ОГРАНИЧЕНИЕ КАЛОРИЙ УВЕЛИЧИВАЕТ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ НА 40% И УЛУЧШАЕТ ЗДОРОВЬЕ.

Оглавление

1. Обзор
2. Вступление
3. Ограничение калорийности у животных и нечеловеческих приматов
4. Ограничение калорийности у людей и увеличение продолжительности жизни
5. Ограничение калорийности снижает риск заболеваний у людей
6. Механизмы действия ограничения калорий
7. Практика ограничения калорий с помощью оптимального питания (CRON-диета)
8. Миметики ограничения калорийности
9. История обновлений
10. Источники и литература

---

1Обзор

Резюме и краткие факты об ограничении калорий

• Работа МакКея (McCay) в 1930-х годах впервые продемонстрировала, что снижение калорийности ниже уровня, необходимого для максимальной фертильности, при этом избегая недоедания, может увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни лабораторных крыс на 40 и более процентов. В последующие годы после этой основополагающей работы влияние ограничения калорий (CR, OK) на здоровье и долголетие наблюдалось у широкого круга организмов, от одноклеточных Saccharomyces до приматов и человека.
• Хотя не существует определенного состава диеты OK, потенциально значительное снижение потребления калорий требует потребления продуктов, богатых питательными веществами, и избегания пустых калорий из таких продуктов, как белая мука и рафинированный сахар. Также крайне важно, чтобы потребление основных питательных микроэлементов, таких как витамины, минералы, незаменимые жирные кислоты и незаменимые аминокислоты, тщательно контролировалось и при необходимости добавлялось в рацион.
• Хотя контролируемые данные о продолжительности жизни недоступны для людей, можно предположить, что, основываясь на данных наблюдений за людьми и множестве исследований на животных, продление жизни с помощью ОК требует пожизненной приверженности. Однако некоторые соединения могут имитировать эффекты ОК, не требуя снижения калорийности; к ним относятся ресвератрол, метформин, полифенолы зеленого чая, аспирин и пирролохинолинхинон (PQQ).

Авторы: Морин Уильямс (Maureen Williams, ND); Дебра Гордон (Debra Gordon, MS); Шайна Сандхаус (Shayna Sandhaus, PhD)

Последнее обновление: 02/2011

Каковы потенциальные преимущества ограничения калорий?

Ограничение калорий или калорийности (CR, OK), значительное снижение потребления калорий, является стратегией улучшения здоровья и увеличения продолжительности жизни. Увеличение продолжительности жизни наблюдалось у многих видов животных с ограничением калорий, включая макак-резусов. Примечательно, что ограничение калорий увеличивает не только продолжительность жизни, но и продолжительность здоровья (период здоровой жизни до появления возрастных заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака).

Изучение продолжительности жизни у людей затруднено; однако исследования CR у людей могут измерять биомаркеры старения (например, дегидроэпиандростерона сульфат [DHEA-S], уровни которого снижаются с возрастом).

Было показано, что CR у людей улучшает функцию сердца, уменьшает маркеры воспаления и снижает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета.

Так же было показано, что CR уменьшает риск снижения мышечной силы, аэробной способности и минеральной плотности костей; поэтому правильная физическая нагрузка в дополнение к рациону CR имеет решающее значение. Никогда не пытайтесь резко изменить диету или режим физических упражнений без консультации с врачом.

Что такое миметики ограничения калорийности?

Поддержание долгосрочной диеты CR может быть очень трудным и требовательным. Следовательно, желательны миметики ограничения калорийности (CRM) или соединения, которые имитируют эффекты CR. CRM имитируют метаболические, гормональные или физиологические эффекты CR, не снижая долгосрочного потребления пищи, одновременно стимулируя процессы поддержания и восстановления и оказывая эффекты, подобные CR, на продолжительность жизни и снижение возрастных заболеваний.

• Тетрагидрокуркумин и полифенолы зеленого чая продемонстрировали увеличение средней и максимальной продолжительности жизни у мышей.
• Гинкго билоба значительно увеличил продолжительность жизни самцов крыс Fischer.
• Было установлено, что рапамицин и аспирин обладают миметической активностью CR у грызунов.
• Ресвератрол обладает противовоспалительной активностью, а также активностью, имитирующей CR, у нескольких видов.
• Было высказано предположение, что несколько полифенолов растительного происхождения, в том числе кверцетин, оказывают благотворное влияние на здоровье посредством CR-подобной модуляции путей реакции на стресс.
• Никотинамид рибозид является источником витамина B3 и предшественником никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Добавка никотинамид рибозида оказала положительное влияние на здоровье дрожжей и мышей, подобное CR.
• Метформин, обычно используемый в качестве лекарства от диабета, увеличивает продолжительность жизни мышей и снижает частоту возникновения некоторых опухолей. Метформин также может активировать аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (AMPK) — фермент, влияющий на метаболизм глюкозы и накопление жира.
• Гиностемма пятилистная (Gynostemma pentaphyllum, G. pentaphyllum) также может активировать AMPK. Было показано, что добавки G. pentaphyllum у людей оказывают эффекты, наблюдаемые при ОК, такие как улучшение метаболизма глюкозы и снижение массы тела.
• Гесперидин, растительный флавоноид, продемонстрировал противовоспалительную, сенсибилизирующую инсулин и гиполипидемическую активность. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гесперидин может помочь предотвратить и лечить несколько возрастных хронических заболеваний.
• Пирролохинолинхинон (PQQ) увеличивал содержание митохондриальной ДНК и стимулировал кислородное дыхание (что свидетельствует о биогенезе) в клетках гепатомы мышей.
• Рыбий жир, хотя и не является CRM, работает синергетически с CR для уменьшения окислительного повреждения.

2Вступление

Ограничение калорий (ОК) является общей стратегией улучшения состояния здоровья и продолжительности жизни. Это больше, чем простое ограничение калорий для поддержания массы тела; OK - это резкое сокращение потребления калорий до уровней, которые могут быть значительно ниже, в некоторых случаях до 50%, чем требуется для максимального роста и фертильности, но достаточного для поддержания общего состояния здоровья - «недоедание без недоедания». ¹ Он остается одним из наиболее изученных и успешных подходов к продлению жизни в лабораторных условиях. Хотя последствия ОК для здоровья разнообразны, его механизмы не полностью поняты и, как считается, включают в себя активацию механизмов выживания, которые эволюционно сохраняются для защиты организмов от стресса.

Идея улучшения здоровья (период здорового образа жизни до наступления возрастного заболевания) и увеличение продолжительности жизни путем снижения потребления пищи не является новой. В бестселлере 16-го века Луи Каранаро о борьбе со старением говорилось, что долголетие придет к тем, кто ест ровно столько, сколько необходимо для поддержания жизни. Бенджамин Франклин поддерживал концепцию воздержания как защиту от болезней два века спустя. ² Но именно работа МакКея в 1930-х годах показала, что снижение количества калорий ниже уровня, необходимого для максимальной фертильности, избегая недоедания, может увеличить средний и максимальный срок продолжительности жизни лабораторных крыс на 40% и более. ³ В последующие годы после этой работы, эффект OK на здоровье и долголетие наблюдался в широком диапазоне организмов, начиная от одноклеточных Saccharomyces (Сахаромицеты) до приматов и человека.

Практическая задача долгосрочного или пожизненного OK недавно вызвала интерес к миметикам (подражателям) ограничения калорий (МОК, CRM, Caloric Restriction Mimetics), альтернатива OK, которая может обеспечить преимущества пролонгирования без фактического снижения потребления калорий. ⁴ МОК представляют собой широкий класс соединений и вмешательств, которые могут способствовать жизни и здоровью различными механизмами, начиная от индукции генов, которые защищают от окислительных и воспалительных стрессов.

3Ограничение калорийности у животных и нечеловеческих приматов

Исследование, которое проводилось семьдесят пять лет, показало, что долгожительство и воздействие на здоровье ОК - это большой биологический феномен, который наблюдается у видов из трех царств организмов - животные, грибы и протисты. ⁵ Как средние, так и максимальные показатели продолжительности жизни у дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), коловраток, нематод (Caenorhabditis elegans), плодовых мух (Drosophila melanogaster), пауков, рыб (Гуппи, Данио-рерио), грызунов (хомяки, крысы, мыши) и собак были значительно увеличены за счет снижения нормального потребления калорий на 30-40%. ⁶ В последнее время эффекты ОК на продолжительность жизни наблюдались у приматов. Макака-резус (Macaca mulatta) является отличной моделью для изучения старения человека, демонстрируя многие физиологические и биохимические сходства с людьми. ⁷ В отличие от других моделей старения животных, макак-резус также позволяет изучать атрофию мозга, характерную для человеческого старения, которая не возникает у других млекопитающих. ⁸ При средней продолжительности жизни около 27 лет ⁹ в неволе резус также подходит для определения влияния ОК на максимальную продолжительность жизни.

В настоящее время изучаются исследования влияния ОК на три отдельные колонии резуса; результаты двух из них были опубликованы. Двадцатилетнее исследование, проведенное в Национальном исследовательском центре приматов Висконсина, предполагает, что ОК базовой диеты на 30% может замедлить старение у резуса, что определяется двумя показателями замедления старения: задержки в смертности и в начале возрастных заболеваний, особенно диабет, рак, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические нарушения, наиболее распространенных возрастных заболеваний у людей. ¹⁰ В начале исследований животные (46 самцов и 30 самок) находились в возрасте от 7 до 14 лет, в то время, когда исследование было опубликовано (20 лет спустя), почти в три раза больше контрольных обезьян умерло от возрастных причин, по сравнению с обезьянами из группы ОК (37% против 13%). Обезьяны группы ОК, по-видимому, были биологически моложе, чем их сородичи, и, что не удивительно, имели более низкую массу тела и жира. Саркопения (возрастная потеря мышечной массы и силы) была меньше в группе ОК, которые также были без диабета (по сравнению с 5 из 38 контрольных животных) или непереносимости глюкозы (по сравнению с 11 из 38 контрольных животных). Заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями, всеми видами рака и аденокарциномы желудочно-кишечного тракта (наиболее распространенный рак у макак-резусов) ¹¹ были уменьшены наполовину в группе ОК. Ограничение калорий приводило к сохранению объема головного мозга в областях, которые классически участвуют в регуляции моторной функции. Влияние CR на максимальную продолжительность жизни для этой колонии еще предстоит определить, поскольку животные в обеих группах все еще живы.

