain Disorders. Nutrients. 2020;12(8).
297. Woodward G, Wan JCM, Viswanath K, Zaman R. Serum Vitamin D and Magnesium levels in a psychiatric cohort. Psychiatr Danub. 2019;31(Suppl 3):221-226.
298. Schaad KA, Bukhari AS, Brooks DI, Kocher JD, Barringer ND. The relationship between vitamin D status and depression in a tactical athlete population. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2019;16(1):40.
299. Geng C, Shaikh AS, Han W, Chen D, Guo Y, Jiang P. Vitamin D and depression: mechanisms, determination and application. Asia Pac J Clin Nutr. 2019;28(4):689-694.
300. Kim SY, Jeon SW, Lim WJ, et al. Vitamin D deficiency and suicidal ideation: A cross-sectional study of 157,211 healthy adults. Journal of psychosomatic research. 2020;134:110125.
301. Gokalp G. The association between low vitamin D levels and suicide attempts in adolescents. Ann Clin Psychiatry. 2020;32(2):106-113.
302. Belzeaux R, Annweiler C, Bertrand JA, et al. Association between hypovitaminosis D and cognitive inhibition impairment during major depression episode. J Affect Disord. 2018;225:302-305.
303. Grudet C, Wolkowitz OM, Mellon SH, et al. Vitamin D and inflammation in major depressive disorder. J Affect Disord. 2020;267:33-41.
304. Okereke OI, Reynolds CF, 3rd, Mischoulon D, et al. Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2020;324(5):471-480.
305. Attia P. Randomized controlled trials: when the gold standard leaves you with fool’s gold. https://peterattiamd.com/randomized-controlled-trials-when-the-gold-standard-leaves-you-with-fools-gold/. Published 2020. Updated 09/06/2020. Accessed 10/06/2020.
306. Vellekkatt F, Menon V. Efficacy of vitamin D supplementation in major depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Postgrad Med. 2019;65(2):74-80.
307. Jamilian H, Amirani E, Milajerdi A, et al. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2019;94:109651.
308. Omidian M, Mahmoudi M, Abshirini M, et al. Effects of vitamin D supplementation on depressive symptoms in type 2 diabetes mellitus patients: Randomized placebo-controlled double-blind clinical trial. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(4):2375-2380.
309. Kotb MA, Kamal AM, Aldossary NM, Bedewi MA. Effect of vitamin D replacement on depression in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:111-117.
310. Kim CS, Shin DM. Probiotic food consumption is associated with lower severity and prevalence of depression: A nationwide cross-sectional study. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2019;63-64:169-174.
311. Sanada K, Nakajima S, Kurokawa S, et al. Gut microbiota and major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2020;266:1-13.
312. Chao L, Liu C, Sutthawongwadee S, et al. Effects of Probiotics on Depressive or Anxiety Variables in Healthy Participants Under Stress Conditions or With a Depressive or Anxiety Diagnosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Neurol. 2020;11:421.
313. Amirani E, Milajerdi A, Mirzaei H, et al. The effects of probiotic supplementation on mental health, biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complementary therapies in medicine. 2020;49:102361.
314. Yong SJ, Tong T, Chew J, Lim WL. Antidepressive Mechanisms of Probiotics and Their Therapeutic Potential. Front Neurosci. 2019;13:1361.
315. Goh KK, Liu YW, Kuo PH, Chung YE, Lu ML, Chen CH. Effect of probiotics on depressive symptoms: A meta-analysis of human studies. Psychiatry research. 2019;282:112568.
316. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clin Nutr. 2019;38(2):522-528.
317. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. The British journal of nutrition. 2011;105(5):755-764.
318. Saccarello A, Montarsolo P, Massardo I, et al. Oral Administration of S-Adenosylmethionine (SAMe) and Lactobacillus Plantarum HEAL9 Improves the Mild-To-Moderate Symptoms of Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Prim Care Companion CNS Disord. 2020;22(4).
319. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-320.
320. Miyaoka T, Kanayama M, Wake R, et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 as Adjunctive Therapy for Treatment-Resistant Major Depressive Disorder: A Prospective Open-Label Trial. Clin Neuropharmacol. 2018;41(5):151-155.
321. Bambling M, Edwards SC, Hall S, Vitetta L. A combination of probiotics and magnesium orotate attenuate depression in a small SSRI resistant cohort: an intestinal anti-inflammatory response is suggested. Inflammopharmacol. 2017;25(2):271-274.
322. Raygan F, Ostadmohammadi V, Asemi Z. The effects of probiotic and selenium co-supplementation on mental health parameters and metabolic profiles in type 2 diabetic patients with coronary heart disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2019;38(4):1594-1598.
323. Moludi J, Alizadeh M, Mohammadzad MHS, Davari M. The Effect of Probiotic Supplementation on Depressive Symptoms and Quality of Life in Patients After Myocardial Infarction: Results of a Preliminary Double-Blind Clinical Trial. Psychosomatic medicine. 2019;81(9):770-777.
324. Zhang L, Liu YX, Wang Z, et al. Clinical characteristic and fecal microbiota responses to probiotic or antidepressant in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome with depression comorbidity: a pilot study. Chin Med J (Engl). 2019;132(3):346-351.
325. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-459.e448.
