Меню PUSHKAR

ТОКСИЧНОСТЬ АЦЕТАМИНОФЕНА (ПАРАЦЕТАМОЛА) И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП).

Обновлено: | Опубликовано:02 февраля 2021
ТОКСИЧНОСТЬ АЦЕТАМИНОФЕНА (ПАРАЦЕТАМОЛА) И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП).

1Обзор

РЕЗЮМЕ И КРАТКИЕ ФАКТЫ
  • На ацетаминофен приходится до 50% всех случаев острой печеночной недостаточности у взрослых в США. Другие возможные последствия этого безрецептурного анальгетика включают повышенный риск переломов, ингибирование выработки тестостерона и токсичность для почек. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAID), такие как аспирин, также снимают боль, но хроническое их употребление связано с желудочно-кишечным кровотечением.
  • Этот протокол описывает возможные побочные эффекты некоторых распространенных болеутоляющих средств. В нем также описаны диетические и другие методы лечения, помогающие предотвратить и снизить токсичность.
  • Для тех, кто нуждается в этих обезболивающих, не вызывающих привыкания, прием нескольких пищевых добавок может повысить относительную безопасность ацетаминофена и НПВП.

Автор: доктор Шайна Сандхаус (Dr. Shayna Sandhaus), PhD (доктор наук)

Что такое токсичность ацетаминофена и НПВП?

Ацетаминофен (Парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAID) (например, аспирин, ибупрофен) широко используются в качестве анальгетиков и жаропонижающих средств (снижающими температуру). Передозировка ацетаминофеном не редкость, и на ацетаминофен приходится до 50% всех случаев острой печеночной недостаточности у взрослых в США.

Ацетаминофен может быть токсичным для печени и почек. Избыточный уровень подавляет врожденную систему детоксикации печени, истощая уровни глутатиона, повсеместно распространенного клеточного антиоксиданта. Передозировка ацетаминофеном может вызвать острую печеночную недостаточность, а в некоторых случаях - почечную недостаточность.

НПВП могут вызывать токсичность в желудочно-кишечном тракте, почках и сердечно-сосудистой системе. Их профили риска варьируются в зависимости от их клеточных целей.

Природные вмешательства, такие как N-ацетилцистеин и силимарин, могут помочь предотвратить токсичность ацетаминофена и НПВП.

Каковы факторы риска токсичности ацетаминофена и НПВП?

  • Старение
  • Почечная или печеночная недостаточность (и другие ранее существовавшие заболевания)
  • Употребление алкоголя
  • Одновременный прием некоторых лекарств
  • Недоедание

Примечание. Всегда читайте инструкции по дозировке и предупреждения для каждого лекарства. Для взрослого максимальная рекомендуемая разовая доза парацетамола составляет 1 грамм, а максимальная доза за 24-часовой период - 4 грамма. Обратите особое внимание, если вы принимаете более одного лекарства - многие из них содержат ацетаминофен, и непреднамеренное сочетание может легко вызвать передозировку.

Каковы признаки и симптомы токсичности ацетаминофена и НПВП?

Ацетаминофен:

  • Тошнота, рвота
  • Чувствительность / боль в правом верхнем углу живота
  • Желтуха
  • Нарушение сознания

Примечание. Если вы подозреваете передозировку ацетаминофена, немедленно позвоните в скорую помощь.

НПВП:

  • Изжога
  • Тошнота
  • Боль в животе

Каковы стандартные методы лечения токсичности ацетаминофена и НПВП?

Передозировка ацетаминофена:

  • N-ацетилцистеин, вводимый внутривенно или перорально, для восстановления уровня глутатиона
  • Активированный уголь для поглощения излишков лекарства
  • При острой печеночной недостаточности может потребоваться интенсивная поддерживающая терапия или трансплантация печени

Токсичность НПВП:

  • Гастропротекторные средства для профилактики или лечения язвы желудка (например, ингибиторы протонной помпы [например, омепразол])

Какие существуют новые методы лечения токсичности ацетаминофена и НПВП?

  • Комбинирование НПВП с гастропротекторными средствами в составе одной таблетки
  • НПВП для местного применения

Какие естественные вмешательства могут быть полезны при токсичности ацетаминофена и НПВП?

  • N-ацетилцистеин (NAC). Высокие дозы NAC - это стандартное лечение передозировки ацетаминофена. Прием не менее 600 мг NAC каждый раз, когда используется ацетаминофен, может помочь предотвратить токсическое воздействие на печень.
  • Метионин. Метионин, предшественник глутатиона и других клеточных антиоксидантов, может использоваться в качестве альтернативы NAC.
  • S-аденозилметионин (SAMe). Уровни SAMe, производного метионина, снижаются в присутствии ацетаминофена. Одно исследование на животных показало сопоставимую эффективность SAMe и NAC после передозировки ацетаминофена.
  • Селен. Селен является кофактором ферментов, которые синтезируют глутатион и детоксифицирующих ацетаминофен. Дефицит селена может снизить дозу ацетаминофена, необходимую для возникновения токсичности, и совместное введение с NAC может быть более эффективным, чем один NAC.
  • Каротиноиды. Некоторые каротиноиды, включая лютеин и ликопин, показали на животных моделях, чтобы оказывать защитное действие против токсичности ацетаминофена.
  • Силимарин. Было показано, что силимарин, смесь соединений расторопши, защищает от токсичности ацетаминофена и может быть более эффективным, чем NAC, если лечение откладывается после передозировки.
  • Другие естественные вмешательства, которые могут защитить от токсичности ацетаминофена, включают куркумин, полифенолы, такие как ресвератрол и экстракт зеленого чая, коэнзим Q10, некоторые растительные вещества, такие как гинкго билоба и чеснок, и другие.
  • Естественные вмешательства, такие как цинк-карнозин, солодка и босвеллия пильчатая, могут защитить от побочных эффектов НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта.

2Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - это разнообразная группа препаратов, обладающих обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими (снижающими температуру) свойствами. НПВП обычно используются для облегчения боли от легкой до умеренной, связанной с различными состояниями (Conaghan 2012; Goldman 2011; Mayo Clinic 2011).

Ацетаминофен, также называемый парацетамолом, не является НПВП, а представляет собой отдельный обезболивающий и жаропонижающий препарат с таким же широким применением (Amar 2007; Harvard Medical School 2006).

Передозировка ацетаминофеном является ведущей причиной острой печеночной недостаточности в развитых странах мира (Larson 2005; Craig 2010), что составляет более 56000 посещений отделения неотложной помощи, 26000 госпитализаций и 450 смертей в год в США (Amar 2007). Ацетаминофен также может вызывать токсическое действие на почки (Bessems 2001).

Хотя «безопасная» доза ацетаминофена составляет до 4 граммов в день, было показано, что постоянный ежедневный прием этой дозы вызывает повышение ферментов печени даже у здоровых людей (Watkins 2006). Поскольку алкоголь, особенно при постоянном употреблении, увеличивает токсический потенциал ацетаминофена, многие люди, неосознанно подвергая себя риску значительного повреждения печени, употребляя парацетамол и алкоголь (Sharma 2009; van Mil 2001).

Использование аспирина и НПВП было связано с желудочно-кишечной токсичностью, включая кровоточащую язву (Singh 1998; Vonkeman 2010). Некоторые НПВП (например, селективные ингибиторы ЦОГ-2) связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в частности сердечного приступа. Кроме того, хроническое употребление некоторых типов НПВП было связано с повреждением почек, которое в некоторых случаях может сохраняться даже после отмены препарата (Trelle 2011; Back 2011; Moodley 2008; Ejaz 2004).

В этом протоколе обсуждаются механизмы действия и токсичности ацетаминофена и НПВП, а также излагаются подходы к питанию и образу жизни для минимизации их токсического потенциала.

3Ацетаминофен и НПВП - предыстория и обзор

Ацетаминофен (Парацетамол) доступен в качестве безрецептурного анальгетика и жаропонижающего средства более 50 лет. Только в США ежегодно более 100 миллионов человек употребляют ацетаминофен, при этом до 50 миллионов американцев употребляют продукты, содержащие парацетамол, в течение определенной недели (Amar 2007). Хотя обычно считается безопасной терапией при приеме ниже рекомендованной максимальной суточной дозы 4 грамма, передозировки ацетаминофена не редкость (Ferner 2011; Amar 2007).

Хотя большинство пациентов самопроизвольно выздоравливают после передозировки парацетамолом, препарат может вызвать опасное для жизни повреждение печени. На ацетаминофен приходится до 50% всех случаев острой печеночной недостаточности у взрослых в США (Craig 2010; Amar 2007). Даже при отсутствии явных симптомов передозировки терапевтические дозы ацетаминофена могут повышать концентрацию ферментов печени в крови (маркеры повреждения печени) (Watkins 2006). Другие возможные негативные последствия приема парацетамола включают повышенный риск переломов (Vestergaard 2012), подавление выработки тестостерона (Kristensen 2011; Kristensen 2012) и токсичность для почек (Bessems 2001).