Исследование в Университете штата Мэриленд изучало группу ОК из 8 макак-резус и группу из 109, которые свободно питались (ad libitum), в течение 25 лет и получили много схожих наблюдений. ^12,13 Животные группы свободного питания умерли в возрасте 25 лет по сравнению со средним показателем выживаемости 32 года в группе ОК. Ограничение калорий также уменьшало гиперинсулинемию (повышенный уровень циркулирующего инсулина) и частоту связанных с возрастом заболеваний.

Эти два исследования подразумевают, что преимущества ОК в отношении продолжительности жизни и здоровой жизни, которые наблюдались у животных, могут также распространяться на человека.

4Ограничение калорийности у людей и увеличение продолжительности жизни

Оценка воздействия диетических вмешательств на продолжительность жизни человека является сложным делом. Со средней продолжительностью жизни 75 лет для мужчин и 80 для женщин ¹⁴ любое проспективное исследование, вероятно, потребует проведения нескольких поколений исследователей. Поэтому исследования старения человека должны основываться на суррогатных мерах - биомаркерах старения. Сниженная температура тела и снижение уровня инсулина являются надежными маркерами ОК и замедлением старения у грызунов и макак-резусов. ¹⁵

Дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S), который снижается как у обезьян-резусов, так и у людей при нормальном старении, может иметь важное значение для поддержания здоровья и может служить еще одним потенциальным маркером долголетия. ¹⁶ DHEA-S, продукт надпочечников и самый распространенный циркулирующий стероидный гормон, служит предшественником половых стероидов (андрогенов и эстрогенов). Повышенные уровни DHEA-S у обезьян с ОК связаны с выживанием. ¹⁷ Аналогичным образом данные из Балтиморского долгосрочного исследования старения (BLSA) ¹⁸ показывают, что долгоживущие люди проявляют некоторые из тех же физиологических и биохимических изменений, которые сопровождают ограничение калорий у животных. В исследовании показатели выживаемости были самыми высокими у пациентов с низкой температурой тела, низким уровнем циркулирующего инсулина; и высоким уровнем DHEA-S. ¹⁹

Несмотря на то, что у ОК все еще нет прямых доказательств увеличения продолжительности жизни человека, существуют наблюдательные и клинические данные, которые предполагают связь. В 1970-х годах на японском острове Окинава жили до 40 раз больше жителей, чем в других японских местностях, причиной чего предположено было ОК, так как потребление калорий взрослыми и детьми на Окинаве было на 20-40% меньше, чем жители материка. ²⁰ Два десятилетия ранее небольшое исследование показало, что 60 здоровых пожилых людей, получающих в среднем 1500 ккал/день в течение 3 лет, значительно снизили темпы госпитализации и число смертей, по сравнению с равным количеством контрольных добровольцев. ²¹

5Ограничение калорийности снижает риск заболеваний у людей

Существует все больше доказательств того, что ОК может снизить факторы риска заболеваний, которые могут оказывать прямое влияние на здоровье и косвенно увеличивать продолжительность жизни. В нескольких исследованиях были выявлены эффекты ОК у здоровых людей (с нормальным весом) и продемонстрировало, что умеренное ОК (снижение калорий на 22-30% от нормального уровня) улучшает функцию сердца, уменьшает маркеры воспаления (C-реактивный белок, фактор некроза опухоли (TNF)), снижает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (повышенный холестерин ЛПНП, триглицериды, артериальное давление) и снижает факторы риска диабета (уровень глюкозы в крови и инсулина натощак). ^22-25 ОК у здоровых лиц также были связаны с сокращением циркулирующего инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и циклооксигеназы II (COX-2, ЦОГ-2) ²⁶, все из которых могут указывать на снижение риска некоторых видов рака. Эпидемиологические данные показывают связь между более высокими концентрациями IGF-1 в плазме и большим риском развития рака молочной железы ²⁷, предстательной железы ²⁸ и рака толстой кишки. ²⁹ СОХ-2, в дополнение к своей роли в воспалении, может способствовать росту и распространению опухолей. ^30-32

Предварительные результаты Комплексной Оценки Долгосрочных Эффектов Сокращения Потребления Энергии (CALERIE) ³³ воспроизводят многие метаболические и физиологические реакции на ОК, наблюдаемые у грызунов и обезьян. ³⁴ Для лучшего выяснения последствий ОК у людей национальный институт по проблемам старения (NIA) спонсирует многостраничное рандомизированное клиническое исследование человека для оценки безопасности и эффективности 2-х лет ОК у людей с ожирением. Исследовали группу из 48 пациентов с избыточным весом (средний ИМТ - индекс массы тела - 27,5 кг/м²) и среднего возраста (средний возраст 37 лет) в течение 6 месяцев, принимавших один из четырех протоколов:

1) 25% ограничение калорий (группа ОК),

2) 12,5% ОК с дополнительными 12,5% расходом калорий от упражнений (группа CREX),

3) очень низкокалорийная диета (890 ккал/сутки) до 15% снижения веса, а затем диета с достаточным количеством калорий для поддержания этого веса (группа VLCD)

4) контроль

Неудивительно, что все три группы продемонстрировали снижение массы тела, висцерального (абдоминального – жир на животе) жира и жировых клеток, ^35,36 а также снижение количества жиров в печени. ³⁷ Потеря жира существенно не различалась между группами ОК и CREX (24% общего жира, 27% висцерального жира). ³⁸ Все три группы также продемонстрировали снижение повреждения ДНК. ³⁹ Однако только группы ОК и CREX смогли улучшить два маркера продолжительности жизни (снижение температуры тела и снижение инсулина в плазме крови, взятой натощак), а также уменьшить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (LDL-C, триглицериды и артериальное давление). C-реактивный белок был снижен только в группе CREX. ⁴⁰ Концентрация циркулирующих гормонов щитовидной железы (T3) была ниже в группах ОК и CREX. ⁴¹ В условиях ОК снижение циркулирующего гормона щитовидной железы и температуры тела предполагает нормальную адаптацию организма к снижению энергии потребление и расход, аналогичные сокращения Т3 и скорости метаболизма наблюдались в других исследованиях ОК человека и животных. ⁴² Группы ОК также проявляли увеличение количества митохондрий (клеточных участков производства энергии) и увеличение экспрессии двух генов (TFAM и PGC-1α), которые свидетельствуют о биогенезе митохондрий, образовании новых митохондрий. ⁴³ Потери и дисфункция митохондрий могут быть причиной некоторых из наиболее эффективных процессов старения. ⁴⁴

Аналогичные результаты были показаны в исследованиях CALERIE в Вашингтонском университете у отдельной группы добровольцев с избыточным весом (средний ИМТ 27) в возрасте 50-60 лет после 1 года лечения ОК: 3 месяца 16% ОК, за которым следовало 9 месяцев 20% ОК или осуществлялась тренировка эквивалентная затратам энергии, т.е. расходовались 20% от ежедневного потребления калорий. ⁴⁵ ОК улучшали сердечно-сосудистые параметры (диастолическая функция левого желудочка, диастолическое и систолическое артериальное давление), ⁴⁶ пониженный C-реактивный белок и резистентность к инсулину, ⁴⁷ а также пониженный циркулирующий гормон щитовидной железы T3 ⁴⁸ и инсулин в плазме натощак. ⁴⁹

ОК в этом обследовании пожилых людей не обошлось без негативных последствий: по сравнению с группой, состоящей только из упражнений, ОК продемонстрировала снижение мышечной массы, силы и аэробной способности. ^50,51 Группа ОК продемонстрировала значительно большую потерю минеральной плотности костной ткани (МПКТ, BMD) в позвоночнике, бедренной кости, чем группа, состоящая из упражнений или контрольных групп, которая наблюдалась на 3-й месяц исследования. ⁵² Следует отметить, что в младшей исследовательской группе CALERIE не было существенных различий в BMD в любой из групп на 6-м месяце. ⁵³ Потенциал потерь в аэробных способностях и BMD подчеркивает важность упражнений в протоколах ОК.

Группа CALERIE в Центре питания человека по проблемам старения Джина Майера (Jean Mayer) в Университете Тафтса США сравнила влияние состава диеты ОК (высокая гликемическая против низкая гликемическая нагрузка) у 29 здоровых взрослых людей, страдающих избыточным весом, которые получали 30%-ное потребление калорий в течение 6 месяцев, после чего путем самоконтроля ограничения в течение дополнительных 6 месяцев. Клинические показатели (триглицериды сыворотки, холестерин, инсулин) были значительно снижены в обеих группах через 6 и 12 месяцев, но не были разными между группами. ⁵⁴ Не было существенной разницы в потере веса или энергетических расходах между группами с высокой гликемической (HG, 60% калорий из углеводов) и низкой гликемической (LG, 40% калорий из углеводов) нагрузкой, но группа LG потеряла значительно больше жировой массы, и сохраняла более обезжиренную массу. ⁵⁵ Группа LG также продемонстрировала большее снижение CRP в течение первых шести месяцев протокола CR. ⁵⁶ Хотя эти данные показывают, что общее снижение потребления энергии, а не состав диеты, может быть более важным фактором, определяющим потерю веса и связанные с этим преимущества для здоровья CR, они действительно предполагают дополнительные преимущества диет LG. По самой своей природе диеты LG могут ограничивать постпрандиальное («после еды») повышение уровня глюкозы в крови; помощь в поддержании целевого 2-часового уровня после еды <140 мг/дл, что, по мнению Международной диабетической федерации, может снизить риск ряда заболеваний, включая рак, когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания и ретинопатию. ⁵⁷

В рандомизированном клиническом исследовании изучалось влияние двухлетнего ограничения калорий на метаболизм и окислительный стресс. 53 участника, которые завершили исследование, были здоровыми и имели нормальный или слегка избыточный вес на момент регистрации; 34 человека были в группе ограничения калорий с ежедневным 25%-ного сокращением потребления калорий при сохранении адекватного питания; 19 находились в контрольной группе, которым было дано указание не менять свою диету.