326. Prasad AS, Bao B. Molecular Mechanisms of Zinc as a Pro-Antioxidant Mediator: Clinical Therapeutic Implications. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2019;8(6).
327. Doboszewska U, Wlaź P, Nowak G, Radziwoń-Zaleska M, Cui R, Młyniec K. Zinc in the Monoaminergic Theory of Depression: Its Relationship to Neural Plasticity. Neural plasticity. 2017;2017:3682752.
328. Wang J, Um P, Dickerman BA, Liu J. Zinc, Magnesium, Selenium and Depression: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms and Implications. Nutrients. 2018;10(5).
329. Petrilli MA, Kranz TM, Kleinhaus K, et al. The Emerging Role for Zinc in Depression and Psychosis. Frontiers in pharmacology. 2017;8:414.
330. Li Z, Li B, Song X, Zhang D. Dietary zinc and iron intake and risk of depression: A meta-analysis. Psychiatry research. 2017;251:41-47.
331. Siwek M, Dudek D, Schlegel-Zawadzka M, et al. Serum zinc level in depressed patients during zinc supplementation of imipramine treatment. J Affect Disord. 2010;126(3):447-452.
332. Szewczyk B, Szopa A, Serefko A, Poleszak E, Nowak G. The role of magnesium and zinc in depression: similarities and differences. Magnesium research : official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium. 2018;31(3):78-89.
333. Solati Z, Jazayeri S, Tehrani-Doost M, Mahmoodianfard S, Gohari MR. Zinc monotherapy increases serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and decreases depressive symptoms in overweight or obese subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Nutritional neuroscience. 2015;18(4):162-168.
334. Sawada T, Yokoi K. Effect of zinc supplementation on mood states in young women: a pilot study. European journal of clinical nutrition. 2010;64(3):331-333.
335. Ranjbar E, Shams J, Sabetkasaei M, et al. Effects of zinc supplementation on efficacy of antidepressant therapy, inflammatory cytokines, and brain-derived neurotrophic factor in patients with major depression. Nutritional neuroscience. 2014;17(2):65-71.
336. Nowak G, Siwek M, Dudek D, Zieba A, Pilc A. Effect of zinc supplementation on antidepressant therapy in unipolar depression: a preliminary placebo-controlled study. Pol J Pharmacol. 2003;55(6):1143-1147.
337. Siwek M, Dudek D, Paul IA, et al. Zinc supplementation augments efficacy of imipramine in treatment resistant patients: a double blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2009;118(1-3):187-195.
338. Khazdair MR, Boskabady MH, Hosseini M, Rezaee R, A MT. The effects of Crocus sativus (saffron) and its constituents on nervous system: A review. Avicenna J Phytomed. 2015;5(5):376-391.
339. Dai L, Chen L, Wang W. Safety and Efficacy of Saffron (Crocus sativus L.) for Treating Mild to Moderate Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. The Journal of nervous and mental disease. 2020.
340. Khaksarian M, Behzadifar M, Behzadifar M, et al. The efficacy of Crocus sativus (Saffron) versus placebo and Fluoxetine in treating depression: a systematic review and meta-analysis. Psychology research and behavior management. 2019;12:297-305.
341. Tóth B, Hegyi P, Lantos T, et al. The Efficacy of Saffron in the Treatment of Mild to Moderate Depression: A Meta-analysis. Planta Med. 2019;85(1):24-31.
342. Yang X, Chen X, Fu Y, et al. Comparative efficacy and safety of Crocus sativus L. for treating mild to moderate major depressive disorder in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:1297-1305.
343. Ghaderi A, Asbaghi O, Reiner Ž, et al. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complement Ther Med. 2020;48:102250.
344. Talaei A, Hassanpour Moghadam M, Sajadi Tabassi SA, Mohajeri SA. Crocin, the main active saffron constituent, as an adjunctive treatment in major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot clinical trial. J Affect Disord. 2015;174:51-56.
345. Milajerdi A, Jazayeri S, Shirzadi E, et al. The effects of alcoholic extract of saffron (Crocus satious L.) on mild to moderate comorbid depression-anxiety, sleep quality, and life satisfaction in type 2 diabetes mellitus: A double-blind, randomized and placebo-controlled clinical trial. Complement Ther Med. 2018;41:196-202.
346. Lopresti AL, Smith SJ, Hood SD, Drummond PD. Efficacy of a standardised saffron extract (affron®) as an add-on to antidepressant medication for the treatment of persistent depressive symptoms in adults: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2019;33(11):1415-1427.
347. Akhondzadeh S, Mostafavi SA, Keshavarz SA, Mohammadi MR, Hosseini S, Eshraghian MR. A placebo controlled randomized clinical trial of Crocus sativus L. (saffron) on depression and food craving among overweight women with mild to moderate depression. J Clin Pharm Ther. 2020;45(1):134-143.
348. Kashani L, Esalatmanesh S, Eftekhari F, et al. Efficacy of Crocus sativus (saffron) in treatment of major depressive disorder associated with post-menopausal hot flashes: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(3):717-724.
349. Jalali F, Hashemi SF. The Effect of Saffron on Depression among Recovered Consumers of Methamphetamine Living with HIV/AIDS. Subst Use Misuse. 2018;53(12):1951-1957.