НПВП являются одними из наиболее широко используемых лекарств: только в США ежегодно продается от 20 до 30 миллиардов таблеток (Peura 2002; Dal Pan 2009). Его прототип, аспирин, является одним из старейших анальгетиков, используемых в качестве противовоспалительной терапии задолго до открытия молекулярной механики воспаления. Аспирин в низких дозах (например, 75–100 мг) часто используется для снижения риска сердечно-сосудистых событий в группах пациентов с высоким риском (Mills 2012). Регулярное употребление аспирина также было связано со значительным снижением риска некоторых видов рака (см. ниже) (Algra 2012).

Противовоспалительные свойства НПВП обусловлены их ингибированием ферментов циклооксигеназы (ЦОГ), которые катализируют синтез локализованных провоспалительных сигнальных молекул, называемых простагландинами (Toussaint 2010).

Два фермента ЦОГ с четко определенными функциями у человека - это ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 обычно неактивен, но может быть включен во время воспаления для производства провоспалительных простагландинов. Напротив, ЦОГ-1 обычно активен во многих тканях, где он играет роль, не связанную с воспалением (например, функции тромбоцитов в свертывании крови, выработка слизи из клеток, выстилающих желудочно-кишечный тракт) (Toussaint 2010; Conaghan 2012). Подавление простагландинов в центральной нервной системе также повышает болевой порог и действует на гипоталамус, снижая температуру тела (Amar 2007).

Неселективные НПВП (аспирин, напроксен [например, Aleve®], ибупрофен [например, Advil®], диклофенак [например, Cambia®] и индометацин [Indocin®]) подавляют активность обоих ферментов ЦОГ (Conaghan 2012). Селективные к ЦОГ-2 НПВП (т.е. ингибиторы ЦОГ-2 или коксибы) ингибируют ЦОГ-2 сильнее, чем ЦОГ-1, что приводит к меньшим побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, но к потенциальным сердечно-сосудистым осложнениям, особенно к увеличению риска сердечного приступа из-за повышенной склонности к свертыванию крови (см. ниже) (Conaghan 2012).

4Механизмы токсичности ацетаминофена и НПВП

Несмотря на сходство в активности, потенциальная токсичность ацетаминофена и НПВП обусловлена разными механизмами.

Ацетаминофен токсичен для печени и почек в первую очередь из-за своей способности подавлять врожденные системы детоксикации печени (обзор этой системы см. в протоколе метаболической детоксикации) (Bessems 2001; Moyer 2011).

Печень использует несколько ферментных систем для метаболизма ацетаминофена; в малых дозах эти системы способны выводить из организма избыток ацетаминофена. Однако, если доза ацетаминофена увеличивается, некоторые из этих ферментных систем могут быть перегружены.

Большая часть ацетаминофена сначала превращается в токсичный метаболит N-ацетил-п-бензохинонимин (NAPQI) с помощью ферментов фазы I CYP (цитохром P450); а затем конъюгировали с глутатионом с использованием фермента фазы II глутатион-S-трансферазы (GST). По мере того как детоксикация ацетаминофена происходит таким образом, глутатион, повсеместно распространенный клеточный антиоксидант, в конечном итоге истощается (Moyer 2011), и NAPQI уже не может быть в достаточной степени детоксифицирован (James 2003). Повышение уровня NAPQI в печени вызывает обширное повреждение, включая перекисное окисление липидов, инактивацию клеточных белков и нарушение метаболизма ДНК (Bessems 2001). Кроме того, потеря клеточного глутатиона приводит к усилению окислительного повреждения, неспособности митохондрий производить клеточную энергию (АТФ) и, в конечном итоге, гибели клеток (Hinson 2010). Результатом чрезмерного употребления ацетаминофена является токсическое действие на печень, которое, если это не лечить, может привести к печеночной недостаточности (Buckley 2007). Аналогично, токсичность может наблюдаться в почках и может привести к острой почечной недостаточности (Bessems 2001; Ozkaya 2010).

Токсичность НПВП

В отличие от токсического действия ацетаминофена для печени, НПВП проявляют различную степень токсичности для желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек.

СЕЛЕКТИВНОСТЬ К ЦОГ-1 И ЦОГ-2 НПВП

Следует отметить, что даже неселективные НПВП обладают разной степенью селективности в отношении ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Fitzgerald 2001). Например, диклофенак, хотя и считается неселективным НПВП, может ингибировать ЦОГ-2 значительно больше, чем ЦОГ-1; напроксен ингибирует ЦОГ-1 легче, чем ЦОГ-2 (Fitzgerald 2001). Эти различия могут частично объяснить, почему разные НПВП имеют разные профили сердечно-сосудистого и желудочно-кишечного риска.

НПВП - ингибирование ЦОГ-1 и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Циклооксигеназы (ЦОГ, COX) и простагландины, которые они образуют, также не ограничиваются воспалением. В желудочно-кишечном тракте простагландины, производные ЦОГ-1, увеличивают производство толстого слоя слизи/бикарбоната, который покрывает поверхность желудка и защищает ее от желудочной кислоты (Vonkeman 2010). Ингибирование активности ЦОГ-1 неселективными НПВП (такими как аспирин или ибупрофен) приводит к деградации защитного слоя слизи (Vonkeman 2010). Повреждение слизистой оболочки желудка и тонкой кишки приводит к симптомам, которые варьируются от относительно незначительной изжоги, тошноты и боли в животе (затрагивающие 15-40% пользователей НПВП) до опасных для жизни изъязвлений, перфорации и кровотечения (затрагивающих 1- 2% хронических пользователей НПВП) (Vonkeman 2010).

НПВП - ингибирование ЦОГ-2 и кардиоваскулярная (сердечно-сосудистая) токсичность

Хотя ингибирование ЦОГ-1 может иметь серьезные желудочно-кишечные последствия, избирательное ингибирование ЦОГ-2 несет сердечно-сосудистые риски. Тромбоциты крови экспрессируют свертывающее кровь соединение, сужающее сосуды, называемое тромбоксаном А2 или ТХА2, которое синтезируется ЦОГ-1. Кровеносные сосуды вырабатывают соединение, препятствующее свертыванию, под названием простагландин I2 или PGI2. Во время повреждения кровеносных сосудов относительные соотношения TXA2 и PGI2 контролируются ферментами ЦОГ, чтобы уравновесить противоположные действия свертывания и кровотока. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (например, коксибы) предпочтительно снижают количество PGI2, склоняя чашу весов в сторону тромбоза (Vonkeman 2010). Повышенный риск тромбоза и сердечного приступа, наблюдаемый в некоторых исследованиях ингибиторов ЦОГ-2, может быть результатом этого механизма (Conaghan 2012). Увеличение сужения кровеносных сосудов за счет ингибирования ЦОГ-2 может также привести к гипертонии и почечной недостаточности, наблюдаемым в некоторых исследованиях неселективных и селективных по ЦОГ-2 НПВП (Conaghan 2012). Ингибиторы ЦОГ-2 могут также нарушать удаление избыточного холестерина со стенок кровеносных сосудов, процесс, известный как обратный транспорт холестерина (Reiss 2009). Более того, ингибиторы ЦОГ-2 могут вызывать метаболический дисбаланс, который приводит к избыточной продукции двух токсичных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина 1 бета (IL-1β) (Takahashi 1998; Jeng 1995).

НПВП - почечная токсичность

Недооцененный побочный эффект от приема НПВП - почечная токсичность. Длительное применение НПВП может привести к нарушению клубочковой фильтрации, некрозу почечных канальцев и, в конечном итоге, к хронической почечной недостаточности из-за нарушения синтеза простагландинов, что может нарушить почечный кровоток (Weir 2002). Это связано с тем, что простагландины, которые блокируются ингибированием ЦОГ, важны для правильного функционирования кровеносных сосудов в почках (Ejaz 2004).

В исследовании с участием более 10000 пожилых людей, длительная терапия высокими дозами НПВП была связана со значительно повышенным риском прогрессирования хронического заболевания почек (Gooch 2007). Даже у пользователей НПВП со здоровыми почками иногда наблюдаются субклинические нарушения функции почек (Ejaz 2004). Другие последствия токсичности для почек, связанные с применением НПВП, включают высокое кровяное давление, задержку солей и воды и дисбаланс электролитов (Ejaz 2004).

НПВП - Митохондриальная дисфункция и оксидативный (окислительный) стресс

Недооцениваемым побочным эффектом НПВП является их вклад в митохондриальную дисфункцию, вызывая образование высокоактивных свободных радикалов. Свободные радикалы вызывают повреждение тканей и могут способствовать токсичности, связанной с НПВП (Sandoval-Acuña 2012; Patel 2012).