В конце двух лет группа ограничения калорий достигла среднего снижения калорий на 14,8% и получила среднюю потерю веса в 8,66 кг (19,1 фунта), в основном из-за потери жира. Кроме того, значительное снижение потребления энергии, особенно во время сна, измерялось в тестах, проведенных после одного и двух лет ограничения калорий. Хотя некоторые из этих сокращений могут быть связаны с потерей метаболической активности ткани из-за потери веса, большая ее часть, эквивалентная 80-120 калориям в день, превысила этот ожидаемый результат. Этот феномен снижения энергопотребления, что можно было объяснить только потерей веса, был отмечен в предыдущих исследованиях потери веса и известен как метаболическая адаптация. Считается, что метаболическая адаптация представляет собой переход к более эффективному использованию энергии.

Важно отметить, что показатели окислительного стресса были улучшены в группе ограничения калорий. Этот эффект отмечался через год и поддерживался через два года. Падение окислительного стресса коррелировало со степенью ограничения калорий и метаболической адаптацией. Было высказано предположение о том, что сокращение производства вредных свободных радикалов в результате более эффективной метаболической активности является связующим звеном между ограничением калорий и продолжительным сроком службы. Эта теория подтверждается текущими выводами. 185

6Механизмы действия ограничения калорий

Механизм(ы) ОК не определен окончательно, хотя теорий предостаточно. Возможные механизмы включают защиту от окислительного повреждения, увеличение клеточного восстановления, уменьшение производства провоспалительных (катаболических или разрушительных) цитокинов, таких как фактор некроза опухолевых молекул (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и увеличение выработки энергии - Аденозинтрифосфат или Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ, АТР). ⁵⁸

Теория старения из-за воздействия свободных радикалов предполагает, что кумулятивный окислительный ущерб в течение нормального метаболизма ставит под угрозу клеточную функцию и вызывают старение. ^59,60 Наблюдение показало, что ОК ингибирует окислительное повреждение липидов, ДНК и белка, поддерживает роль антиоксиданта, как механизм ОК. ^61-64 Уровни эндогенных антиоксидантов, которые производит сам организм, (глутатион) и антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза SOD, каталаза, глутатион-S-трансфераза) также защищены ОК от возрастного снижения в моделях животных. ^65-67 ОК также стимулирует восстановление ДНК. ⁶⁸

Хотя воспаление представляет собой сложный, хорошо организованный процесс, который призван ограничить травмы и способствовать восстановлению, неконтролируемое или хроническое воспаление может иметь противоположный эффект; хроническое воспаление связано с рядом возрастных заболеваний. Возрастное увеличение производства провоспалительных ферментов, цитокинов и молекул адгезии также может ускорить старение за счет увеличения количества активных веществ кислорода и азота (ROS и RNS) и последующего окислительного повреждения. Показано, что в культуре клеток и моделях животных ОК ослабляют воспалительную реакцию, подавляя продуцирование провоспалительных белков (интерлейкины 1B, 6 и TNF) и простагландины (E2, I2). ⁶⁹ ОК уменьшал активность воспалительного фермента СОХ-2 у крыс ⁷⁰ и человека ⁷¹, и подавлял производство свободных радикалов на основе СОХ у крыс. ⁷²

Аутофагия - это серьезный процесс восстановления клеточного повреждения, ⁷³ который был связан с положительным влиянием на продолжительность жизни. ⁷⁴ Во время аутофагии внутриклеточные компоненты, такие как поврежденные или ненужные клеточные механизмы или агрегированные белки, поглощаются органеллами, называемыми аутофагосами и деградированными в лизосомах (органеллах, которые переваривают клеточные отходы). Аутофагия также представляет собой важный механизм выживаемости клеток во время лишения питательных веществ. ⁷⁵ Иисследования показали, что возрастные сокращения аутофагии у крыс замедляются при ОК. ^76,77

Было показано, что ОК повышает эффективность производства энергии митохондрий при уменьшении образования реакционноспособных видов кислорода, нежелательного побочного продукта этого процесса. ^78,79

Было показано, что на генетическом уровне ОК стимулирует производство нескольких факторов, которые участвуют в подаче питательных веществ и передаче сигналов инсулина, особенно в белках PGC-1α и SIRT1. PGC-1α (коактиватор, активируемый пролифератором пероксисом), часто описывается как главный регулятор митохондриального биогенеза. Среди его многочисленных функций - экспрессия генов в ядре клетки, которые кодируют митохондриальные ферменты. ⁸⁰ Кроме того, PGC-1α стимулирует репликацию митохондриальной ДНК, что является необходимым шагом в биогенезе митохондрий. ^81,82 Фермент SIRT1, являющийся основоположником семейства генов сиртуинов, действуя как «метаболический сенсор», может увеличить активность митохондрий, ⁸³ улучшить толерантность к глюкозе ⁸⁴ и увеличить продолжительность жизни. ⁸⁵ ОК также уменьшает производство mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), фермент, который реагирует на уровни инсулина и IGF-1, для контроля роста и деления клеток. mTOR аномально повышен во многих раковых образованиях, ⁸⁶ и было обнаружено, что его ингибирование замедляет старение у дрожжей, нематод и мышей. ⁸⁷

ОК может ослаблять некоторые из негативных изменений экспрессии генов, которые сопровождают процесс старения. Старение у крыс сопровождается изменениями экспрессии генов, связанных с повышенным воспаления и стресса, а также уменьшением апоптоза и репликации ДНК; ОК отменяет многие из этих изменений. ⁸⁸ ОК уменьшает экспрессию ядерного фактора «каппа-би» (NF-kB), ключевого медиатора воспаления. NF-kB обнаруживает клеточные угрозы, такие как свободные радикалы или патогены, и реагирует путем активации других воспалительных генов. Активность NF-kB усиливается во многих тканях во время процесса старения. ⁸⁹ Ограничение калорий, снижая NF-kB, в свою очередь, уменьшает экспрессию других провоспалительных генов, включая IL-1B, IL-6, TNFa, COX-2 и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS). ⁹⁰

Попытка разрешить разрозненные механизмы ОК по увеличению жизни и укреплению здоровья предполагает, что единый процесс, называемый гормезисом, также может работать. ⁹¹ Гормезис классически описывается как явление, в котором реакция на химическое или физическое вещество различна в зависимости от степени его интенсивности, ⁹² например, клетка могла бы положительно реагировать на ограничение калорий (низкая интенсивность), но отрицательно для голодания (высокая интенсивность). В контексте старения гормезис характеризуется положительным эффектом клеточных реакций на мягкий стресс ограничения калорий, что стимулирует процессы восстановления и регенерации. ⁹³ Таким образом, продолжительное снижение количества калорий ниже определенного порога может активировать несколько генов, которые ощущают лишение питательных веществ, таких как сиртуины, PGC-1α или mTOR, которые отключают рост клеток и включают процессы, защищающие или восстанавливающие клетки, что, в свою очередь, может увеличить антиоксидантную способность и смягчить воспаление.

6Практика ограничения калорий с помощью оптимального питания (CRON-диета)

Хотя ОК в прошлом определялось как снижение потребления калорий на 30-40%, нет «официального» определения ограничения калорийности, ⁹⁴ и более новые исследования показали, что преимущества ОК могут возникать при менее строгих ограничениях поступлений калорий. Основываясь на нынешних знаниях об ОК, его определение может быть не просто основано на конкретном значении ограничения, а скорее на комбинации ожидаемых структур экспрессии генов и физиологических изменений. Как показано в приведенных выше примерах, протоколы ОК, которые продемонстрировали значительные результаты в отношении количества потребляемых калорий и продолжительности протоколов, с включением упражнений и без них. Чрезвычайно низкие калорийные поступления (всего 550 ккал/сутки) были использованы в очень короткой продолжительности (6 недель) с резкими результатами у людей с ожирением: чувствительность к инсулину увеличилась на 35%; C-реактивный белок (C-reactiveprotein, CRP) уменьшился наполовину, а триглицериды печени уменьшились на 60%. ^95,96 Тем не менее, поддержание экстремального ОК в течение более длительных периодов времени, например 45% ОК в течение 6 месяцев, привело к нескольким негативным побочным эффектам, включая анемию, мышечное истощение, неврологический дефицит, отек. ⁹⁷ Хотя комплексные исследования CALERIE были разработаны для CR 16-25% и продемонстрировали краткосрочный успех; при рассмотрении соответствия фактическая степень CR в группах могла быть ближе к 11,5%. ⁹⁸