350. Shahmansouri N, Farokhnia M, Abbasi SH, et al. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy and safety of Crocus sativus L. with fluoxetine for improving mild to moderate depression in post percutaneous coronary intervention patients. J Affect Disord. 2014;155:216-222.
351. Shakiba M, Moazen-Zadeh E, Noorbala AA, et al. Saffron (Crocus sativus) versus duloxetine for treatment of patients with fibromyalgia: A randomized double-blind clinical trial. Avicenna journal of phytomedicine. 2018;8(6):513-523.
352. Kashani L, Raisi F, Saroukhani S, et al. Saffron for treatment of fluoxetine-induced sexual dysfunction in women: randomized double-blind placebo-controlled study. Human psychopharmacology. 2013;28(1):54-60.
353. Modabbernia A, Sohrabi H, Nasehi AA, et al. Effect of saffron on fluoxetine-induced sexual impairment in men: randomized double-blind placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2012;223(4):381-388.
354. Asher GN, Gartlehner G, Gaynes BN, et al. Comparative Benefits and Harms of Complementary and Alternative Medicine Therapies for Initial Treatment of Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of alternative and complementary medicine (New York, NY). 2017;23(12):907-919.
355. Kasper S, Gastpar M, Möller HJ, et al. Better tolerability of St. John's wort extract WS 5570 compared to treatment with SSRIs: a reanalysis of data from controlled clinical trials in acute major depression. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25(4):204-213.
356. Freeman MP, Mischoulon D, Tedeschini E, et al. Complementary and alternative medicine for major depressive disorder: a meta-analysis of patient characteristics, placebo-response rates, and treatment outcomes relative to standard antidepressants. The Journal of clinical psychiatry. 2010;71(6):682-688.
357. Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Efficacy and tolerability of Hypericum perforatum in major depressive disorder in comparison with selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2009;33(1):118-127.
358. Apaydin EA, Maher AR, Shanman R, et al. A systematic review of St. John's wort for major depressive disorder. Syst Rev. 2016;5(1):148.
359. Herraiz T, Guillén H. Monoamine Oxidase-A Inhibition and Associated Antioxidant Activity in Plant Extracts with Potential Antidepressant Actions. Biomed Res Int. 2018;2018:4810394.
360. Sevastre-Berghian AC, Toma VA, Sevastre B, et al. Characterization and biological effects of Hypericum extracts on experimentally-induced - anxiety, oxidative stress and inflammation in rats. Journal of physiology and pharmacology : an official journal of the Polish Physiological Society. 2018;69(5).
361. Schmidt M, Butterweck V. The mechanisms of action of St. John's wort: an update. Wien Med Wochenschr. 2015;165(11-12):229-235.
362. Nicolussi S, Drewe J, Butterweck V, Meyer Zu Schwabedissen HE. Clinical relevance of St. John's wort drug interactions revisited. Br J Pharmacol. 2020;177(6):1212-1226.
363. Pennisi M, Lanza G, Cantone M, et al. Acetyl-L-Carnitine in Dementia and Other Cognitive Disorders: A Critical Update. Nutrients. 2020;12(5).
364. Maldonado C, Vázquez M, Fagiolino P. Potential Therapeutic Role of Carnitine and Acetylcarnitine in Neurological Disorders. Curr Pharm Des. 2020;26(12):1277-1285.
365. Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Pae CU. A review of current evidence for acetyl-l-carnitine in the treatment of depression. Journal of psychiatric research. 2014;53:30-37.
366. Nasca C, Bigio B, Lee FS, et al. Acetyl-l-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(34):8627-8632.
367. Veronese N, Stubbs B, Solmi M, Ajnakina O, Carvalho AF, Maggi S. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic medicine. 2018;80(2):154-159.
368. Bersani G, Meco G, Denaro A, et al. L-Acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized study vs. fluoxetine. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(10):1219-1225.
369. Leombruni P, Miniotti M, Colonna F, et al. A randomised controlled trial comparing duloxetine and acetyl L-carnitine in fibromyalgic patients: preliminary data. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(1 Suppl 88):S82-85.
370. Rossini M, Di Munno O, Valentini G, et al. Double-blind, multicenter trial comparing acetyl l-carnitine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(2):182-188.
371. Klinge CM, Clark BJ, Prough RA. Dehydroepiandrosterone Research: Past, Current, and Future. Vitamins and hormones. 2018;108:1-28.
372. Stárka L, Dušková M, Hill M. Dehydroepiandrosterone: a neuroactive steroid. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:254-260.
373. Hu Q, Zhang SY, Liu F, Zhang YL, Zhu DM, Zang YY. Clinical significance of decreased protein expression of dehydroepiandrosterone sulfate in the development of depression: a meta-analysis. J Affect Disord. 2015;174:416-423.
374. Mocking RJ, Pellikaan CM, Lok A, et al. DHEAS and cortisol/DHEAS-ratio in recurrent depression: State, or trait predicting 10-year recurrence? Psychoneuroendocrinology. 2015;59:91-101.
375. Bloch M, Schmidt PJ, Danaceau MA, Adams LF, Rubinow DR. Dehydroepiandrosterone treatment of midlife dysthymia. Biological psychiatry. 1999;45(12):1533-1541.