Митохондрии вырабатывают энергию для клеток в виде аденозинтрифосфата (АТФ). Побочным продуктом этого метаболически интенсивного процесса является образование свободных радикалов. Когда митохондрии функционируют нормально, они производят минимальное количество окислительных продуктов, а системы антиоксидантной защиты организма контролируют их. Однако, когда токсины, в данном случае НПВП и/или их метаболиты, влияют на эффективность этого процесса, количество образующихся продуктов свободных радикалов может значительно возрасти (van Leeuwen 2012; Watanabe 2011). Этот механизм был связан с токсичностью желудочно-кишечного тракта, связанной с НПВП (Watanabe 2011) и токсичностью печени (Doi 2010; O'Connor 2003). Также было показано, что НПВП вызывают окислительный стресс через митохондриально-независимый механизм в сосудистой ткани (Li 2008).

Ежедневная низкая доза (75-100 мг) аспирина: преимущества для спасения жизни с управляемым риском

Первоначально рекомендовались низкие дозы аспирина для профилактики сердечно-сосудистых событий в начале 1980-х годов. Это было основано на доказательствах снижения риска некоторых сердечно-сосудистых событий, таких как сердечный приступ и ишемический инсульт.

Сегодня хорошо известна роль ежедневной терапии низкими дозами аспирина в снижении риска сердечно-сосудистых событий (Bartolucci 2011).

Однако есть еще одно новое преимущество этого недорогого препарата - профилактика рака.

В знаменательном исследовании, опубликованном в начале 2011 года в журнале The Lancet, исследователи Оксфордского университета обнаружили, что ежедневная терапия низкими дозами аспирина снижает общий риск смерти от рака на 20% и риск смерти от колоректального рака почти на 40%, что особенно эффективно для людей старше 55 лет (Rothwell 2010). Впоследствии дополнительные доказательства подтвердили эти выводы (Mills 2012).

Аспирин, как и другие НПВП, подавляет ЦОГ-2, что является одним из способов борьбы с раком. Однако у аспирина есть несколько других противораковых механизмов. Он подавляет передачу сигналов через путь ядерного фактора каппа B (Nf-kB), который участвует в воспалении и канцерогенезе (Dolcet 2005). Другие противораковые механизмы аспирина включают ингибирование СОХ-1, ингибирование агрегации тромбоцитов и индукцию апоптоза (Thun 2002; Stark 2007; Schrör 2011).

Многие важные решения в медицине основаны на тщательном рассмотрении потенциального риска и потенциальной пользы от использования или неиспользования лекарства или терапии. Аспирин связан с язвенной болезнью и, реже, с геморрагическим инсультом. По этим причинам пациенты должны обсудить риски и преимущества низких доз аспирина со своими лечащими врачами до начала приема аспирина (Lanas 2011; Garcia Rodr í guez 2001; Derry 2000; De Berardis 2012). Кроме того, тем, кто ежедневно принимает низкие дозы аспирина, рекомендуется учитывать предложения в этом протоколе по защите от желудочно-кишечного повреждения, связанного с ингибированием ЦОГ-1.

5Причины и факторы риска токсичности ацетаминофена и НПВП

Ацетаминофен

Некроз печени, основной результат токсичности ацетаминофена у людей, в основном является функцией передозировки (Hinson 2010). Для взрослого максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 1 грамм, а максимальная доза за 24 часа - 4 грамма (Ferner 2011). Передозировка ацетаминофена происходит в широком диапазоне ежедневных приемов. Исследования острой токсичности на животных, если их экстраполировать на людей, предполают однократную дозу 10-15 граммов, необходимую для получения значительной токсичности для печени, хотя в нескольких отчетах о случаях токсичности на людях была показана токсичность при дозах менее 4 граммов в день (вероятно, из-за наличия одного или более факторов риска чувствительности к токсичности) (Amar 2007).

Факторы, которые могут снизить порог передозировки/токсичности или увеличить вероятность печеночной недостаточности, включают:

Задержки в лечении

Задержки в лечении после передозировки связаны с повышенной смертностью. Обычный антидот от токсического действия ацетаминофена, N-ацетилцистеин (NAC), начинает терять эффективность, если его вводить более чем через 8-10 часов после передозировки (Smilkstein 1988; Buckley 2007).

Употребление алкоголя

Хроническое употребление алкоголя снижает порог токсичности ацетаминофена за счет индукции ферментов CYP и истощения запасов глутатиона (Amar 2007).

Лекарства

Противосудорожные препараты, антибиотики, противовирусные препараты, средства лечения подагры и ГЭРБ могут повысить токсичность дозы ацетаминофена за счет индукции ферментов CYP, истощения запасов глутатиона или насыщения других систем детоксикации печени (Amar 2007).

Голодание и недоедание

Голодание может увеличить токсичность дозы ацетаминофена. Он также может быть ответственным за токсичность и печеночную недостаточность, наблюдаемую при более низких дозах (Amar 2007). Голодание может истощить запасы глутатиона в печени, а также прекурсоры для других путей детоксикации ацетаминофена. Недоедание, расстройства пищевого поведения и кахексия (мышечное истощение) также могут увеличить риск повреждения печени после передозировки (Ferner 2011). Модели на животных продемонстрировали защитный эффект ограничения калорий при оптимальном питании от экспериментально вызванной токсичности ацетаминофена (Johnson 2009; Harper 2006). Низкий уровень пищевого белка (источник серосодержащих аминокислот, используемых в синтезе глутатиона) был связан с повышенной чувствительностью к токсичности ацетаминофена у животных (Hwang 2009).

Возраст и пол

Отравление ацетаминофеном чаще встречается у женщин, чем у мужчин, чаще всего у людей в возрасте 30-40 лет. Обратите внимание, что эти наблюдения основаны на сообщениях о случаях и не обязательно отражают восприимчивость этих демографических данных к токсичности (Amar 2007).

Генетика

Несколько мутаций были идентифицированы в генах фазы I и II детоксикации, необходимых для метаболизма ацетаминофена, которые могут влиять на скорость выведения парацетамола или выработку токсичного метаболита NAPQI (Zhao 2011).

НПВП

Использование НПВП связано со значительными побочными эффектами, такими как желудочно-кишечное кровотечение, язвенная болезнь, высокое кровяное давление, отек (опухание) и заболевание почек (Peterson 2010).

Есть несколько факторов, которые влияют на риск токсичности при применении НПВП (Chen 2006; Vonkeman 2010):

Возраст

У лиц старше 60 лет в 5-6 раз выше вероятность развития язв, связанных с НПВП. Поскольку пожилые люди обычно имеют больший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем молодые люди, их риск сердечно-сосудистых событий, связанных с НПВП, также может быть повышен.

Состояние здоровья

Предшествующий анамнез язвы или других желудочно-кишечных осложнений повышают риск язв, связанных с НПВП, в 4-5 раз. Сердечно-сосудистые или респираторные заболевания, почечная или печеночная недостаточность, диабет, инфекция Helicobacter pylori, ревматоидный артрит и гипертония также связаны с повышенным риском. Лица с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как гипертония, высокий уровень холестерина, инфаркт или шунтирование в анамнезе, подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистого события, связанного с НПВП (Conaghan 2012).

Доза и продолжительность лечения

Использование высоких доз или нескольких НПВП увеличивает риск желудочно-кишечных осложнений до 10 раз. Риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается вместе с продолжительностью приема НПВП (Conaghan 2012).

Лекарства

Одновременное применение НПВП с кортикостероидами, антикоагулянтами, аспирином, ингибиторами тромбоцитов и ингибиторами обратного захвата серотонина может увеличить желудочно-кишечную токсичность до 15 раз.

Подбор НПВП

Как упоминалось выше, разные НПВП несут разные риски желудочно-кишечной или сердечно-сосудистой токсичности. В то время как селективные ингибиторы ЦОГ-2 и диклофенак связаны с более сильными сердечно-сосудистыми, но более низкими желудочно-кишечными рисками, чем неселективные НПВП, неселективные НПВП демонстрируют противоположный эффект. НПВП с более длительным периодом полураспада, такие как пироксикам (Feldene®), связаны с большим риском желудочно-кишечного кровотечения, чем те, которые метаболизируются быстрее (Roth 2011). Людям с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний обычно рекомендуют НПВП напроксен, поскольку в нескольких исследованиях он был связан с меньшим количеством сердечно-сосудистых событий по сравнению с другими НПВП (Conaghan 2012).

КАК ИЗБЕЖАТЬ НЕПРЕДНАМЕРЕННОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ ПЕРЕДОЗИРОВКИ

Большинство случаев непреднамеренной передозировки ацетаминофеном являются результатом либо несоблюдения инструкций по дозировке, либо непреднамеренного сочетания нескольких продуктов, содержащих ацетаминофен (таких как «лекарства от простуды» с анальгетиками). В одном исследовании почти четверть опрошенных взрослых сообщили, что они, вероятно, приняли больше, чем максимальные 4 грамма ацетаминофена за 24-часовой период, в то время как чуть более 5% (по ошибке), вероятно, приняли более 6 граммов в тот же период (Wolf 2012). Поэтому требуется строго соблюдать инструкции по дозировке всех лекарств.