Частота приема пищи и продолжительность периода ограничения калорий

Частота приема пищи не важна для ОК, по крайней мере, на моделях животных. Продолжительность жизни у грызунов наблюдалась при частоте приема пищи от 6 раз в день до 3 раз в неделю. ^99,100 Питание «через день» (EOD), которое первоначально считался отличным от ОК, может фактически функционировать как мягкий ОК и демонстрировать более низкую заболеваемость диабетом, снижение уровня глюкозы в крови натощак и концентрации инсулина. ¹⁰¹ Неясно, влияет ли частота приема пищи на преимущества ОК у людей. В то время как снижение частоты приема пищи до 1 приема пищи в день, потребляющих достаточное количество калорий для поддержания массы тела у здоровых взрослых людей среднего возраста с нормальным весом, продемонстрировало значительное повышение артериального давления и холестерина ЛПНП, ¹⁰² этот эффект не наблюдался у лиц с избыточной массой тела, страдающих ожирением после перехода от «питания через день» к ОК. ¹⁰³

Продолжительность периода ОК зависит от ожидаемых результатов. Хотя контролируемые данные о продолжительности жизни недоступны для людей, можно предположить, что, основываясь на данных наблюдений человека и богатстве исследований на животных, это продление жизни через ОК требует пожизненного обязательства. Тем не менее, снижение массы тела, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета наблюдаются даже в сокращенные сроки исследований CALERIE (6-12 месяцев), как и некоторые маркеры замедленния старения, такие как биогенез митохондрий и снижение окислительного повреждения ДНК. Даже короткие (21-48 дней) периоды поста/голодания или ограничения калорий/диетического ограничения, например, религиозные посты, могут оказывать благоприятное воздействие на липиды крови, чувствительность к инсулину и биомаркеры окислительного стресса. ^104,105 Краткосрочный ОК также подтвержден данными генной экспрессии, в которых изменения экспрессии генов, связанных с возрастом, включая те, которые участвуют в воспалении, апоптозе и экспрессии ДНК, можно наблюдать только через 4 недели ОК у мышей. ¹⁰⁶

Несмотря на то, что не существует определенного состава диеты ОК, потенциально значительное сокращение потребления калорий требует потребления питательных веществ, а также избегания «пустых» калорий из таких продуктов, как белая мука и рафинированный сахар. Также необходимо, чтобы потребление необходимых питательных микроэлементов, таких как витамины, минералы, незаменимые жирные кислоты и незаменимые аминокислоты, тщательно контролировалось и, при необходимости, добавлялось к рациону. Даже тщательно подобранная диета ОК не может быть полноценной. В исследованиях 4 популярных опубликованных планов диеты, которые ограничивали калории до 1100-1700 в день, рекомендованную Американской Кардиологической Ассоциацией «диету DASH», было установлено, что в среднем только 43,5%, достаточное для РСП (рекомендованное суточное потребление, RDI), для 27 основных значений питательных микроэлементов, и недостает 15 из них. ¹⁰⁷ Хотя голод не может быть реально устранен во время специальной диеты ОК, существуют диетические стратегии снижения голода, такие как потребление волокон (увеличение потребления волокон до 35 г в день оказало значительное влияние на насыщение и соблюдение протокола ОК в исследовании CALERIE) ¹⁰⁸ и потребление «быстрых» белков, таких как сыворотка, которые быстро поглощаются и быстро сигнализируют о сытости. ^109,110

6Миметики ограничения калорийности

Чем заменить и/или дополнить ограничение калорий

Поддержание резко сниженного потребления калорий в долгосрочной перспективе может быть очень требовательным. Мало кто хочет снизить потребление калорий на 30-40%, чтобы соответствовать классическому определению ОК, ¹¹¹ и даже менее ограничительные протоколы (16-25%), используемые в мероприятиях человека, не были выполнены с полным соблюдением. ¹¹² Поиск альтернативы или дополнения к ОК включал идентификацию или разработку соединений, которые имитируют некоторые из изменений физиологической или генной экспрессии, связанные с ОК, без необходимости снижения потребления калорий или потери массы тела. Хотя многие соединения могут быть широко интерпретированы как МОК, более целенаправленное определение МОК будет представлять собой соединение или вмешательство, которое имитирует метаболический, гормональный или физиологический эффект ОК без долгосрочного снижения потребления пищи, одновременно стимулируя процессы восстановления и производя ОК-подобные эффекты на срок продолжения жизни и снижение возрастных заболеваний. ¹¹³

Куркумин, зеленый чай и гинкго билоба

Несколько соединений были исследованы как МОК, с обнадеживающими предварительными результатами в моделях на животных. Тетрагидрокуркумин (Tetrahydrocurcumin, метаболит куркумина) и полифенолы зеленого чая продемонстрировали увеличение средней и максимальной продолжительности жизни у мышей. ¹¹⁴ Эффекты наблюдались, когда мышам проводили лечение в течение 13 месяцев, в случае экстракта зеленого чая лечение не оказывало влияния на массу тела. Исследование гинкго билобы на когнитивное поведение у самцов крыс Фишера показало неожиданное статистически значимое увеличение средней продолжительности жизни по сравнению с контролем (26,4 против 31,0 месяцев). ¹¹⁵ Интервенционная Программа Тестирования Старения NIA ^116,117 - многоцентровое исследование составов, способствующие увеличению продолжительности жизни, уже определило жизнедеятельность или миметическую активность ОК рапамицина ^118,119 и аспирина у грызунов ¹²⁰, и в настоящее время тестируются другие потенциальные соединения, включая триглицериды со средней длиной цепи, эфиры кофейной кислоты и куркумин. ¹²¹

Ресвератрол и птеростильбен

Стресс-индуцированные растительные соединения могут стимулировать стрессовые реакции, этот кросс-видовой гормезис (hormesis) называется ксеногормезисом (xenohormesis). ¹²² Ксеногормезис, возможно, развился как раннее предупреждение у животных о грядущих изменениях в окружающей среде, таких как нехватка продовольствия, позволяя им соответствующим образом адаптироваться. Наиболее знакомыми из этих стресс-индуцирующих соединений являются ресвератрол, хорошо известный своим присутствием в виноградной кожице, но присутствующий и у других нескольких видов растений. Ресвератрол имитирует ограничение калорий ¹²³ в отсутствие фактического дефицита питательных веществ путем активации сиртуинов (SIRT1 является человеческим гомологом) и, как было показано, увеличивает продолжительность жизни у грибов, нематод, мух, рыб и мышей. ¹²⁴ SIRT1 также подавляет NF-kB и воспалительные цитокины (ферменты, которые NF-kB активирует), репродуцирует респираторную противовоспалительную активность в культуре клеток и моделях животных. ^125-127 Высокие дозы ресвератрола снижают уровни IGF-1 у здоровых людей, химиопревентивную активность, которая также связана с ОК. ¹²⁸ Птеростильбен, метилированный аналог ресвератрола из черники, аналогичным образом ослабляет воспаление ОК-подобным образом, уменьшая передачу сигналов NF-kB и активность СОХ-2 в клеточной культуре. ^129,130

Физетин, кверцетин и теафлавины

Другие растительные полифенольные соединения, такие как катехины, куркумин или флавоноиды, также могут иметь ксеногормезисную деятельность. Было высказано предположение, что большая часть пользы для здоровья от фитохимического потребления растений может быть не от их антиоксидантных свойств, а скорее благодаря ОК-подобной модуляции путей реакции на стресс. ¹³¹ Фисетин, кверцетин, проантоцианидины (OPC) и теафлавины являются примерами соединений, которые обладают присущими разрушающими цепь антиоксидантными химическими веществами, но, по-видимому, оказывают глубокое влияние на здоровье, не связанное с их способностью гасить свободные радикалы. Было показано, что фисетин и кверцетин стимулируют SIRT1, ¹³² главное действие ОК. В пробирке фисетин, подобный ОК, уменьшал передачу сигналов mTOR, ¹³³ активацию Nf-kB и экспрессию гена СОХ-2, ¹³⁴ активировал антиокислительные и детоксифицирующие пути гена (Nrf2). ¹³⁵ Было также показано, что фисетин увеличивает продолжительность жизни у Сахаромицет ¹³⁶ и Дрозофил. ¹³⁷ Было также показано, что кверцетин, помимо проантоцианидинов из виноградных косточек, уменьшает образование воспалительных цитокинов и экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ¹³⁸ что может препятствовать проникновению в опухоли кровеносных сосудов. Эта же химиопротекторная активность наблюдалась у крыс с ОК. Теафлавины представляют собой флаван-3-олы из черного чая, которые образуются при окислении (ферментации) чайных листьев. Помимо подавления NF-kB и воспалительных цитокинов in vitro у мышей ¹⁴⁰ и их индукции апоптоза в раковых клетках, ¹⁴¹ теафлавины также стимулируют фактор долголетия Forkhead box 1 (FOXO1) в клетках беспозвоночных и млекопитающих. ¹⁴²

Никотинамид рибозид

Никотинамид рибозид является другим природным соединением, которое может действовать как МОК. Он является источником витамина B3 (Ниацин, никотиновая кислота, витамин PP) и является предшественником никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), молекулы, участвующей в широком спектре биологических процессов. NAD+ одна из важных биологически активных форм NAD, необходима для активации белков, называемых сиртуинами, включая SIRT1, которые регулируют клеточный метаболизм и транскрипцию ДНК. Уровни NAD+ уменьшаются с возрастом, что приводит к снижению активности сиртуина. Это может способствовать дисфункции в ядрах клеток и митохондриях, а также в отношении ряда возрастных нарушений. ^177,178 Как ограничение калорий и физические упражнения, рибозид никотинамид может увеличить уровни NAD+ и активацию SIRT1, и может быть способен предотвратить или изменить возрастные митохондриальные и метаболические дисфункции и болезни. ^177-180 В культивированных дрожжевых клетках добавка рибозида никотинамида повышала уровни NAD+ и увеличивала продолжительность жизни без ограничения калорий. ¹⁸¹ Даже у мышей на диете с высоким содержанием жиров было обнаружено, что добавка рибозида никотинамида повышала уровни NAD+ и активность SIRT1 и была связана с положительными метаболическими эффектами, включая уменьшение веса, улучшение физических нагрузок и снижение жира в печени. ¹⁷⁹