376. Schmidt PJ, Daly RC, Bloch M, et al. Dehydroepiandrosterone monotherapy in midlife-onset major and minor depression. Archives of general psychiatry. 2005;62(2):154-162.
377. Wolkowitz OM, Reus VI, Keebler A, et al. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. The American journal of psychiatry. 1999;156(4):646-649.
378. Strous RD, Maayan R, Lapidus R, et al. Dehydroepiandrosterone augmentation in the management of negative, depressive, and anxiety symptoms in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(2):133-141.
379. Rabkin JG, McElhiney MC, Rabkin R, McGrath PJ, Ferrando SJ. Placebo-controlled trial of dehydroepiandrosterone (DHEA) for treatment of nonmajor depression in patients with HIV/AIDS. The American journal of psychiatry. 2006;163(1):59-66.
380. Tardy AL, Pouteau E, Marquez D, Yilmaz C, Scholey A. Vitamins and Minerals for Energy, Fatigue and Cognition: A Narrative Review of the Biochemical and Clinical Evidence. Nutrients. 2020;12(1).
381. Mikkelsen K, Stojanovska L, Apostolopoulos V. The Effects of Vitamin B in Depression. Curr Med Chem. 2016;23(38):4317-4337.
382. Young LM, Pipingas A, White DJ, Gauci S, Scholey A. A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: Effects on Healthy and 'At-Risk' Individuals. Nutrients. 2019;11(9).
383. Almeida OP, Ford AH, Flicker L. Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression. International psychogeriatrics. 2015;27(5):727-737.
384. Mech AW, Farah A. Correlation of clinical response with homocysteine reduction during therapy with reduced B vitamins in patients with MDD who are positive for MTHFR C677T or A1298C polymorphism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of clinical psychiatry. 2016;77(5):668-671.
385. Tsujita N, Akamatsu Y, Nishida MM, Hayashi T, Moritani T. Effect of Tryptophan, Vitamin B(6), and Nicotinamide-Containing Supplement Loading between Meals on Mood and Autonomic Nervous System Activity in Young Adults with Subclinical Depression: A Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Study. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2019;65(6):507-514.
386. Roberts E, Carter B, Young AH. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2018;32(4):377-384.
387. Martone G. Enhancement of recovery from mental illness with l-methylfolate supplementation. Perspect Psychiatr Care. 2018;54(2):331-334.
388. Syed EU, Wasay M, Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. Open Neurol J. 2013;7:44-48.
389. Ghaleiha A, Davari H, Jahangard L, et al. Adjuvant thiamine improved standard treatment in patients with major depressive disorder: results from a randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2016;266(8):695-702.
390. Jones LA, Sun EW, Martin AM, Keating DJ. The ever-changing roles of serotonin. Int J Biochem Cell Biol. 2020:105776.
391. Kałużna-Czaplińska J, Gątarek P, Chirumbolo S, Chartrand MS, Bjørklund G. How important is tryptophan in human health? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(1):72-88.
392. Friedman M. Analysis, Nutrition, and Health Benefits of Tryptophan. Int J Tryptophan Res. 2018;11:1178646918802282.
393. Savitz J. Role of Kynurenine Metabolism Pathway Activation in Major Depressive Disorders. Curr Top Behav Neurosci. 2017;31:249-267.
394. Strasser B, Gostner JM, Fuchs D. Mood, food, and cognition: role of tryptophan and serotonin. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2016;19(1):55-61.
395. Ramírez LA, Pérez-Padilla EA, García-Oscos F, Salgado H, Atzori M, Pineda JC. A new theory of depression based on the serotonin/kynurenine relationship and the hypothalamicpituitary- adrenal axis. Biomedica. 2018;38(3):437-450.
396. Dell'Osso L, Carmassi C, Mucci F, Marazziti D. Depression, Serotonin and Tryptophan. Curr Pharm Des. 2016;22(8):949-954.
397. Ramos-Chávez LA, Roldán-Roldán G, García-Juárez B, et al. Low Serum Tryptophan Levels as an Indicator of Global Cognitive Performance in Nondemented Women over 50 Years of Age. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:8604718.
398. Ogawa S, Fujii T, Koga N, et al. Plasma L-tryptophan concentration in major depressive disorder: new data and meta-analysis. The Journal of clinical psychiatry. 2014;75(9):e906-915.
399. Lieberman HR, Agarwal S, Fulgoni VL, 3rd. Tryptophan Intake in the US Adult Population Is Not Related to Liver or Kidney Function but Is Associated with Depression and Sleep Outcomes. J Nutr. 2016;146(12):2609s-2615s.
400. Lindseth G, Helland B, Caspers J. The effects of dietary tryptophan on affective disorders. Arch Psychiatr Nurs. 2015;29(2):102-107.
401. Kikuchi AM, Tanabe A, Iwahori Y. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. J Diet Suppl. 2020:1-18.
402. Young SN. The effect of raising and lowering tryptophan levels on human mood and social behaviour. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences. 2013;368(1615):20110375.
403. Gibson EL. Tryptophan supplementation and serotonin function: genetic variations in behavioural effects. The Proceedings of the Nutrition Society. 2018;77(2):174-188.