Чтобы избежать потенциальных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисков при длительном приеме НПВП, необходимо признать факторы риска для каждого из них, а также выбрать подходящую стратегию лечения (например, снижение дозировки или сочетание с гастропротектором) (Vonkeman 2010).

6Диагностика и лечение токсичности ацетаминофена / НПВП

Передозировка ацетаминофеном

В течение нескольких часов после передозировки ацетаминофеном типичные симптомы включают тошноту и рвоту. Могут присутствовать чувствительность и боль в верхнем правом углу живота. Начальные признаки печеночной недостаточности (например, желтуха, нарушение сознания и кровотечение) могут проявиться в течение 24 часов после приема, но могут проявиться через два-три дня. Очень большие дозы могут вызвать лактоацидоз (снижение pH крови) и кому (Ferner 2011; Hinson 2010).

Несколько дополнительных анализов могут подтвердить диагноз передозировки ацетаминофеном. Повышенные уровни ферментов печени гамма-глутамилтранспептидазы (GGT), аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST) могут указывать на повреждение печени, так же как и повышенный уровень билирубина в сыворотке крови (продукт распада гемоглобина, составляющего красные кровяные тельца, который обычно выводится печенью здоровыми людьми). Повышенное протромбиновое время (определенное с помощью теста PTT) также указывает на нарушение функции печени. Восстановление после передозировки ацетаминофеном менее благоприятно, если результаты этих тестов не соответствуют норме к моменту начала лечения. Уровни ацетаминофена в крови также определяют курс лечения (Ferner 2011; Hinson 2010).

Основой стандартного лечения передозировки ацетаминофеном является N-ацетилцистеин (NAC). NAC, терапевтическая форма условно незаменимой аминокислоты цистеина, является реагентом, ограничивающим скорость производства глутатиона (Bessems 2001). Практикующие врачи назначают NAC перорально (1330 мг/кг веса тела в течение 72 часов) или внутривенно (300 мг/кг веса тела в течение 20 часов) (Amar 2007). В этих дозах наиболее частыми побочными эффектами NAC являются тошнота и рвота, хотя у восприимчивых людей могут возникать тяжелые аллергические реакции (Ferner 2011). NAC следует вводить относительно быстро после передозировки, так как его эффективность начинает снижаться через 8-10 часов после интоксикации (Smilkstein 1988; Buckley 2007). Однако, если его вводить в пределах этого окна, NAC очень эффективен для снижения токсичности.

Если принять в течение двух часов после передозировки ацетаминофеном, активированный уголь может поглотить избыток препарата (Buckley 2007). Однако если острая печеночная недостаточность уже возникла или кажется вероятной, курсом действий является интенсивная поддерживающая терапия или трансплантация печени (Ferner 2011).

Токсичность НПВП

Желудочно-кишечная токсичность НПВП контролируется минимизацией воздействия НПВП или сочетанием НПВП с лекарствами, которые защищают целостность желудочно-кишечного тракта. Американский колледж ревматологии рекомендовал ацетаминофен в качестве анальгетика первой линии при боли при артрите; если используются другие НПВП, то рекомендуется минимальная эффективная доза в течение как можно более короткого периода времени (Peura 2002). Людям с умеренным риском желудочно-кишечных осложнений следует рассмотреть возможность комбинированной терапии НПВП с гастропротекторным средством. Обычные гастропротективные препараты, обычно назначаемые для минимизации токсичности НПВП или лечения язв, вызванных НПВП, включают антагонисты Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол) и мизопростол (синтетический аналог простагландина) (Vonkeman 2010).

7Новые и появляющиеся виды лечения

Один из подходов к предотвращению желудочно-кишечной токсичности НПВП заключается в сочетании их с фиксированными дозами гастропротекторных агентов в составе отдельных таблеток. Например, Arthrotec®, комбинация диклофенака и мизопростола, одобрена для использования у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом с высоким риском желудочно-кишечных расстройств. Комбинация напроксена и эзомепразола в одной таблетке доступна по рецепту под торговой маркой Vimovo®, а HZT-501 (комбинация ибупрофена и фамотидина) разрабатывается под торговой маркой Duexa® (Laine 2012; Conaghan 2012). В двух многоцентровых исследованиях с участием более 1500 пациентов, которым требовалась терапия НПВП, HZT-501 продемонстрировал снижение риска язвы на ~55% (определенное эндоскопическим методом) по сравнению с одним ибупрофеном в течение 24 недель (Laine 2012).

Местные НПВП, в отличие от пероральных НПВП, доставляют лекарство непосредственно в ткань-мишень, что приводит к значительно более низким системным концентрациям (<10% эквивалентной пероральной дозы) и уменьшению желудочно-кишечных симптомов. Следовательно, в некоторых случаях местные НПВП могут иметь преимущества перед пероральными НПВП (например, при остеоартрите). В США только диклофенак для местного применения (раствор и гель) был одобрен FDA для использования у пациентов с остеоартритом; его эффективность сопоставима с пероральным диклофенаком (Roth 2011).

8Предотвращение токсичности ацетаминофена/НПВП

Наиболее эффективным подходом к минимизации токсичности ацетаминофена и НПВП было бы полностью отказаться от их использования и выбрать альтернативные средства для лечения воспаления и боли (для получения дополнительной информации см. протоколы хронического воспаления и хронической боли). Однако из-за их эффективности в снижении температуры, лечении воспалений и минимизации риска тромботических заболеваний и рака (Mills 2012) полное прекращение приема НПВП, аспирина или ацетаминофена может не подходить для всех.

Каждый раз, когда принимается парацетамол, вместе с ним следует принимать не менее 600 мг N-ацетилцистеина, чтобы защитить от токсичности для печени.

Постоянным пользователям ацетаминофена или НПВП следует регулярно сдавать анализы крови, чтобы контролировать состояние печени и почек. Простая химическая панель может помочь оценить как функцию печени, так и почек, а анализ крови на цистатин-C помогает оценить здоровье почек.

При подозрении на передозировку парацетамолом немедленно позвоните в службу скорой помощи (NIH MedlinePlus 2012A).

9Нутритивная поддержка

Люди, которые регулярно принимают ацетаминофен и НПВП, должны знать, что эти препараты могут вызывать токсическое действие на печень и почки. Принимая эти лекарства, рекомендуется обеспечить антиоксидантную поддержку для защиты этих органов.

Большая часть приведенных ниже данных получена на животных моделях, в которых пищевые вмешательства обеспечивали защиту от токсичности парацетамола и НПВП. Конкретные дозировки, изученные на многих из этих животных моделей, очень высоки при экстраполяции на эквивалентные дозы для человека; но более низкие дозировки, такие как те, что доступны в пищевых продуктах и добавках, могут обеспечить антиоксидантную защиту при регулярном использовании в сочетании с типичными дозами парацетамола и НПВП для людей (Firdous 2011; Reagan-Shaw 2007).

Серосодержащие аминокислоты

Серосодержащие аминокислоты поддерживают здоровье печени после воздействия ацетаминофена. Для тех, кто постоянно принимает ацетаминофен или НПВП, ежедневный прием серосодержащих аминокислот и других соединений для поддержания уровня глутатиона может защитить от токсичности, вызванной лекарством.

N-ацетилцистеин (NAC)

Высокие дозы NAC - это обычное лечение передозировки ацетаминофена. Это также эффективное лечение острой печеночной недостаточности, вызванной лекарственной токсичностью без ацетаминофена (Ghabril 2010). Каждый раз, когда принимается парацетамол, вместе с ним следует принимать не менее 600 мг N-ацетилцистеина, чтобы защитить от токсичности для печени.

N-ацетилцистеин (NAC) по 600 мг и 750 мг в одной капсуле:

Solgar, NAC, 600 мг, 120 вегетарианских капсул

Solgar, NAC, 600 мг, 120 вегетарианских капсул

Protocol for Life Balance, NAC N-ацетил-цистеин, 600 мг, 100 вегетарианских капсул

Protocol for Life Balance, NAC N-ацетил-цистеин, 600 мг, 100 вегетарианских капсул

Country Life, NAC, N-ацетилцистеин, 750 мг, 60 растительных капсул

Country Life, NAC, N-ацетилцистеин, 750 мг, 60 растительных капсул

Метионин

Метионин является предшественником незаменимых аминокислот для ряда серосодержащих антиоксидантов (включая цистеин и глутатион), и для поддержания уровня глутатиона необходимо достаточное количество метионина с пищей. Метионин используется как альтернативный традиционный антидот при передозировке ацетаминофеном; хотя отсутствие сравнительных контролируемых исследований затрудняет определение его относительной эффективности по отношению к NAC у людей (Buckley 2007). В некоторых частях мира метионин (10%) входит в состав ацетаминофена для защиты от случайной интоксикации; исследование комбинации одной таблетки на крысах показало, что включение метионина может минимизировать токсичность для печени (измеряемую по сыворотке ALT и AST) при терапевтических (100 мг/кг) и высокотоксичных (1000 мг/кг) дозах ацетаминофена (Iyanda 2010).