Метформин и корица

Глюкорегуляторный агент Метформин (Metformin) может продуцировать многие изменения экспрессии генов, обнаруженные у мышей при долгосрочном ограничении калорий, в частности, он может уменьшать экспрессию шаперонов, набор белков, который, помимо их других функций, может уменьшить апоптоз (саморазрушение поврежденных или злокачественных клеток) и способствовать развитию опухолеобразования (онкогенезу). ¹⁴³ Метформин увеличил средний срок жизни у нематодов Caenorhabditisel egans. ¹⁴⁴ Вместе с соответствующими антидиабетическими бигуанидными препаратами фенформин и буформин, метформин увеличил средний срок жизни мышей до 37,9 % и максимальный срок их жизни до 26 % в нескольких исследованиях, ¹⁴⁵ при этом значительно уменьшилось заболеваемость и размер опухолей молочной железы. ¹⁴⁶ Однако эти эффекты на спонтанную опухолевую заболеваемость были ограничены животными-самками. ¹⁴⁷ ОК-подобные эффекты метформина связаны с воздействием на передачу сигналов инсулина или IGF-1. Этот механизм также может объяснить свойства увеличения жизни глюкорегуляторного растения Cinnamomum cassia (кора корицы) у C. elegans. ¹⁴⁸

Гиностемма пятилистная и гесперидин

Многочисленные исследования показали, что метформин, который может индуцировать ОК-подобное состояние, активирует критический фермент, называемый АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК, AMP activated protein kinase, AMPK). Этот фермент, который влияет на метаболизм глюкозы и отложение жира, был назван «метаболическим переключателем», поскольку он контролирует многочисленные пути, связанные с извлечением энергии из пищи и хранением и распределением этой энергии по всему телу. ^144,157-162

Гиностемма пятилистная (Джиаогулан, Цзяогулан, Gynostemma pentaphyllum) используется в азиатской медицине для повышения долгожительства. ¹⁶³ Его эффекты для увеличения жизни обусловлены, в частности, его способностью активировать AMPK. ¹⁶¹ Изучение добавок G. pentaphyllum у людей демонстрирует эффекты, также обнаруженные при ограничении калорий, такие как улучшенный метаболизм глюкозы и снижение массы тела, абдоминального жира и общего жира. ^{112,162,164,165} Другие исследования показали, что G. pentaphyllum значительно улучшает чувствительность к инсулину, механизм также наблюдается в исследованиях ограничения калорий. ^35,104,166

Гесперидин и родственные флавоноиды встречаются в разных растениях, но особенно в цитрусовых, в их кожуре. ^167,168 Переваривание гесперидина вызывает соединение, называемое гесперетин, наряду с другими метаболитами. Эти соединения являются мощными акцепторами свободных радикалов и продемонстрировали противовоспалительную, инсулиночувствительную и липидоснижающую активность. ^169,170 Результаты исследований животных и in vitro свидетельствуют о том, что положительное влияние гесперидина на уровень глюкозы в крови и уровень липидов может быть частично связано с активацией АМФК. ^171-173 Накопление данных свидетельствует о том, что гесперидин может помочь предотвратить и лечить ряд хронических заболеваний, связанных со старением. ¹⁶⁹

Гесперидин может защищать от диабета и его осложнений, частично благодаря активации сигнального пути AMPK. Кстати, метформин, ведущий диабетический препарат, также активирует путь AMPK. В шестинедельном рандомизированном контролируемом исследовании 24 пациента с диабетом получали 500 мг гесперидина в день, что улучшило гликемический контроль, увеличивало общую антиоксидантную способность и уменьшало окислительный стресс и повреждение ДНК. ¹⁷⁴ Другая группа исследователей обнаружила у тех, у кого был самый высокий уровень гесперидина, на 32% ниже риск развития диабета более чем на 4,6 года по сравнению с теми, у кого был самый низкий уровень. ¹⁸²

В рандомизированном контролируемом исследовании 24 взрослых с метаболическим синдромом получали 500 мг гесперидина в день или плацебо в течение трех недель. После периода вымывания испытание повторяли с перестановкой гесперидина и плацебо в группах. Лечение гесперидином улучшало эндотелиальную функцию, одним из важных механизмов, лежащих в основе преимуществ для сердечно-сосудистой системы. Добавка гесперидина также приводила к 33%-ному снижению среднего уровня воспалительного маркера высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), а также значительному снижению уровней общего холестерина, аполипопротеина B (апоB, apoB) и маркеров сосудистых воспалений, относительно плацебо. ¹⁷²

В другом рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых с избыточным весом с доказательством ранее существовавшей сосудистой дисфункции 450 мг в день дополнения гесперидина в течение шести недель приводило к снижению артериального давления и уменьшению маркеров воспаления сосудов. ¹⁸³

Еще одно контролируемое клиническое исследование включало 75 пациентов с сердечным приступом, которые были рандомизированы для приема 600 мг гесперидина в день или плацебо в течение четырех недель. У тех, кто принимал гесперидин, значительно улучшился уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, HDL) и маркеры сосудистого воспаления, жировой кислоты и метаболизма глюкозы. ¹⁸⁴

Gynostemma pentaphyllum в капсулах:

Life Extension, AMPK Metabolic Activator, 30 Vegetarian Tablets

Paradise Herbs, Jiaogulan, 60 Vegetarian Capsules

Dragon Herbs ( Ron Teeguarden ), Gynostemma, 500 mg, 100 Capsules

Рыбий жир

Рыбий жир, работает не как МОК, повышает эффективность ОК при предотвращении повреждения свободными радикалами. Прием рыбьего жира с 40% ОК у мышей продемонстрировало синергическое снижение тиобарбитурореактивных веществ (TBARS, маркер перекисного окисления липидов) и более эффективно уменьшало воспалительные маркеры (экспрессия COX-2 и iNOS) только при ОК или приеме рыбьего жира. ¹⁴⁹

BCAA

Аминокислоты с разветвленной цепью BCAA (лейцин, изолейцин и валин) проявляют несколько подобных ОК свойств, особенно связанных с биогенезом митохондрий. Лейцин увеличивал митохондриальную массу в человеческих миоцитах (мышечных клетках) и активировал гены, связанных с ОК (PGC-1α и SIRT1). ¹⁵⁰ Увеличение в экспрессии гена наблюдались в кардиомиоцитах мыши с использованием смеси всех трех аминокислот BCAA. ¹⁵¹ BCAA также увеличили продолжительность жизни у Saccharomyces, ¹⁵² а также у мышей, ¹⁵³ когда они были поставлены выше нормального уровня питания.

PQQ (пирролохинолинхинон)

Витамин В14 (пирролохинолинхинон, кофермент PQQ) - бактериальный электронный носитель ¹⁵⁴ и кофактор для нескольких бактериальных ферментов ¹⁵⁵ увеличивал содержание митохондриальной ДНК и стимулировал дыхание (как указывающие на биогенез) в культурах клеток гепатомы мыши за счет активации гена ОК PGC-1α. ¹⁵⁶

ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ОБ ОГРАНИЧЕНИИ КАЛОРИЙ.

Ограничение калорийности (ОК) - значительное, длительное снижение потребления калорий с базовых уровней, является наиболее тщательно и успешно изученным методом продления жизни и улучшение здоровья у широкого круга животных и приматов.

Во многих случаях снижение потребления калорий на 30-40% у животных привело к увеличению продолжительности жизни на 40 и более процентов.

Результаты исследования CALERIE показали значительное снижение факторов риска заболевания (сердечно-сосудистые заболевания, диабет, некоторые виды рака), от умеренного ОК.

ОК у людей снижает уровень инсулина в крови, взятой натощак, и снижает температуру тела в состоянии покоя, которые являются двумя биомаркерами для реверсии старения.

Хотя ОК классически определялся как долгосрочное сокращение калорий на 30-40%, некоторые положительные эффекты для здоровья человека наблюдались при менее ограниченных сокращениях калорий (от 16 до 25 %) в течение коротких периодов времени (от недель до нескольких месяцев).

ОК может работать, уменьшая окислительный стресс, увеличивая клеточное восстановление, снижая производство воспалительных цитокинов или гормезис, мягкий стресс, который может стимулировать клеточную защиту.

Несколько соединений могут имитировать эффекты ОК, не требуя снижения количества калорий. К ним относятся ресвератрол, метформин, полифенолы зеленого чая, геспардин, пирролохинолинхинон (PQQ) и аминокислоты с разветвленной цепью BCAA и другие.

При ОК нужно следить за поступлением в рационе питания важных питательных веществ, например, таких как витамины и минералы, незаменимые жирные кислоты и незаменимые аминокислоты.