404. Jangid P, Malik P, Singh P, Sharma M, Gulia AK. Comparative study of efficacy of l-5-hydroxytryptophan and fluoxetine in patients presenting with first depressive episode. Asian J Psychiatr. 2013;6(1):29-34.
405. Birdsall TC. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Altern Med Rev. 1998;3(4):271-280.
406. Jacobsen JPR, Krystal AD, Krishnan KRR, Caron MG. Adjunctive 5-Hydroxytryptophan Slow-Release for Treatment-Resistant Depression: Clinical and Preclinical Rationale. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(11):933-944.
407. Das YT, Bagchi M, Bagchi D, Preuss HG. Safety of 5-hydroxy-L-tryptophan. Toxicol Lett. 2004;150(1):111-122.
408. Deepmala, Slattery J, Kumar N, et al. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2015;55:294-321.
409. Berk M, Dean OM, Cotton SM, et al. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The Journal of clinical psychiatry. 2014;75(6):628-636.
410. Porcu M, Urbano MR, Verri WA, Jr., et al. Effects of adjunctive N-acetylcysteine on depressive symptoms: Modulation by baseline high-sensitivity C-reactive protein. Psychiatry research. 2018;263:268-274.
411. Cullen KR, Klimes-Dougan B, Westlund Schreiner M, et al. N-Acetylcysteine for Nonsuicidal Self-Injurious Behavior in Adolescents: An Open-Label Pilot Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018;28(2):136-144.
412. Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, Malhi GS, Berk M. N-Acetylcysteine in depressive symptoms and functionality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2016;77(4):e457-466.
413. Ross SM. Rhodiola rosea (SHR-5), Part 2: A standardized extract of Rhodiola rosea is shown to be effective in the treatment of mild to moderate depression. Holistic nursing practice. 2014;28(3):217-221.
414. Limanaqi F, Biagioni F, Busceti CL, Polzella M, Fabrizi C, Fornai F. Potential Antidepressant Effects of Scutellaria baicalensis, Hericium erinaceus and Rhodiola rosea. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2020;9(3).
415. Concerto C, Infortuna C, Muscatello MRA, et al. Exploring the effect of adaptogenic Rhodiola Rosea extract on neuroplasticity in humans. Complement Ther Med. 2018;41:141-146.
416. Mao JJ, Xie SX, Zee J, et al. Rhodiola rosea versus sertraline for major depressive disorder: A randomized placebo-controlled trial. Phytomedicine. 2015;22(3):394-399.
417. Darbinyan V, Aslanyan G, Amroyan E, Gabrielyan E, Malmström C, Panossian A. Clinical trial of Rhodiola rosea L. extract SHR-5 in the treatment of mild to moderate depression. Nord J Psychiatry. 2007;61(5):343-348.
418. Gao L, Wu C, Liao Y, Wang J. Antidepressants effects of Rhodiola capsule combined with sertraline for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. J Affect Disord. 2020;265:99-103.
419. Amsterdam JD, Panossian AG. Rhodiola rosea L. as a putative botanical antidepressant. Phytomedicine. 2016;23(7):770-783.
420. Lemon Balm. TRC Natural Medicines. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=437. Updated 03/09/2020. Accessed 09/30/2020.
421. Araj-Khodaei M, Noorbala AA, Yarani R, et al. A double-blind, randomized pilot study for comparison of Melissa officinalis L. and Lavandula angustifolia Mill. with Fluoxetine for the treatment of depression. BMC Complement Med Ther. 2020;20(1):207-207.
422. López V, Martín S, Gómez-Serranillos MP, Carretero ME, Jäger AK, Calvo MI. Neuroprotective and neurological properties of Melissa officinalis. Neurochem Res. 2009;34(11):1955-1961.
423. Haybar H, Javid AZ, Haghighizadeh MH, Valizadeh E, Mohaghegh SM, Mohammadzadeh A. The effects of Melissa officinalis supplementation on depression, anxiety, stress, and sleep disorder in patients with chronic stable angina. Clinical nutrition ESPEN. 2018;26:47-52.
424. Ranjbar M, Firoozabadi A, Salehi A, et al. Effects of Herbal combination (Melissa officinalis L. and Nepeta menthoides Boiss. & Buhse) on insomnia severity, anxiety and depression in insomniacs: Randomized placebo controlled trial. Integr Med Res. 2018;7(4):328-332.
425. Lavender. TRC Natural Medicines. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=838. Updated 09/11/2020. Accessed 09/30/2020.
426. Bazrafshan MR, Jokar M, Shokrpour N, Delam H. The effect of lavender herbal tea on the anxiety and depression of the elderly: A randomized clinical trial. Complementary therapies in medicine. 2020;50:102393.
427. Kasper S, Volz HP, Dienel A, Schläfke S. Efficacy of Silexan in mixed anxiety-depression--A randomized, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(2):331-340.
428. Uehleke B, Schaper S, Dienel A, Schlaefke S, Stange R. Phase II trial on the effects of Silexan in patients with neurasthenia, post-traumatic stress disorder or somatization disorder. Phytomedicine. 2012;19(8-9):665-671.
429. Akhondzadeh S, Kashani L, Fotouhi A, et al. Comparison of Lavandula angustifolia Mill. tincture and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized trial. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2003;27(1):123-127.
430. Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri T, et al. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research. J Clin Psychiatry. 2017;78(6):e656-e667.