S-аденозилметионин (SAMe)

SAMe, производное метионина, имеет решающее значение для синтеза нуклеиновых кислот, белков и фосфолипидов (соединений, необходимых для восстановления после передозировки ацетаминофена). Ацетаминофен снижает уровень SAMe в ядрах и митохондриях клеток печени (Brown 2010). В одном исследовании эффективность (в качестве антидота) SAMe и NAC была сопоставима при введении мышам в течение одного часа после передозировки ацетаминофена (Terneus 2008).

S-аденозилметионин (SAMe) по 400 мг в одной капсуле:

Life Extension, SAMe, S-аденозил-метионин, 400 мг, 30 таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой

Life Extension, SAMe, S-аденозил-метионин, 400 мг, 30 таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой

Source Naturals, SAMe, 400 mg, 30 Enteric Coated Tablets

Source Naturals, SAMe, 400 mg, 30 Enteric Coated Tablets

Jarrow Formulas, Природный SAM-e (S-Adenosyl-L-Methionine) 400, 400 мг, 30 таблеток м энтеросолюбильным покрытием

Jarrow Formulas, Природный SAM-e (S-Adenosyl-L-Methionine) 400, 400 мг, 30 таблеток м энтеросолюбильным покрытием

Селен

Селен является кофактором ферментов, которые синтезируют глутатион и выводят токсины из ацетаминофена. В экспериментальной модели на мышах дефицит селена значительно уменьшил размер летальной дозы ацетаминофена (Peterson 1992). Введение крысам селена за 24 часа до передозировки ацетаминофена обеспечило значительную защиту от гепатотоксичности, снизило уровни АЛТ и АСТ (маркеры поражения печени) и повысило уровень глутатиона в печени (Schnell 1988). Пероральный селен (0,5 мг/кг массы тела) в сочетании с NAC (500 мг/кг массы тела) продемонстрировал больший защитный эффект, чем один только NAC, при введении крысам в течение 1 часа после передозировки ацетаминофена (Yalçin 2008).

Каротиноиды

Несколько каротиноидов были исследованы на предмет защиты от передозировки ацетаминофена на моделях крыс.

Лютеин (50–250 мг/кг/день), вводимый за 7 дней до передозировки, сохранял уровни глутатиона и снижал повышение уровня АЛТ и АСТ в ответ на ацетаминофен (Sindhu 2010).

Ликопен в томатном экстракте (5 мг/кг/дня), вводимый в течение 7 последовательных дней после передозировки, имела аналогичный защитный эффект (Jamshidzadeh 2008).

Однократные дозы бета-каротина (30 мг/кг) или мезо-зеаксантина (50-250 мг/кг), вводимые одновременно с токсичной дозой ацетаминофена, снижали уровень ферментов печени в сыворотке, а в случае мезозеаксантина - микроскопические симптомы повреждения ткани печени (Zahra 2010; Firdous 2011).

Силимарин

Силимарин, смесь нескольких родственных полифенольных соединений из расторопши (Abenavoli 2010), способствует детоксикации с помощью нескольких дополнительных механизмов. Антиоксидантная способность силимарина может снизить окислительный стресс (в печени), связанный с метаболизмом ацетаминофена у крыс, что имеет эффект сохранения клеточных уровней глутатиона (Campos 1989). Как и NAC, силимарин может защитить от токсичности парацетамола. Кроме того, исследования на животных показывают, что он может быть более эффективным, чем NAC при токсичности ацетаминофена, если лечение откладывается (в модели на мышах оно было эффективным при введении в течение 24 часов после передозировки) (Hau 2010).

FutureBiotics, Силимарин Плюс, 120 вегетарианских таблеток

FutureBiotics, Силимарин Плюс, 120 вегетарианских таблеток

Metabolic Maintenance, Силимарин, стандартизированный экстракт расторопши, 300 мг, 60 капсул

Metabolic Maintenance, Силимарин, стандартизированный экстракт расторопши, 300 мг, 60 капсул

Nature's Way, расторопша, стандартизованный экстракт, 120 веганских капсул

Nature's Way, расторопша, стандартизованный экстракт, 120 веганских капсул

Куркумин

При введении крысам в течение 30 минут после экспериментальной интоксикации ацетаминофеном 200 мг/кг куркумина предотвращали появление микроскопических повреждений почек, предотвращали повышение перекисного окисления липидов в почках и поддерживали уровни глутатиона по сравнению с контрольными крысами (Cekmen 2009). Пероральное введение крыс в дозу 50 или 100 мг/кг/день в течение 7 дней значительно снизило маркеры повреждения печени (АЛТ, АСТ и перекисное окисление липидов) после экспериментальной передозировки ацетаминофена (Girish 2009). Куркумин может также повысить эффективность NAC в качестве антидота против ацетаминофена. Добавление 25 мг/кг куркумина к 200 мг/кг NAC защищало печень и почки крыс от токсичности ацетаминофена с эффективностью, эквивалентной 800 мг/кг NAC (Kheradpezhouh 2010).

Полифенолы

Полифенольные антиоксиданты были протестированы на их способность уменьшать повреждение печени на мышиных моделях передозировки ацетаминофеном. Предварительная обработка мышей экстрактом виноградных косточек (100 мг/кг/день в течение 7 дней) или экстрактом зеленого чая (0,25% - 1% от рациона в течение 5 дней) защищала печень от опосредованного ацетаминофеном повреждения, что определялось уровнями ALT в сыворотке крови и микроскопическим исследованием (Bagchi 2002; Ray 1999; Oz 2008; Oz 2004).

Ресвератрол (75 мг/кг), вводимые мышам через 1 или 6 часов после интоксикации ацетаминофеном, значительно снижали уровни АЛТ по сравнению с контрольными животными (Masubuchi 2009). Кроме того, инъекция ресвератрола (30 мг/кг) после интоксикации, вызванной ацетаминофеном, у мышей привела к снижению маркеров гепатотоксичности (Sener 2006b).

Коэнзим Q10 (CoQ10)

Лечение крыс инъекцией CoQ10 до или после передозировки ацетаминофеном обеспечивало защиту от повреждения печени. Предварительная обработка внутривенным CoQ10 (5 мг/кг) снижала уровень АЛТ в сыворотке и маркеры окислительного стресса, но не влияла на уровни глутатиона в печени (Amimoto 1995). Две инъекции CoQ10 (10 мг/кг каждая) через 1 и 12 часов после интоксикации ацетаминофеном значительно снизили уровни АЛТ, АСТ и воспалительных цитокинов, подавили перекисное окисление липидов, сохранили глутатион и уменьшили гибель тканей (Fouad 2012).

Витамин С

Высокие дозы аскорбилпальмитата (эквивалентные 600 мг/кг свободного витамина С), вводимые одновременно с ацетаминофеном, предотвращали повышение сывороточных ферментов печени у мышей и снижали опосредованную ацетаминофеном смертность (Jonker 1988). Свободный витамин С (аскорбиновая кислота) не защищает от повреждения печени или почек на моделях мышей (Jonker 1988; Abraham 2005).

Растительные препараты

Некоторые ботанические препараты были исследованы на предмет защиты от передозировки парацетамолом на животных моделях. Крысы, предварительно обработанные традиционными тонизирующими средствами для печени Andrographis paniculata (100-200 мг/кг/день) и Picrorhiza kurroa (50-100 мг/кг/день), имели более низкие маркеры повреждения печени (АЛТ, АСТ, перекисное окисление липидов) после интоксикации ацетаминофеном (Nagalekshmi 2011; Girish 2009). При введении в дозе 6 мг/кг андрографолиды, основные биологически активные соединения андрографиса, продемонстрировали почти 100% выживаемость клеток печени после передозировки ацетаминофеном (Visen 1993). Спасательная инъекция гинкго билоба после передозировки ацетаминофеном обратила вспять увеличение сывороточных ферментов печени, окисления липидов и воспалительных цитокинов из-за интоксикации ацетаминофеном (Sener 2006a). Было показано, что некоторые соединения чеснока, включая аджоен (Hattori 2001), диаллилдисульфид (Zhao 1998), S-аллилмеркаптоцистеин (Sumioka 2001) и свежие гомогенаты чеснока (Wang 1996), сохраняют уровень глутатиона в печени, а также снижают сывороточные маркеры повреждение печени, гибель ткани печени и смертность животных в моделях передозировки ацетаминофеном на грызунах при поставке в достаточных количествах (до 5 г/кг для свежих гомогенатов чеснока).