12История обновлений

2011

• Февраль: комплексное обновление и обзор

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. Lane M, Black A and Ingram D. Calorie restriction in nonhuman primates: implications for age-related disease risk. Journal of Anti-Aging 1998;
2. Morley JE, Chahla E and Alkaade S. Antiaging, longevity and calorie restriction. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2010;13(1):40-45
3. McCay CM, Crowell MF and Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. Nutrition. 1935;10(1):63-79
4. Lane MA, Ingram DK. and Roth, GS. 2-Deoxy-D-glucose feeding in rats mimics physiologic effects of calorie restriction. Journal of Anti-Aging Medicine, 1998;1(4):327-337
5. Spindler SR. Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing Res Rev. 2010;9(3):324-353
6. Masoro EJ. Dietary restriction-induced life extension: a broadly based biological phenomenon. Biogerontology. 2006;7(3):153-155
7. Bodkin NL, Alexander TM, Ortmeyer HK, Johnson E and Hansen BC. Mortality and morbidity in laboratory-maintained Rhesus monkeys and effects of long-term dietary restriction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(3):212-219
8. Yankner BA, Lu T and Loerch P. The aging brain. Annu Rev Pathol. 2008;3(41-66
9. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Science. 2009;325(5937):201-204
10. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Science. 2009;325(5937):201-204
11. Rodriguez NA, Garcia KD, Fortman JD, Hewett TA, Bunte RM and Bennett BT. Clinical and histopathological evaluation of 13. cases of adenocarcinoma in aged rhesus macaques (Macaca mulatta). J Med Primatol. 2002;31(2):74-83
12. Bodkin NL, Alexander TM, Ortmeyer HK, Johnson E and Hansen BC. Mortality and morbidity in laboratory-maintained Rhesus monkeys and effects of long-term dietary restriction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(3):212-219
13. Bodkin NL, Ortmeyer HK and Hansen BC. A comment on the comment: relevance of nonhuman primate dietary restriction to aging in humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(8):951-952
14. Oeppen, Vaupel. Demography. Broken limits to life expectancy. Science.2002;296(5570):1029-1031
15. Lane M, Black A and Ingram D. Calorie restriction in nonhuman primates: implications for age-related disease risk. Journal of Anti-Aging 1998;
16. Kalimi M, Regelson W, eds. Dehydroepiandrosterone (DHEA): Biochemical, Physiological and Clinical Aspects. New York , NY : Walter de Gruyter; 1999.
17. Lane MA, Ingram DK, Ball SS and Roth GS. Dehydroepiandrosterone sulfate: a biomarker of primate aging slowed by calorie restriction. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(7):2093-2096
18. N. W. Shock et al., Eds., Normal Human Aging: The Baltimore Longitudinal Study on Aging (U.S. Government Printing Office, Washington, DC, 1984).
19. Roth GS, Lane MA, Ingram DK, et al. Biomarkers of caloric restriction may predict longevity in humans. Science. 2002;297(5582):811
20. Kagawa Y. Impact of Westernization on the nutrition of Japanese: changes in physique, cancer, longevity and centenarians. Prev Med. 1978;7(2):205-217
21. Vallejo EA. Hunger diet on alternate days in the nutrition of the aged. Prensa Med Argent. 1957; 44(2):119-120
22. Walford RL, Mock D, Verdery R and MacCallum T. Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57(6):B211-224
23. Fontana L, Meyer TE, Klein S and Holloszy JO. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(17):6659-6663
24. Fontana L, Klein S, Holloszy JO and Premachandra BN. Effect of long-term calorie restriction with adequate protein and micronutrients on thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):3232-3235
25. Meyer TE, Kovács SJ, Ehsani AA, Klein S, Holloszy JO and Fontana L. Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans. J Am Coll Cardiol. 2006;47(2):398-402
26. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76
27. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393-1396
28. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. Science. 1998;279(5350):563-566
29. Kaaks R, Toniolo P, Akhmedkhanov A, et al. Serum C-peptide, insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-binding proteins, and colorectal cancer risk in women. J Natl Cancer Inst. 2000;92(19):1592-1600
30. Chang S-H, Liu CH, Conway R, et al. Role of prostaglandin E2-dependent angiogenic switch in cyclooxygenase 2-induced breast cancer progression. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(2):591-596
31. Cianchi F, Cortesini C, Fantappiè O, et al. Cyclooxygenase-2 activation mediates the proangiogenic effect of nitric oxide in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004;10(8):2694-2704
32. Fosslien E. Biochemistry of cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors and molecular pathology of COX-2 in neoplasia. Crit Rev Clin Lab Sci. 2000;37(5):431-502
33. About CALERIE. http://calerie.dcri.duke.edu/about/index.html
34. Smith DL, Nagy TR and Allison DB. Calorie restriction: what recent results suggest for the future of ageing research. Eur J Clin Invest. 2010;40(5):440-450
35. Larson-Meyer DE, Heilbronn LK, Redman LM, et al. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, beta-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects. Diabetes Care. 2006;29(6):1337-1344
36. Redman LM, Heilbronn LK, Martin CK, et al. Effect of calorie restriction with or without exercise on body composition and fat distribution. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):865-872
37. Larson-Meyer DE, Newcomer BR, Heilbronn LK, et al. Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function. Obesity (Silver Spring). 2008;16(6):1355-1362
38. Redman LM, Heilbronn LK, Martin CK, et al. Effect of calorie restriction with or without exercise on body composition and fat distribution. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):865-872
39. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(13):1539-1548
40. Lefevre M, Redman LM, Heilbronn LK, et al. Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals. Atherosclerosis. 2009;203(1):206-213
41. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(13):1539-1548
42. DeLany JP, Hansen BC, Bodkin NL, et a. Long-term calorie restriction reduces energy expenditure in aging monkeys. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54(1):B5-11
43. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76
44. López-Lluch G, Irusta PM, Navas P, de Cabo R. Mitochondrial biogenesis and healthy aging. Experimental Gerontology. 2008; 43(9): 813-9.
45. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, et al. Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84(5):1033-1042
46. Riordan MM, Weiss EP, Meyer TE, et al. The effects of caloric restriction- and exercise-induced weight loss on left ventricular diastolic function. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;294(3):H1174-1182
47. Fontana L, Villareal DT, Weiss EP, et al. Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(1):E197-202
48. Weiss EP, Villareal DT, Racette SB, et al. Caloric restriction but not exercise-induced reductions in fat mass decrease plasma triiodothyronine concentrations: a randomized controlled trial. Rejuvenation Research. 2008;11(3):605-609
49. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, et al. Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84(5):1033-1042
50. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, et al. Lower extremity muscle size and strength and aerobic capacity decrease with caloric restriction but not with exercise-induced weight loss. J Appl Physiol. 2007;102(2):634-640
51. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, et al. Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84(5):1033-1042
52. Villareal DT, Fontana L, Weiss EP, et al. Bone mineral density response to caloric restriction-induced weight loss or exercise-induced weight loss: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2006;166(22):2502-2510
53. Redman LM, Rood J, Anton SD, et al. Calorie restriction and bone health in young, overweight individuals. Arch Intern Med. 2008;168(17):1859-1866
54. Das SK, Gilhooly CH, Golden JK et al. Long-term effects of 2 energy-restricted diets differing in glycemic load on dietary adherence, body composition, and metabolism in CALERIE: a 1-y randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2007;85(4):1023-30
55. Das SK, Gilhooly CH, Golden JK et al. Long Term Effects of Energy-Restricted Diets Differing in Glycemic Load on Metabolic Adaptation and Body Composition. Open Nutr J. 2007;85(4):1023-1030
56. Pittas AG, Roberst SB, Das SK et al. et al. The effects of the dietary glycemic load on type 2 diabetes risk factors during weight loss. Obesity 2006;14(12):2200-2209
57. International Diabetes Federation. Guideline For Management of Postmeal Glucose. 2007. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf . Accessed Feb 15, 2011
58. Masoro EJ. Caloric restriction-induced life extension of rats and mice: A critique of proposed mechanisms. BBA - General Subjects. 2009;1790(10):1040-1048
59. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298-300
60. Harman D. Extending functional life span. Experimental Gerontology. 1998;33(1-2):95-112
61. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science. 1996;273(5271):59-63
62. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(13):1539-1548
63. Yu BP. Aging and oxidative stress: modulation by dietary restriction. Free Radic Biol Med. 1996;21(5):651-668
64. Lass A, Sohal BH, Weindruch R, Forster MJ and Sohal RS. Caloric restriction prevents age-associated accrual of oxidative damage to mouse skeletal muscle mitochondria. Free Radic Biol Med. 1998;25(9):1089-1097
65. Armeni T, Pieri C, Marra M, Saccucci F and Principato G. Studies on the life prolonging effect of food restriction: glutathione levels and glyoxalase enzymes in rat liver. Mech Ageing Dev. 1998;101(1-2):101-110
66. Kim JD, McCarter RJ and Yu BP. Influence of age, exercise, and dietary restriction on oxidative stress in rats. Aging (Milano). 1996;8(2):123-129