431. TRC Natural Medicines Database. SAMe. TRC. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=786. Updated 09/16/2020. Accessed 09/30/2020.
432. Williams AL, Girard C, Jui D, Sabina A, Katz DL. S-adenosylmethionine (SAMe) as treatment for depression: a systematic review. Clinical and investigative medicine Medecine clinique et experimentale. 2005;28(3):132-139.
433. Bressa GM. S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta Neurol Scand Suppl. 1994;154:7-14.
434. Hardy ML, Coulter I, Morton SC, et al. S-adenosyl-L-methionine for treatment of depression, osteoarthritis, and liver disease. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2003(64):1-3.
435. Sarris J, Murphy J, Stough C, et al. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology. 2020;237(1):209-218.
436. Sarris J, Byrne GJ, Bousman C, et al. Adjunctive S-adenosylmethionine (SAMe) in treating non-remittent major depressive disorder: An 8-week double-blind, randomized, controlled trial^{. Eur Neuropsychopharmacol. 2018;28(10):1126-1136.}
437. Galizia I, Oldani L, Macritchie K, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2016;10(10):Cd011286.
438. Mischoulon D, Price LH, Carpenter LL, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) versus escitalopram in major depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2014;75(4):370-376.
439. Sarris J, Price LH, Carpenter LL, et al. Is S-Adenosyl Methionine (SAMe) for Depression Only Effective in Males? A Re-Analysis of Data from a Randomized Clinical Trial. Pharmacopsychiatry. 2015;48(4-5):141-144.
440. Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri T, et al. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research. The Journal of clinical psychiatry. 2017;78(6):e656-e667.
441. Karas Kuželički N. S-Adenosyl Methionine in the Therapy of Depression and Other Psychiatric Disorders. Drug Dev Res. 2016;77(7):346-356.
442. Kious BM, Kondo DG, Renshaw PF. Creatine for the Treatment of Depression. Biomolecules. 2019;9(9).
443. Bakian AV, Huber RS, Scholl L, Renshaw PF, Kondo D. Dietary creatine intake and depression risk among U.S. adults. Translational psychiatry. 2020;10(1):52.
444. Lyoo IK, Yoon S, Kim TS, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of oral creatine monohydrate augmentation for enhanced response to a selective serotonin reuptake inhibitor in women with major depressive disorder. The American journal of psychiatry. 2012;169(9):937-945.
445. Yoon S, Kim JE, Hwang J, et al. Effects of Creatine Monohydrate Augmentation on Brain Metabolic and Network Outcome Measures in Women With Major Depressive Disorder. Biological psychiatry. 2016;80(6):439-447.
446. Kious BM, Sabic H, Sung YH, Kondo DG, Renshaw P. An Open-Label Pilot Study of Combined Augmentation With Creatine Monohydrate and 5-Hydroxytryptophan for Selective Serotonin Reuptake Inhibitor- or Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor-Resistant Depression in Adult Women. Journal of clinical psychopharmacology. 2017;37(5):578-583.
447. Kondo DG, Sung YH, Hellem TL, et al. Open-label adjunctive creatine for female adolescents with SSRI-resistant major depressive disorder: a 31-phosphorus magnetic resonance spectroscopy study. J Affect Disord. 2011;135(1-3):354-361.
448. Nemets B, Levine J. A pilot dose-finding clinical trial of creatine monohydrate augmentation to SSRIs/SNRIs/NASA antidepressant treatment in major depression. International clinical psychopharmacology. 2013;28(3):127-133.
449. Colodny L, Hoffman RL. Inositol--clinical applications for exogenous use. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic. 1998;3(6):432-447.
450. Zheng H, Zhang L, Li L, et al. High-frequency rTMS treatment increases left prefrontal myo-inositol in young patients with treatment-resistant depression. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2010;34(7):1189-1195.
451. Moore CM, Breeze JL, Kukes TJ, et al. Effects of myo-inositol ingestion on human brain myo-inositol levels: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biological psychiatry. 1999;45(9):1197-1202.
452. Levine J, Barak Y, Gonzalves M, et al. Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression. The American journal of psychiatry. 1995;152(5):792-794.
453. Mukai T, Kishi T, Matsuda Y, Iwata N. A meta-analysis of inositol for depression and anxiety disorders. Human psychopharmacology. 2014;29(1):55-63.
454. Levine J, Mishori A, Susnosky M, Martin M, Belmaker RH. Combination of inositol and serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depression. Biological psychiatry. 1999;45(3):270-273.
455. Nemets B, Mishory A, Levine J, Belmaker RH. Inositol addition does not improve depression in SSRI treatment failures. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996). 1999;106(7-8):795-798.
456. Botturi A, Ciappolino V, Delvecchio G, Boscutti A, Viscardi B, Brambilla P. The Role and the Effect of Magnesium in Mental Disorders: A Systematic Review. Nutrients. 2020;12(6).
457. Tarleton EK, Kennedy AG, Rose GL, Crocker A, Littenberg B. The Association between Serum Magnesium Levels and Depression in an Adult Primary Care Population. Nutrients. 2019;11(7).
458. Sun C, Wang R, Li Z, Zhang D. Dietary magnesium intake and risk of depression. J Affect Disord. 2019;246:627-632.
459. Phelan D, Molero P, Martínez-González MA, Molendijk M. Magnesium and mood disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open. 2018;4(4):167-179.