Комплексы с Picrorhiza kurroa, силимарином, куркумина в капсулах:

ALLMAX Nutrition, Детоксикация печени с силимарином высокой эффективности (расторопша) и куркумой (95% куркумина), 42 капсулы

ALLMAX Nutrition, Детоксикация печени с силимарином высокой эффективности (расторопша) и куркумой (95% куркумина), 42 капсулы

FutureBiotics, Детокс, ежедневная поддержка печени, 120 вегетарианских капсул

FutureBiotics, Детокс, ежедневная поддержка печени, 120 вегетарианских капсул

ZOI Research, поддержка выведения токсинов, 180 растительных капсул

ZOI Research, поддержка выведения токсинов, 180 растительных капсул

Мелатонин

Лечение мышей пероральным приемом мелатонина (50 или 100 мг/кг) за 4 или 8 часов до передозировки парацетамолом подавляло увеличение активности АЛТ и АСТ в сыворотке в зависимости от дозы и времени, но не влияло на уровни глутатиона в печени. При введении за 4 часа до передозировки наблюдалось заметное подавление некроза печени (Matsura 2006). Инъекции мелатонина (10 мг/кг) перед передозировкой ацетаминофеном могут быть более эффективными, чем «спасательные» дозы для снижения токсичности для печени (Kanno 2006), хотя было показано, что лечебные средства в этой же дозе эффективно ощищают ткань почек от гибели клеток (Ilbey 2009).

Желудочно-кишечная поддержка

Некоторые желудочно-кишечные побочные эффекты НПВП можно устранить с помощью гастропротекторных питательных веществ (для получения дополнительной информации см. протокол гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). Гастропротекторные питательные вещества включают:

Цинк-карнозин

Цинк-карнозин (т.е. карнозин хелат цинка) является гастропротекторным агентом, который может снижать вызванную НПВП гибель эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, возможно, путем подавления активных форм кислорода (Omatsu 2010). Цинк-карнозин - это рецептурный противоязвенный препарат в Японии, где он изучается более десяти лет (Matsukura 2000; Cho 1991). Используя индикаторные соединения для контроля за ходом препарата в желудках животных, исследователи наблюдали, что комбинация прилипает к стенке желудка более эффективно, чем цинк или карнозин по отдельности, что позволяет доставлять благотворные эффекты обоих компонентов к месту, где необходима защита (Furuta 1995). Защитный эффект наблюдался в испытании на людях в 2007 году; десять здоровых добровольцев, принимающих цинк-карнозин (37,5 мг дважды в день), были защищены от трехкратного увеличения желудочно-кишечной проницаемости, вызванного лечением индометацином (Mahmood 2007).

Солодка

Солодка исторически использовалась в Европе в качестве гастропротекторного/заживляющего язвы средства (Wittschier 2009; Aly 2005). Карбеноксолон для лечения язв, отпускаемых без рецепта, является производным природного соединения, содержащегося в солодке. Отвар из солодки (2,5 г/кг массы тела) излечивал вызванные аспирином язвы в желудке крыс. Лечебный эффект был аналогичен эффекту двух рецептурных препаратов (ингибитор протонной помпы омепразол и синтетический простагландин мизопростол), но не был эффективным с профилактической точки зрения (до появления язвы) (Sancar 2009). В другом исследовании на животных деглицирризинат солодки (DGL) в сочетании с циметидином, противодействующим лекарству от рефлюкса, обеспечивал большую защиту от вызванного аспирином повреждения слизистой оболочки, чем любое из этих веществ по отдельности (Bennett 1980). В отличие от цельной солодки, экстракты DGL обеспечивают гастропротекторные эффекты без глицирризина (компонента цельной солодки, который, как было показано, вызывает побочные эффекты, такие как высокое кровяное давление) (Das 1989; Bennett 1980).

Босвеллия

Босвеллиевые кислоты, извлеченные из Boswellia serrata, сами по себе являются противовоспалительными соединениями; они ингибируют активность провоспалительного фермента 5-липоксигеназы и продемонстрировали улучшения на моделях воспалительных заболеваний на животных и людях (включая астму, остеоартрит и болезнь Крона) (Anonymous 2008). Босвеллиевые кислоты могут также защищать от язвы желудка, вызванной НПВП; в одном исследовании крысы, предварительно обработанные пероральным экстрактом босвеллии (250 мг/кг), продемонстрировали значительно меньшее количество язв желудка, вызванное аспирином или индометацином (как определено качественным определением), чем у контрольных животных (Singh 2008).

АНТИОКСИДАНТЫ: ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЗДОРОВЬЕ МИТОХОНДРИЙ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ НПВП

Известно, что НПВП повреждают слизистую желудка и способствуют возникновению таких состояний, как язвы. Изучая механизмы, вызывающие эту и другие токсические эффекты, связанные с НПВП, большая часть научного сообщества сосредотачивается на факторах, тесно связанных с ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, по-видимому, также являются важными аспектами этого уравнения (см. выше).

Несколько исследований показали, что питательные вещества, обладающие антиоксидантной способностью, могут снизить токсичность НПВП. Например, мелатонин, кверцетин и куркумин, как было показано, снижают желудочную токсичность НПВП за счет уменьшения окислительного стресса (Maity 2009; Sandoval-Acuna 2012; Sivalingam 2008).

Кроме того, питательные вещества, поддерживающие функцию митохондрий, такие как кофермент Q10 и пирролохинолинхинон (PQQ), могут частично снижать митохондриальную токсичность, вызываемую НПВП; хотя эта гипотеза еще не подтверждена клиническими испытаниями.