67. Van Remmen H, Ward WF, et al. Gene expression and protein degradation. In: Masoro EJ, ed. Handbook of Physiology. Oxford , England : Oxford University Press; 1995:171-234.
68. Heydari AR, Unnikrishnan A, Lucente LV and Richardson A. Caloric restriction and genomic stability. Nucleic Acids Res. 2007;35(22):7485-7496
69. Chung HY, Kim HJ, Kim KW, et al. Molecular inflammation hypothesis of aging based on the anti-aging mechanism of calorie restriction. Microsc Res Tech. 2002;59(4):264-272
70. Jung KJ, Lee EK, Kim JY, et al. Effect of short term calorie restriction on pro-inflammatory NF-kB and AP-1 in aged rat kidney. Inflamm. Res. 2009;58(3):143-150
71. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76
72. Chung, HY, Kim HJ, Shim KH, and Kim KW. Dietary modulation of prostanoid synthesis in the aging process: role of cyclooxygenase-2. Mech Ageing Dev. 1999;111(2-3):97-106
73. Rabinowitz JD and White E. Autophagy and metabolism. Science. 2010;330(6009):1344-1348
74. Weber TA and Reichert AS. Impaired quality control of mitochondria: aging from a new perspective. Experimental Gerontology. 2010;45(7-8):503-511
75. Lum JJ, Bauer DE, Kong M, et al. Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis. Cell. 2005;120(2):237-248
76. Wohlgemuth SE, Seo AY, Marzetti E, Lees HA and Leeuwenburgh C. Skeletal muscle autophagy and apoptosis during aging: effects of calorie restriction and life-long exercise. Experimental Gerontology. 2010;45(2):138-148
77. Donati A, Recchia G, Cavallini G and Bergamini E. Effect of aging and anti-aging caloric restriction on the endocrine regulation of rat liver autophagy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):550-555
78. López-Lluch G, Hunt N, Jones B, et al. Calorie restriction induces mitochondrial biogenesis and bioenergetic efficiency. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(6):1768-1773
79. Hagopian K, Harper M-E, Ram JJ, Humble SJ, Weindruch R and Ramsey JJ. Long-term calorie restriction reduces proton leak and hydrogen peroxide production in liver mitochondria. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288(4):E674-684
80. Scarpulla RC. Transcriptional paradigms in mammalian mitochondrial biogenesis and function. Physiol Rev. 2008 Apr; 88(2): 611-38.
81. Aquilano K, Vigilanza P, Baldelli S, Pagliei B, Rotilio G, Ciriolo MR. Peroxisome Proliferator-activated Receptor Co-activator 1 (PGC-1 ) and Sirtuin 1 (SIRT1) Reside in Mitochondria: POSSIBLE DIRECT FUNCTION IN MITOCHONDRIAL BIOGENESIS. Journal of Biological Chemistry. 2010; 285(28): 21590-9.
82. Ekstrand MI, Falkenberg M, Rantanen A, et al. Mitochondrial transcription factor A regulates mtDNA copy number in mammals. Hum Mol Genet. 2004 May 1; 13(9): 935-44.
83. Verdin E, Hirschey MD, Finley LW, Haigis MC. Sirtuin regulation of mitochondria: energy production, apoptosis, and signaling. Trends Biochem Sci. 2010 Sep 20; Epub ahead of print
84. Banks AS, Kon N, Knight C, et al. SirT1 gain of function increases energy efficiency and prevents diabetes in mice. Cell Metab. 2008 Oct; 8(4): 333-41.
85. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003 Sep 11; 425(6954): 191-6.
86. Morley JE, Chahla E and Alkaade S. Antiaging, longevity and calorie restriction. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2010;13(1):40-45
87. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392-395
88. Cao SX, Dhahbi JM, Mote PL and Spindler SR. Genomic profiling of short- and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(19):10630-10635
89. Chung HY, Kim HJ, Kim KW, et al. Molecular inflammation hypothesis of aging based on the anti-aging mechanism of calorie restriction. Microsc Res Tech. 2002;59(4):264-272
90. Chung HY, Kim HJ, Kim JW, and Yu BP. The inflammation hypothesis of aging: molecular modulation by calorie restriction. Ann N Y Acad Sci. 2001;928:327-35
91. Masoro EJ. Caloric restriction-induced life extension of rats and mice: A critique of proposed mechanisms. BBA - General Subjects. 2009;1790(10):1040-1048
92. Calabrese EJ and Baldwin LA. Hormesis as a biological hypothesis. Environ Health Perspect. 1998;106 Suppl 1(357-362
93. Rattan SIS. Aging, anti-aging, and hormesis. Mech Ageing Dev. 2004;125(4):285-289
94. Morley JE, Chahla E and Alkaade S. Antiaging, longevity and calorie restriction. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2010;13(1):40-45
95. Viljanen APM, Karmi A, Borra R, et al. Effect of caloric restriction on myocardial fatty acid uptake, left ventricular mass, and cardiac work in obese adults. Am J Cardiol. 2009;103(12):1721-1726
96. Viljanen APM, Iozzo P, Borra R, et al. Effect of weight loss on liver free fatty acid uptake and hepatic insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):50-55
97. Keys A, Brozek J, Henschels A, Mickelsen O, Taylor H. The Biology of Human Starvation. Vol 2. Minneapolis: University of Minnesota Press; 1950:1133.
98. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, et al. One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(9):943-950
99. Cheney KE, Liu RK, Smith GS, Meredith PJ, Mickey MR and Walford RL. The effect of dietary restriction of varying duration on survival, tumor patterns, immune function, and body temperature in B10C3F1 female mice. J Gerontol. 1983;38(4):420-430
100. Nelson W and Halberg F. Meal-timing, circadian rhythms and life span of mice. J Nutr. 1986;116(11):2244-2253
101. Varady KA and Hellerstein MK. Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):7-13
102. Stote KS, Baer DJ, Spears K, et al. A controlled trial of reduced meal frequency without caloric restriction in healthy, normal-weight, middle-aged adults. Am J Clin Nutr. 2007;85(4):981-988
103. Heilbronn LK, Smith SR, Martin CK, Anton SD and Ravussin E. Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism. Am J Clin Nutr. 2005;81(1):69-73
104. Bloomer RJ, Kabir MM, Canale RE, et al. Effect of a 21 day Daniel Fast on metabolic and cardiovascular disease risk factors in men and women. Lipids Health Dis. 2010;9:94
105. Trepanowski JF and Bloomer RJ. The impact of religious fasting on human health. Nutr J. 2010;9:57
106. Cao SX, Dhahbi JM, Mote PL and Spindler SR. Genomic profiling of short- and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(19):10630-10635
107. Calton JB. Prevalence of micronutrient deficiency in popular diet plans. J Int Soc Sports Nutr. 2010;7:24
108. Gilhooly CH, Das SK, Golden JK et al. Use of cereal fiber to facilitate adherence to a human caloric restriction program. Aging Clin Exp Res. 2008;20(6):513-520
109. Veldhorst MA, Nieuwenhuizen AG, Hochstenbach-Waelen A, et al. Dose-dependent satiating effect of whey relative to casein or soy. Physiol Behav. 2009 Mar 23; 96(4-5): 675-82.
110. Hall WL, Millward DJ, Long SJ, Morgan LM. Casein and whey exert different effects on plasma amino acid profiles, gastrointestinal hormone secretion and appetite. Br J Nutr. 2003 Feb; 89(2): 239-48.
111. Lane MA, Roth GS and Ingram DK. Caloric restriction mimetics: a novel approach for biogerontology. Methods Mol Biol. 2007;371(143-149
112. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, et al. One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(9):943-950
113. Ingram DK, Zhu M, Mamczarz J, et al. Calorie restriction mimetics: an emerging research field. Aging Cell. 2006;5(2):97-108
114. Kitani K, Osawa T and Yokozawa T. The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the survival of male C57BL/6 mice. Biogerontology. 2007;8(5):567-573
115. Winter JC. The effects of an extract of Ginkgo biloba, EGb 761, on cognitive behavior and longevity in the rat. Physiol Behav. 1998;63(3):425-433
116. Nadon NL, Strong R, Miller RA, et al. Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program. Age (Dordr). 2008;30(4):187-199
117. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, et al. An Aging Interventions Testing Program: study design and interim report. Aging Cell. 2007;6(4):565-575
118. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, et al. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66(2):191-201
119. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392-395
120. Strong R, Miller RA, Astle CM, et al. Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell. 2008;7(5):641-650
121. National Institute on Aging. Compounds in Testing. http://www.nia.nih.gov/ResearchInformation/ScientificResources/CompoundsInTesting.htm
122. Howitz KT and Sinclair DA. Xenohormesis: sensing the chemical cues of other species. Cell. 2008;133(3):387-391
123. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425(6954):191-196
124. Westphal CH, Dipp MA and Guarente L. A therapeutic role for sirtuins in diseases of aging? Trends Biochem Sci. 2007;32(12):555-560
125. Lee JH, Song MY, Song, EK et al. Overexpression of SIRT1 protects pancreatic beta-cells against cytokine toxicity by suppressing the nuclear factor-kappaB signaling pathway. Diabetes 2009;58(2):344-351
126. Kubota S, Kurihara T, Mochimaru H et al. Prevention of ocular inflammation in endotoxin-induced uveitis with resveratrol by inhibiting oxidative damage and nuclear factor-kappaB activation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(7): 3512-3519
127. Hofseth LJ, Singh UP, Singh NP, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Taming the beast within: resveratrol suppresses colitis and prevents colon cancer. Aging 2010;2(4):183-184
128. Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, et al. Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis. Cancer Res. 2010;70(22):9003-11
129. Pan MH, Chiou YS, Chen WJ, Wang JM, Badmaev V, Ho CT. Pterostilbene inhibited tumor invasion via suppressing multiple signal transduction pathways in human hepatocellular carcinoma cells. Carcinogenesis 2009;30(7):1234-1242
130. Hougee S, Faber J, Sanders A et al. Selective COX-2 Inhibition by a Pterocarpus marsupiumExtract Characterized by Pterostilbene, and its Activity in Healthy Human Volunteers. Planta Med 2005;71(5):387-392
131. Howitz KT and Sinclair DA. Xenohormesis: sensing the chemical cues of other species. Cell. 2008;133(3):387-391
132. Howitz KT, Bitterman,KJ, Cohen HY et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 2003;425(6954):191-196