460. Tarleton EK, Littenberg B, MacLean CD, Kennedy AG, Daley C. Role of magnesium supplementation in the treatment of depression: A randomized clinical trial. PLoS One. 2017;12(6):e0180067.
461. Rajizadeh A, Mozaffari-Khosravi H, Yassini-Ardakani M, Dehghani A. Effect of magnesium supplementation on depression status in depressed patients with magnesium deficiency: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2017;35:56-60.
462. Vink R. Magnesium in the CNS: recent advances and developments. Magnesium research : official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium. 2016;29(3):95-101.
463. Sun Q, Weinger JG, Mao F, Liu G. Regulation of structural and functional synapse density by L-threonate through modulation of intraneuronal magnesium concentration. Neuropharmacology. 2016;108:426-439.
464. Zhou X, Huang Z, Zhang J, et al. Chronic Oral Administration of Magnesium-L-Threonate Prevents Oxaliplatin-Induced Memory and Emotional Deficits by Normalization of TNF-α/NF-κB Signaling in Rats. Neuroscience bulletin. 2020.
465. Kim YS, Won YJ, Lim BG, Min TJ, Kim YH, Lee IO. Neuroprotective effects of magnesium L-threonate in a hypoxic zebrafish model. BMC neuroscience. 2020;21(1):29.
466. Shen Y, Dai L, Tian H, et al. Treatment Of Magnesium-L-Threonate Elevates The Magnesium Level In The Cerebrospinal Fluid And Attenuates Motor Deficits And Dopamine Neuron Loss In A Mouse Model Of Parkinson's disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:3143-3153.
467. Huang Y, Huang X, Zhang L, et al. Magnesium boosts the memory restorative effect of environmental enrichment in Alzheimer's disease mice. CNS Neurosci Ther. 2018;24(1):70-79.
468. Jia S, Liu Y, Shi Y, et al. Elevation of Brain Magnesium Potentiates Neural Stem Cell Proliferation in the Hippocampus of Young and Aged Mice. J Cell Physiol. 2016;231(9):1903-1912.
469. Sadir S, Tabassum S, Emad S, et al. Neurobehavioral and biochemical effects of magnesium chloride (MgCl2), magnesium sulphate (MgSO4) and magnesium-L-threonate (MgT) supplementation in rats: A dose dependent comparative study. Pakistan journal of pharmaceutical sciences. 2019;32(1(Supplementary)):277-283.
470. Ochoa-de la Paz L, Zenteno E, Gulias-Cañizo R, Quiroz-Mercado H. Taurine and GABA neurotransmitter receptors, a relationship with therapeutic potential? Expert Rev Neurother. 2019;19(4):289-291.
471. Cui T, Qiu HM, Huang D, et al. Abnormal levels of seven amino neurotransmitters in depressed rat brain and determination by HPLC-FLD. Biomed Chromatogr. 2017;31(8).
472. Caletti G, Olguins DB, Pedrollo EF, Barros HM, Gomez R. Antidepressant effect of taurine in diabetic rats. Amino Acids. 2012;43(4):1525-1533.
473. Caletti G, Almeida FB, Agnes G, Nin MS, Barros HM, Gomez R. Antidepressant dose of taurine increases mRNA expression of GABAA receptor α2 subunit and BDNF in the hippocampus of diabetic rats. Behavioural brain research. 2015;283:11-15.
474. Wu GF, Ren S, Tang RY, et al. Antidepressant effect of taurine in chronic unpredictable mild stress-induced depressive rats. Sci Rep. 2017;7(1):4989.
475. O'Donnell CP, Allott KA, Murphy BP, et al. Adjunctive Taurine in First-Episode Psychosis: A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. The Journal of clinical psychiatry. 2016;77(12):e1610-e1617.