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА
  1. Acetaminophen and NSAID Toxicity https://www.lifeextension.com/protocols/appendix/acetaminophen-and-nsaid-toxicity
  2. Abenavoli L, Capasso R, Milic N, et al. Milk thistle in liver diseases: past, present, future. Phytother Res. 2010;24(10):1423–32.
  3. Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton). 2005;10(6):623–4.
  4. Algra AM, Rothwell PM. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. 2012 May;13(5):518-27.
  5. AlyAM, Al-Alousi L, Salem HA. Licorice: a possible anti-inflammatory and anti-ulcer drug. AAPS PharmSciTech. 2005;6(1):E74–82.
  6. Amar PJ and Schiff ER. Acetaminophen safety and hepatotoxicity--where do we go from here? Expert Opin Drug Saf. 2007;6(4):341–55.
  7. Amimoto T, Matsura T, Koyama SY, et al. Acetaminophen-induced hepatic injury in mice: the role of lipid peroxidation and effects of pretreatment with coenzyme Q10 and alpha-tocopherol. Free RadicBiol Med. 1995;19(2):169–76.
  8. Anonymous.Boswelliaserrata.Monograph.Altern Med Rev. 2008;13(2):165–7
  9. Back M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. 2011 Nov 21. [Epub ahead of print]
  10. Bagchi D, Ray SD, Bagchi M, et al. Mechanistic pathways of antioxidant cytoprotection by a novel IH636 grape seed proanthocyanidin extract. Indian J Exp Biol. 2002;40(6):717–26.
  11. Bartolucci AA, Tendera M, Howard G. et al. Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. 2011 Jun 15;107(12):1796-801.
  12. Bennett A, Clark-Wibberley T, Stamford IF, Wright JE. Aspirin-induced gastric mucosal damage in rats: cimetidine and deglycyrrhizinatedliquorice together give greater protection than low doses of either drug alone. 1980 Feb;32(2):151.
  13. Bessems JG and Vermeulen NP.Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol. 2001;31(1):55–138.
  14. Brown JM, Ball JG, Hogsett A, et al. Temporal study of acetaminophen (APAP) and S-adenosyl-L-methionine (SAMe) effects on subcellular hepatic SAMe levels and methionine adenosyltransferase (MAT) expression and activity. ToxicolApplPharmacol. 2010;247(1):1–9.
  15. Buckley N and Eddleston M. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. ClinEvid (Online).2007;(14):1738–44.
  16. Campos R, Garrido A, Guerra R, et al. Silybindihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Med. 1989;55(5):417–9.
  17. Cekmen M, Ilbey YO, Ozbek E, et al. Curcumin prevents oxidative renal damage induced by acetaminophen in rats. Food ChemToxicol. 2009;47(7):1480–4.
  18. Chen JT, Pucino F, Resman-Targoff BH. Celecoxib versus a Non-Selective NSAID Plus Proton-Pump Inhibitor: What Are the Considerations? J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):11-32.
  19. Cho CH, Luk CT, Ogle CW. The membrane-stabilizing action of zinc carnosine (Z-103) in stress-induced gastric ulceration in rats. Life Sci. 1991;49(23):L189-94.
  20. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2012;32(6):1491–502.
  21. Craig DGN, Ford AC, Hayes PC, et al. Systematic review: prognostic tests of paracetamol-induced acute liver failure. Aliment PharmacolTher. 2010;31(10):1064–76.
  22. Dal Pan GJ. Acetaminophen: Background and Overview. 6/2009. Available at: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM175767.pdf Accessed 7/18/2012.
  23. Das SK, Das V, Gulati AK, Singh VP.Deglycyrrhizinatedliquorice in aphthous ulcers. 1989 Oct;37(10):647.
  24. De Berardis G, Lucisano G, D'Ettorre A, et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes. 2012 Jun 6;307(21):2286-94.
  25. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. 2000 Nov 11;321(7270):1183-7.
  26. Doi H and Horie T. Salicylic acid-induced hepatotoxicity triggered by oxidative stress. 2010 Feb 12;183(3):363-8.
  27. Dolcet X, Llobet D, Pallares J, et al. NF-kB in development and progression of human cancer. 2005 May;446(5):475-82.
  28. Ejaz P, Bhojani K, Joshi VR. NSAIDs and kidney.J Assoc Physicians India. 2004 Aug;52:632-40.
  29. Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Management of paracetamol poisoning.BMJ. 2011;342:d2218.
  30. Firdous AP, Sindhu ER, Kuttan R. Hepato-protective potential of carotenoid meso-zeaxanthin against paracetamol, CCl4 and ethanol induced toxicity. Indian J Exp Biol. 2011;49(1):44–9.
  31. Fitzgerald GA and Patrono C.The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001;345(6):433–42.
  32. Fouad AA and Jresat I. Hepatoprotective effect of coenzyme Q10 in rats with acetaminophen toxicity. Environ. ToxicolPharmacol. 2012;33(2):158–67.
  33. Furuta S, Toyama S, Miwa M, et al. Residence time of polaprezinc (zinc L-carnosine complex) in the rat stomach and adhesiveness to ulcerous sites. 1995 Apr;67(4):271-8.
  34. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S, and de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. 2001 Nov;52(5):563-71.
  35. Ghabril M, Chalasani N, Björnsson E. Drug-induced liver injury: a clinical update. CurrOpinGastroenterol. 2010;26(3):222–6.
  36. Girish C, Koner BC, Jayanthi S, et al. Hepatoprotective activity of picroliv, curcumin and ellagic acid compared to silymarin on paracetamol induced liver toxicity in mice. FundamClinPharmacol. 2009;23(6):735–45.
  37. Goldman L. Goldman's Cecil Medicine, 24th ed. Copyright © 2011 Saunders, An Imprint of Elsevier. Available at: http://www.mdconsult.com/books/page.do?eid=4-u1.0-B978-1-4377-1604-7..C2009-0-42832-0&isbn=978-1-4377-1604-7&uniqId=345936036-9#4-u1.0-B978-1-4377-1604-7..C2009-0-42832-0--TOP Accessed 7/17/2012.
  38. Goldstein JL, Howard KB, Walton SM, et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastroduodenal ulcer complications. ClinGastroenterolHepatol. 2006;4(11):1337–45.
  39. Gooch K, Culleton BF, Manns BJ, et al. NSAID use and progression of chronic kidney disease. 2007 Mar;120(3):280.e1-7.
  40. Harper JM, Salmon AB, Chang Y, et al. Stress resistance and aging: influence of genes and nutrition. Mech Ageing Dev. 2006;127(8):687–94.
  41. Harvard Medical School. 12 things you should know about pain relievers. 2006. Available at: http://www.health.harvard.edu/fhg/updates/12-things-you-should-know-about-pain-relievers.shtml. Accessed 7/17/2012.
  42. Hattori A, Yamada N, Nishikawa T, et al. Protective effect of ajoene on acetaminophen-induced hepatic injury in mice. BiosciBiotechnolBiochem. 2001;65(11):2555–7.
  43. Hau DKP, Wong RSM, Cheng GYM, et al. Novel use of silymarin as delayed therapy for acetaminophen-induced acute hepatic injury.ForschKomplementmed. 2010;17(4):209–13.
  44. Hinson JA, Roberts DW, James LP. Mechanisms of acetaminophen-induced liver necrosis.HandbExpPharmacol. 2010;(196):369–405.
  45. Hwang J. Diets with corn oil and/or low protein increase acute acetaminophen hepatotoxicity compared to diets with beef tallow in a rat model. Nutr Res Pract. 2009;3(2):95–101.
  46. Ilbey YO, Ozbek E, Cekmen M, et al. Melatonin prevents acetaminophen-induced nephrotoxicity in rats. IntUrolNephrol. 2009;41(3):695–702.
  47. Iyanda A, Anetor J, Adeniyi F, et al. Effect of methionine on hepatic indices in male Wistar rat dosed to acetaminophen formulation. African Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2010;4(9):653–7.
  48. James LP, Mayeux PR. Hinson JA. Acetaminophen-induced hepatotoxicity. 2003 Dec;31(12):1499-506.
  49. Jamshidzadeh A, Baghban M, Azarpira N, et al. Effects of tomato extract on oxidative stress induced toxicity in different organs of rats. Food ChemToxicol. 2008;46(12):3612–5.
  50. Jeng KC, et al. Collagen induces cytokine production by synovial fluid mononuclear cells in rheumatoid arthritis. ImmunolLett 1995 Feb;45(1-2):13-7.
  51. Johnson JB, John S, Laub DR. Pretreatment with alternate day modified fast will permit higher dose and frequency of cancer chemotherapy and better cure rates. Med Hypotheses. 2009;72(4):381–2.
  52. Jonker D, Lee VS, Hargreaves RJ, et al. Comparison of the effects of ascorbylpalmitate and L-ascorbic acid on paracetamol-induced hepatotoxicity in the mouse.Toxicology. 1988;52(3):287–95.
  53. Kanno SI, Tomizawa A, Hiura T, et al. Melatonin protects on toxicity by acetaminophen but not on pharmacological effects in mice. Biol Pharm Bull. 2006;29(3):472–6.
  54. Kheradpezhouh E, Panjehshahin MR, Miri R, et al. Curcumin protects rats against acetaminophen-induced hepatorenal damages and shows synergistic activity with N-acetyl cysteine. European Journal of Pharmacology. 2010;628(1-3):274–81.
  55. Kobrinsky NL, Hartfield D, Horner H, et al. Treatment of advanced malignancies with high-dose acetaminophen and N-acetylcysteine rescue. Cancer Invest. 1996;14(3):202–10.
  56. Kristensen DM, Lesné L, Le Fol V, et al. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis. Int J Androl. 2012;35(3):377–84.
  57. Kristensen, DM, Hass, U, Lesné, L, et al. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum. Reprod. 2011;26(1):235–44
  58. Laine L, Kivitz AJ, Bello AE, et al. Double-blind randomized trials of single-tablet ibuprofen/high-dose famotidine vs. ibuprofen alone for reduction of gastric and duodenal ulcers.Am J Gastroenterol. 2012;107(3):379–86.
  59. Lanas A. Gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin use: relevance and management in clinical practice. 2011 Jan;10(1):45-54.
  60. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005;42(6):1364–72.
  61. Li H, Hortmann M, Daiber A, et al. Cyclooxygenase 2-selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce oxidative stress by up-regulating vascular NADPH oxidases. 2008 Sep;326(3):745-53.
  62. Mahmood A, FitzGerald AJ, Marchbank T, et al. Zinc carnosine, a health food supplement that stabilises small bowel integrity and stimulates gut repair processes. Gut. 2007;56(2):168–75.
  63. Maity P, Bindu S, Dey S, et al. Melatonin reduces indomethacin-induced gastric mucosal cell apoptosis by preventing mitochondrial oxidative stress and the activation of mitochondrial pathway of apoptosis. 2009 Apr;46(3):314-23.
  64. Masubuchi Y, Sugiyama S, Horie T. Th1/Th2 cytokine balance as a determinant of acetaminophen-induced liver injury. ChemBiol Interact. 2009;179(2-3):273–9.