133. Suh Y, Afaq F, Khan N, Johnson JJ, Khusro FH, Mukhtar H. Fisetin induces autophagic cell death through suppression of mTOR signaling pathway in prostate cancer cells. Carcinogenesis 2010;31(8): 1424-1433
134. Sung B, Pandey MK, Aggarwal BB. Fisetin, an inhibitor of cyclin-dependent kinase 6, down-regulates nuclear factor-kappaB-regulated cell proliferation, antiapoptotic and metastatic gene products through the suppression of TAK-1 and receptor-interacting protein-regulated IkappaBalpha kinase activation. Mol Pharmacol 2007;71(6):1703-1714
135. Hanneken A, Lin FF, Johnson J, Maher P. Flavonoids protect human retinal pigment epithelial cells from oxidative-stress-induced death. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(7):3164-77
136. Howitz KT, Bitterman,KJ, Cohen HY et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 2003;425(6954):191-196
137. Wood JG, Rogina B, Lavu S et al. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature 2004;430(7000):686-689
138. Wen W, Lu J, Zhang K, Chen S. Grape seed extract inhibits angiogenesis via suppression of the vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway. Cancer Prev Res. 2008;1(7):554-61.
139. Powolny AA, Wang S, Carlton PS, Hoot DR, Clinton SK. Interrelationships between dietary restriction, the IGF-I axis, and expression of vascular endothelial growth factor by prostate adenocarcinoma in rats. Mol Carcinog 2008;47(6):458-65
140. Gosslau A, En Jao D, Huang M et al. Effects of the black tea polyphenol theaflavin-2 on apoptotic and inflammatory pathways in vitro and in vivo. Mol. Nutr. Food Res. 2011;55:198-208
141. Lu, J., Ho, C., Ghai, G., Chen, K., Differential effects of theaflavin monogallates on cell growth, apoptosis, and Cox-2 gene expression in cancerous versus normal cells. Cancer Res. 2000;60:6465–6471.
142. Cameron AR, Anton S, Melville L et al. Black tea polyphenols mimic insulin/insulin-like growth factor-1 signalling to the longevity factor FOXO1a. Aging Cell 2008;7(1):69-77
143. Dhahbi JM, Mote PL, Fahy GM and Spindler SR. Identification of potential caloric restriction mimetics by microarray profiling. Physiol Genomics. 2005;23(3):343-350
144. Onken B and Driscoll M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE. 2010;5(1):e8758
145. Anisimov VN. Metformin for aging and cancer prevention. Aging. 2010;2(11):760-774
146. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, et al. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Experimental Gerontology. 2005;40(8-9):685-693
147. Anisimov VN, Piskunova TS, Popovich IG, et al. Gender differences in metformin effect on aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/Sv mice. Aging (Albany NY). 2010 Dec;2(12):945-58.
148. Yu Y-B, Dosanjh L, Lao L, Tan M, Shim BS and Luo Y. Cinnamomum cassia Bark in Two Herbal Formulas Increases Life Span in Caenorhabditis elegans via Insulin Signaling and Stress Response Pathways. PLoS ONE. 2010;5(2):e9339
149. Kim YJ, Kim H, No JK, Chung H, Fernandes G. Anti-inflammatory action of dietary fish oil and calorie restriction. Life Sci 2006:78(21):2523-32
150. Sun X, Zemel MB. Leucine modulation of mitochondrial mass and oxygen consumption in skeletal muscle cells and adipocytes. Nutr Metab (Lond). 2009; 6: 26.
151. D'Antona G, Ragni M, Cardile A, et al. Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell Metab. 2010 Oct 6; 12(4): 362-72.
152. D'Antona G, Ragni M, Cardile A, et al. Branched-Chain Amino Acid Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice. Cell Metabolism. 2010; 12(4): 362-72.
153. Alvers AL, Fishwick LK, Wood MS, et al. Autophagy and amino acid homeostasis are required for chronological longevity in Saccharomyces cerevisiae. Aging Cell. 2009 Aug; 8(4): 353-69.
154. Hauge J. Glucose dehydrogenase of Bacterium anitratum: an enzyme with a novel prosthetic group. J Biol Chem. 1964;239:3630-3639
155. Kasahara T and Kato T. Nutritional biochemistry: A new redox-cofactor vitamin for mammals. Nature 2003;422(6934):832
156. Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E et al. Pyrroloquinoline quinone stimulates mitochondrial biogenesis through cAMP response element-binding protein phosphorylation and increased PGC-1αlpha expression. J Biol Chem. 2010;285(1):142-152.
157. McCarty MF. AMPK activation--protean potential for boosting healthspan. Age (Dordrecht, Netherlands). Apr 2014;36(2):641-663.
158. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. The Biochemical journal. Nov 1 2015;471(3):307-322.
159. Chung MM, Chen YL, Pei D, Cheng YC, Sun B, Nicol CJ, . . . Chiang MC. The neuroprotective role of metformin in advanced glycation end product treated human neural stem cells is AMPK-dependent. Biochimica et biophysica acta. May 2015;1852(5):720-731.
160. Grahame Hardie D. AMP-activated protein kinase: a key regulator of energy balance with many roles in human disease. J Intern Med. Dec 2014;276(6):543-559.
161. Winder WW, Ukropcova B, Deutsch WA, et al. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am J Physiol. 1999 Jul;277(1 Pt 1):E1-10.
162. Park SH, Huh TL, Kim SY, Oh MR, Tirupathi Pichiah PB, Chae SW, Cha YS. Antiobesity effect of Gynostemma pentaphyllum extract (actiponin): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Obesity. 2014;22(1):63-71.
163. Li XL, Wang ZH, Zhao YX, Luo SJ, Zhang DW, Xiao SX, et al. Isolation and antitumor activities of acidic polysaccharide from Gynostemma pentaphyllum Makino. Carbohydr Polym. 2012 Jul 1;89(3):942-7.
164. Huyen VT, Phan DV, Thang P, Hoa NK, Ostenson CG. Antidiabetic effect of Gynostemma pentaphyllum tea in randomly assigned type 2 diabetic patients. Horm Metab Res. 2010 May;42(5):353-7.
165. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, et al. A 2-Year Randomized Controlled Trial of Human Caloric Restriction: Feasibility and Effects on Predictors of Health Span and Longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(9):1097-104.
166. Huyen VT, Phan DV, Thang P, Hoa NK, Ostenson CG. Gynostemma pentaphyllum tea improves insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Nutr Metab. 2013;2013:765383.
167. Umeno A, Horie M, Murotomi K, Nakajima Y, Yoshida Y. Antioxidative and Antidiabetic Effects of Natural Polyphenols and Isoflavones. Molecules. May 30 2016;21(6).
168. Devi KP, Rajavel T, Nabavi SF, Setzer WN, Ahmadi A, Mansouri K, Nabavi SM. Hesperidin: A promising anticancer agent from nature. Industrial Crops and Products. 2015;76:582-589.
169. Li C, Schluesener H. Health-promoting effects of the citrus flavanone hesperidin. Critical reviews in food science and nutrition. Feb 11 2017;57(3):613-631.
170. Roohbakhsh A, Parhiz H, Soltani F, Rezaee R, Iranshahi M. Neuropharmacological properties and pharmacokinetics of the citrus flavonoids hesperidin and hesperetin--a mini-review. Life sciences. Sep 15 2014;113(1-2):1-6.
171. Jia S, Hu Y, Zhang W, Zhao X, Chen Y, Sun C, . . . Chen K. Hypoglycemic and hypolipidemic effects of neohesperidin derived from Citrus aurantium L. in diabetic KK-A(y) mice. Food Funct. Mar 2015;6(3):878-886.
172. Rizza S, Muniyappa R, Iantorno M, Kim JA, Chen H, Pullikotil P, . . . Quon MJ. Citrus polyphenol hesperidin stimulates production of nitric oxide in endothelial cells while improving endothelial function and reducing inflammatory markers in patients with metabolic syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. May 2011;96(5):E782-792.
173. Zhang J, Sun C, Yan Y, Chen Q, Luo F, Zhu X, . . . Chen K. Purification of naringin and neohesperidin from Huyou (Citrus changshanensis) fruit and their effects on glucose consumption in human HepG2 cells. Food chemistry. Dec 01 2012;135(3):1471-1478.
174. Homayouni F, Haidari F, Hedayati M, Zakerkish M, Ahmadi K. Hesperidin Supplementation Alleviates Oxidative DNA Damage and Lipid Peroxidation in Type 2 Diabetes: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Phytotherapy research : PTR. Aug 14 2017.
175. Houtkooper RH, Canto C, Wanders RJ, Auwerx J. The secret life of NAD+: an old metabolite controlling new metabolic signaling pathways. Endocr Rev.Apr 2010;31(2):194-223.
176. Chi Y, Sauve AA. Nicotinamide riboside, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and neuroprotection. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.Nov 2013;16(6):657-661.
177. Imai S, Guarente L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol.Aug 2014;24(8):464-471.
178. Srivastava S. Emerging therapeutic roles for NAD(+) metabolism in mitochondrial and age-related disorders. Clinical and translational medicine.Dec 2016;5(1):25.
179. Canto C, Houtkooper RH, Pirinen E, et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab.Jun 6 2012;15(6):838-847.
180. Handschin C. Caloric restriction and exercise "mimetics'': Ready for prime time? Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society.Jan 2016;103:158-166.
181. Belenky P, Racette FG, Bogan KL, McClure JM, Smith JS, Brenner C. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. Cell.May 4 2007;129(3):473-484.
182. Sun Q, Wedick NM, Tworoger SS, Pan A, Townsend MK, Cassidy A, . . . van Dam RM. Urinary Excretion of Select Dietary Polyphenol Metabolites Is Associated with a Lower Risk of Type 2 Diabetes in Proximate but Not Remote Follow-Up in a Prospective Investigation in 2 Cohorts of US Women. The Journal of nutrition. Jun 2015;145(6):1280-1288.
183. Salden BN, Troost FJ, de Groot E, Stevens YR, Garces-Rimon M, Possemiers S, . . . Masclee AA. Randomized clinical trial on the efficacy of hesperidin 2S on validated cardiovascular biomarkers in healthy overweight individuals. The American journal of clinical nutrition. Dec 2016;104(6):1523-1533.
184. Haidari F, Heybar H, Jalali MT, Ahmadi Engali K, Helli B, Shirbeigi E. Hesperidin supplementation modulates inflammatory responses following myocardial infarction. Journal of the American College of Nutrition. 2015;34(3):205-211.
185. Redman LM, Smith SR, Burton JH, et al. Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging. Cell Metab. 2018;27(4):805-815.
186. Calorie Restriction Explained https://www.lifeextension.com/protocols/lifestyle-longevity/caloric-restriction