476. Cussotto S, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Psychotropics and the Microbiome: a Chamber of Secrets…. Psychopharmacology. May 2019;236(5):1411-1432. doi:10.1007/s00213-019-5185-8
477. Macedo D, Filho A, Soares de Sousa CN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. Jan 15 2017;208:22-32. doi:10.1016/j.jad.2016.09.012
478. McGovern AS, Hamlin AS, Winter G. A review of the antimicrobial side of antidepressants and its putative implications on the gut microbiome. The Australian and New Zealand journal of psychiatry. Dec 2019;53(12):1151-1166. doi:10.1177/0004867419877954
479. Ait Chait Y, Mottawea W, Tompkins TA, Hammami R. Unravelling the antimicrobial action of antidepressants on gut commensal microbes. Sci Rep. Oct 21 2020;10(1):17878. doi:10.1038/s41598-020-74934-9
480. Sun L, Zhang H, Cao Y, et al. Fluoxetine ameliorates dysbiosis in a depression model induced by chronic unpredicted mild stress in mice. Int J Med Sci. 2019;16(9):1260-1270. doi:10.7150/ijms.37322
481. Siopi E, Chevalier G, Katsimpardi L, et al. Changes in Gut Microbiota by Chronic Stress Impair the Efficacy of Fluoxetine. Cell reports. Mar 17 2020;30(11):3682-3690.e6. doi:10.1016/j.celrep.2020.02.099
482. Lukić I, Getselter D, Ziv O, et al. Antidepressants affect gut microbiota and Ruminococcus flavefaciens is able to abolish their effects on depressive-like behavior. Translational psychiatry. Apr 9 2019;9(1):133. doi:10.1038/s41398-019-0466-x
483. Lyte M, Daniels KM, Schmitz-Esser S. Fluoxetine-induced alteration of murine gut microbial community structure: evidence for a microbial endocrinology-based mechanism of action responsible for fluoxetine-induced side effects. PeerJ. 2019;7:e6199. doi:10.7717/peerj.6199
484. Ticinesi A, Milani C, Lauretani F, et al. Gut microbiota composition is associated with polypharmacy in elderly hospitalized patients. Sci Rep. Sep 11 2017;7(1):11102. doi:10.1038/s41598-017-10734-y
485. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. Apr 29 2016;352(6285):560-4. doi:10.1126/science.aad3503
486. Tomizawa Y, Kurokawa S, Ishii D, et al. Effects of Psychotropics on the Microbiome in Patients with Depression and Anxiety: Considerations in a Naturalistic Clinical Setting. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP). Sep 25 2020;doi:10.1093/ijnp/pyaa070
487. Fontana A, Manchia M, Panebianco C, et al. Exploring the Role of Gut Microbiota in Major Depressive Disorder and in Treatment Resistance to Antidepressants. Biomedicines. Aug 27 2020;8(9)doi:10.3390/biomedicines8090311
488. Bharwani A, Bala A, Surette M, Bienenstock J, Vigod SN, Taylor VH. [Not Available]. Can J Psychiatry. Apr 2020;65(4):278-280. Gut Microbiome Patterns Associated With Treatment Response in Patients With Major Depressive Disorder. doi:10.1177/0706743719900464
489. Yang J, Zheng P, Li Y, et al. Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders. Science advances. 2020;6(49).
490. Mukherjee A, Lordan C, Ross RP, Cotter PD. Gut microbes from the phylogenetically diverse genus Eubacterium and their various contributions to gut health. Gut Microbes. 2020;12(1):1802866.
491. Gustavo E. Tafet, M.D., Ph.D. ,, Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D. The Links Between Stress and Depression: Psychoneuroendocrinological, Genetic, and Environmental Interactions. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2016;28(2):77-88. doi:10.1176/appi.neuropsych.15030053. https://neuro.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.neuropsych.15030053
492. Canadian Mental Health Association. The Relationship between Mental Health, Mental Illness and Chronic Physical Conditions. Accessed 8/22/2022, https://ontario.cmha.ca/documents/the-relationship-between-mental-health-mental-illness-and-chronic-physical-conditions
493. Lopez-Munoz F, Alamo C, Juckel G, Assion HJ. Half a century of antidepressant drugs: on the clinical introduction of monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics. Part I: monoamine oxidase inhibitors. Journal of clinical psychopharmacology. Dec 2007;27(6):555-9. doi:10.1097/jcp.0b013e3181bb617. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18004120
494. Filatova EV, Shadrina MI, Slominsky PA. Major Depression: One Brain, One Disease, One Set of Intertwined Processes. Cells. May 21 2021;10(6)doi:10.3390/cells10061283. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34064233
495. Cowen PJ, Browning M. What has serotonin to do with depression? World Psychiatry. 2015;14(2):158-160. doi:https://doi.org/10.1002/wps.20229. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/wps.20229 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4471964/pdf/wps0014-0158.pdf
496. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular psychiatry. 2022/07/20 2022;doi:10.1038/s41380-022-01661-0. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0 https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0.pdf
497. Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules and methods1To be presented at ECNP Barcelona, 5-9 October 2002, during the symposium “A new pharmacology of depression: the concept of synaptic plasticity.”. European Psychiatry. 2002/07/01/ 2002;17:294-299. doi:https://doi.org/10.1016/S0924-9338(02)00653-3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924933802006533
498. Fabio Ferrarelli, M.D., Ph.D. Is Neuroplasticity Key to Treatment Response in Depression? Maybe So. Am J Psychiatry. 2022;179(7):451-453. doi:10.1176/appi.ajp.20220432. https://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.20220432
499. Malhi GS, Bell E, Morris G, Hamilton A. The delay in response to antidepressant therapy: A window of opportunity? Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2020;54(2):127-129. doi:10.1177/0004867419900313. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0004867419900313
500. Steinert T. Chance of response to an antidepressant: what should we say to the patient? World Psychiatry. Feb 2018;17(1):114-115. doi:10.1002/wps.20511.
501. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry. Feb 08 2017;17(1):58. doi:10.1186/s12888-016-1173-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5299662/pdf/12888_2016_Article_1173.pdf
502. Harmer CJ, Goodwin GM, Cowen PJ. Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action. British Journal of Psychiatry. 2009;195(2):102-108. doi:10.1192/bjp.bp.108.051193. https://www.cambridge.org/core/article/why-do-antidepressants-take-so-long-to-work-a-cognitive-neuropsychological-model-of-antidepressant-drug-action/DCEB7623B2629AEAB0169FC6A3090B16
503. Depression and Depressive Disorders https://www.lifeextension.com/protocols/emotional-health/depression