  65. Matsukura T, Tanaka H. Applicability of zinc complex of L-carnosine for medical use. 2000 Jul;65(7):817-23.
  66. Matsura T, Nishida T, Togawa A, et al. Mechanisms of protection by melatonin against acetaminophen-induced liver injury in mice. J Pineal Res. 2006;41(3):211–9.
  67. Mayo Clinic.Arthritis. Updated 1/22/2011. Available at: http://www.mayoclinic.com/health/arthritis/DS01122/DSECTION=treatments-and-drugs Accessed 7/17/2012.
  68. Mills EJ, Wu P, Alberton M, et al. Low-dose Aspirin and Cancer Mortality: A Meta-analysis of Randomized Trials. Am J Med. 2012;125(6):560–7.
  69. Moodley I. Review of the cardiovascular safety of COXIBs compared to NSAIDS. 2008 Mar-Apr;19(2):102-7.
  70. Moyer AM, Fridley BL, Jenkins GD, et al. Acetaminophen-NAPQI Hepatotoxicity: A Cell Line Model System Genome-Wide Association Study. Toxicol Sci. 2011;120(1):33–41.
  71. Nagalekshmi R, Menon A, Chandrasekharan DK, et al. Hepatoprotective activity of Andrographispaniculata and Swertiachirayita. Food ChemToxicol. 2011;49(12):3367–73.
  72. NIH MedlinePlus. Aspirin overdose. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002542.htm Accessed 7/20/2012A.
  73. O’Connor N, Dargan PI, and Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. 2003 Nov;96(11):787-91.
  74. Omatsu T, Naito Y, Handa O, et al. Reactive oxygen species-quenching and anti-apoptotic effect of polaprezinc on indomethacin-induced small intestinal epithelial cell injury. J Gastroenterol. 2010;45(7):692–702.
  75. Oz HS and Chen TS.Green-tea polyphenols downregulate cyclooxygenase and Bcl-2 activity in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Dig Dis Sci. 2008;53(11):2980–8.
  76. Oz HS, McClain CJ, Nagasawa HT, et al. Diverse antioxidants protect against acetaminophen hepatotoxicity. J BiochemMolToxicol. 2004;18(6):361–8.
  77. Ozkaya O, Genc G, Bek K, and Sullu Y.A case of acetaminophen (paracetamol) causing renal failure without liver damage in a child and review of literature.Ren Fail. 2010;32(9):1125–7
  78. Patel V, Fisher M, Voelker M, et al. Gastrointestinal effects of the addition of ascorbic Acid to aspirin. 2012 Jul;12(6):476-84.
  79. Peterson FJ, Lindemann NJ, Duquette PH, et al. Potentiation of acute acetaminophen lethality by selenium and vitamin E deficiency in mice. J Nutr. 1992;122(1):74–81.
  80. Peterson K, McDonagh M, Thakurta S, et al. Drug Class Review: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs): Final Update 4 Report. National Institute of Health (NIH) PubMed Health. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Nov. 2010.
  81. Peura DA. Gastrointestinal safety and tolerability of nonselective nonsteroidal anti-inflammatory agents and cyclooxygenase-2-selective inhibitors. Cleve Clin J Med. 2002;69Suppl 1:SI31–9.
  82. Ray SD, Kumar MA, Bagchi D. A novel proanthocyanidin IH636 grape seed extract increases in vivo Bcl-XL expression and prevents acetaminophen-induced programmed and unprogrammed cell death in mouse liver. Arch. BiochemBiophys. 1999;369(1):42–58.
  83. Reagan-Shaw S, Nihal M, and Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2007;22(3):659–61
  84. Reiss AB, Anwar F, Chan ES, et al. Disruption of cholesterol efflux by coxib medications and inflammatory processes: link to increased cardiovascular risk. 2009 Aug;57(6):695-702.
  85. Roth SH. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety. ClinInterv Aging. 2011;6:125–31.
  86. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41.
  87. Sancar M, Hantash T, Okuyan B, et al. Comparative effectiveness of Glycyrrhizaglabra vs. omeprazole and misoprostol for the treatment of aspirin-induced gastric ulcers. African Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2009;3(12):615–20.
  88. Sandoval-Acuña C, Lopez-Alarcón C, Aliaga ME, et al. Inhibition of mitochondrial complex I by various non-steroidal anti-inflammatory drugs and its protection by quercetin via a coenzyme Q-like action. 2012 Jul 30;199(1):18-28.
  89. Schnell RC, Park KS, Davies MH, et al. Protective effects of selenium on acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat.ToxicolApplPharmacol. 1988;95(1):1–11.
  90. Schrör K. Pharmacology and cellular/molecular mechanisms of action of aspirin and non-aspirin NSAIDs incolorectal cancer. 2011 Aug;25(4-5):473-84.
  91. Sener G, Omurtag GZ, Sehirli O, et al. Protective effects of ginkgo biloba against acetaminophen-induced toxicity in mice.Mol Cell Biochem. 2006a;283(1-2):39–45.
  92. Sener G, Toklu HZ, Sehirli AO, et al. Protective effects of resveratrol against acetaminophen-induced toxicity in mice.Hepatol Res. 2006b;35(1):62–8.
  93. Sharma M. Chronic Acetaminophen Toxicity. 10/26/2009. Available at: http://lib.sh.lsuhsc.edu/am_rpt/media/files/10232009.pdf Accessed 7/18/2011.
  94. Sindhu ER, Firdous AP, Preethi KC, et al. Carotenoid lutein protects rats from paracetamol-, carbon tetrachloride- and ethanol-induced hepatic damage. J Pharm Pharmacol. 2010;62(8):1054–60.
  95. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998;105(1B):31S–38S
  96. Singh S, Khajuria A, Taneja, SC, et al. The gastric ulcer protective effect of boswellic acids, a leukotriene inhibitor from Boswelliaserrata, in rats.Phytomedicine. 2008;15(6-7):408–15
  97. Sivalingam N, Basivireddy J, Balasubramanian KA, et al. Curcumin attenuates indomethacin-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction. 2008 Jul;82(7):471-81.
  98. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, et al. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J Med. 1988;319(24):1557–62.
  99. Stark LA, Reid K, Sansom OJ, et al. Aspirin activates the NF-kappaBsignalling pathway and induces apoptosis in intestinal neoplasia in two in vivo models of human colorectal cancer. 2007 May;28(5):968-76. Epub 2006 Nov 28.
  100. Sumioka I, Matsura T, Yamada K. Therapeutic effect of S-allylmercaptocysteine on acetaminophen-induced liver injury in mice.European Journal of Pharmacology. 2001;433(2-3):177–85.
  101. Takahashi T, Takahashi T, et al. Proinflammatory cytokines detectable in synovial fluids from patients with temporomandibular disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod 1998 Feb;85(2):135-41.
  102. Terneus MV, Brown JM, Carpenter AB, et al. Comparison of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and N-acetylcysteine (NAC) protective effects on hepatic damage when administered after acetaminophen overdose. Toxicology. 2008;244(1):25–34.
  103. Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. 2002 Feb 20;94(4):252-66.
  104. Toussaint K, Yang XC, Zielinski MA, et al. What do we (not) know about how paracetamol (acetaminophen) works? J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):617–38.
  105. Trelle S, Reichenbach S, Wandal S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7086.
  106. van Leeuwen JS, Unlü B, Vermeulen NP, et al. Differential involvement of mitochondrial dysfunction, cytochrome P450 activity, and active transport in the toxicity of structurally related NSAIDs. 2012 Mar;26(2):197-205. Epub 2011 Nov 26.
  107. Van Mil AH, and Janssens AR. [Acetaminophen use by chronic alcohol abusers: a therapeutic dose may be too much for the liver]. 2001 Sep 29;145(39):1873-6.
  108. Vestergaard P, Hermann P, Jensen JEB, et al. Effects of paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs, acetylsalicylic acid, and opioids on bone mineral density and risk of fracture: results of the Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS). Osteoporos Int. 2012;23(4):1255–65.
  109. Visen PK, Shukla B, Patnaik GK, et al. Andrographolide protects rat hepatocytes against paracetamol-induced damage. J Ethnopharmacol. 1993;40(2):131–6.
  110. Vonkeman HE and van de Laar MAFJ.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):294–312.
  111. Wang EJ, Li Y, Lin M, et al. Protective effects of garlic and related organosulfur compounds on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. ToxicolApplPharmacol. 1996;136(1):146–54.
  112. Watanabe T, Tanigawa T, Nadatani Y, et al. Mitochondrial disorders in NSAIDs-induced small bowel injury. 2011 Mar;48(2):117-21. Epub 2011 Feb 26.
  113. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(1):87–93.
  114. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleve Clin J Med. 2002;69Suppl 1:SI53-8.
  115. Wittschier N, Faller G, Hensel A. Aqueous extracts and polysaccharides from liquorice roots (Glycyrrhizaglabra L.) inhibit adhesion of Helicobacter pylori to human gastric mucosa. J Ethnopharmacol. 2009 Sep 7;125(2):218-23. Epub 2009 Jul 14.
  116. Wolf MS, King J, Jacobson K, et al. Risk of Unintentional Overdose with Non-Prescription Acetaminophen Products. J Gen Intern Med. 2012 May 26. [Epub ahead of print]
  117. Yalçin S, Bilgili A, Onbasilar I, et al. Synergistic action of sodium selenite and N-acetylcysteine in acetaminophen-induced liver damage. Hum ExpToxicol. 2008;27(5):425–9.
  118. Zahra T, Butt SA, Arshad, M. Effects of Beta Carotene on Liver Enzymes in Acetaminophen Treated Rats. Journal of Rawalpindi Medical College (JRMC). 2010;14(1):7–10.
  119. Zhao C and Shichi H. Prevention of acetaminophen-induced cataract by a combination of diallyl disulfide and N-acetylcysteine.J OculPharmacolTher. 1998;14(4):345–55.
  120. Zhao L and Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Drug Metab Rev. 2011;43(1):41–52.

Дорогой друг, уже более 5 лет журнал Pushkar старается для вас.
Вы можете поддержать развитие журнала и новые проекты, кто сколько может и хочет, конечно, если вам нравятся публикации:

сбер карта: 5336690322888290
paypal: dmitrypushkar8@gmail.com

Купить добавки из статей можно в международном онлайн магазине iHerb,
специализирующийся на продукции высокого качества из натуральных органических
ингредиентов

ПЕРЕЙТИ В МАГАЗИН IHERB
ОБЗОРЫ СКИДОК И АКЦИЙ IHERB

используя промокод WNT909 журнала PUSHKAR при заказе,
вы получите 5% скидку, а также благодарите и поддерживаете журнал.
применить код можно перейдя в магазин по этой ссылке перед оформлением заказа

Комментариев нет:

Отправить комментарий