ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОВ И ТРОМБОЗА - СГУСТКОВ КРОВИ.

/ 28 мая 2020
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОВ И ТРОМБОЗА - СГУСТКОВ КРОВИ.
Конфокальная микроскопия активированных тромбоцитов. Источник: John Weisel, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.


Обзор

Что такое тромбы?

Нормальные сгустки крови являются неотъемлемой частью процесса заживления, как внутри кровеносных сосудов, так и в местах внешних повреждений. Однако если сгусток крови блокирует кровоток к органам или тканям, это может быть очень опасно. Аномальные сгустки крови (тромбоз) являются наиболее распространенной причиной сердечных приступов (инфарктов) и инсультов.

Лица с высоким риском, как правило, лечатся антиагрегантами или антикоагулянтами. Хотя эти препараты могут снизить риск развития сгустка, они не способны решить многие основные факторы риска и могут иметь серьезные побочные эффекты.

Природные вмешательства, такие как оливковое масло, экстракт оливковых листьев и кверцетин, могут помочь предотвратить тромбоз и связанные с ним осложнения.


Каковы факторы риска для тромбов?

      Высокий уровень холестерина ЛПНП / низкий уровень холестерина ЛПВП
      Гипертония (повышенное кровяное давление)
      Повышенные уровни глюкозы / инсулина
      Ожирение, особенно избыток брюшного жира
      История инсульта, сердечного приступа, мерцательной аритмии (нарушение сердечного ритма) или ишемической болезни сердца
      Сидячий образ жизни
      Хирургическая операция
      Заболевания щитовидной железы
      Беременность
      Рак
      Курение

  

Какие существуют стандартные современные медицинские методы лечения тромбов?

      Антиагрегантные препараты (например, аспирин и клопидогрел)
      Антикоагулянты (например, варфарин и гепарин)

  

Каковы новые методы лечения тромбов?

      Новые антикоагулянты: дабигатран, ривароксабан и апиксабан
      Метформин

  

Какие изменения в рационе и образе жизни могут быть полезны при тромбах?

      Соблюдайте сбалансированную диету, богатые фруктами, овощи и ненасыщенными жирами (диеты в средиземноморском стиле могут быть полезны)
      Регулярно делайте физические упражнения
      Бросайте курить

  

Какие природные вмешательства могут предотвратить образование и помочь в лечении тромбов?

      Олива. Олива (оливковое масло и экстракт оливковых листьев) использовалась для борьбы с высоким кровяным давлением и высоким уровнем холестерина в течение многих лет. Было показано, что различные оливковые продукты и добавки оказывают антитромботическое действие.
      Зеленый и черный чай. Потребление чая было связано с улучшением сердечно-сосудистой системы. Субъекты, которые употребляют черный чай, имеют сниженную агрегацию (слипание) тромбоцитов.
      Кверцетин. Кверцетин, флавоноид, естественно встречающийся во многих растениях, продемонстрировал успех в предотвращении агрегации тромбоцитов.
      Шалфей (Salvia). Шалфей - это разнообразная группа растений со многими встречающимися видами. Красный шалфей и чиа - два примера, демонстрирующие антитромботический эффект.
      РесвератролИсследования in vitro и на животных показали способность ресвератрола ингибировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показано, что ресвератрол (из вина) ингибирует активацию тромбоцитов.
      Помидоры. Помидоры содержат несколько соединений, связанных со здоровьем сердечно-сосудистой системы, ликопин является наиболее известным. Было показано, что экстракты томатов снижают уровень агрегации тромбоцитов и снижают уровень холестерина.
      Чеснок. Было доказано, что чеснок способствует укреплению сердечно-сосудистой системы во многих исследованиях на людях. Одним из преимуществ, наблюдаемых в нескольких случаях, была способность чеснока уменьшать агрегацию тромбоцитов.
      Рыбий жир. Рыбий жир является хорошим источником омега-3 жирных кислот, обладает способностью снижать уровень триглицеридов, кровяное давление и риск сердечно-сосудистой смертности. Он также обладает антитромботической активностью.
      Куркумин. Куркумин играет много защитных функций в сердечно-сосудистой системе. Он может уменьшать окислительный стресс и воспаление, а также обладает антитромбоцитарной активностью.
      Пикногенол (Pycnogenol). Пикногенол (экстракт коры французской морской сосны) был эффективен для снижения частоты тромбозов у путешественников на длительных рейсах; у людей, ранее перенесших тромбоз глубоких вен (ТГВ) и у больных раком.
      Этанол. Потребление этанола (алкоголя) в низких дозах может снизить риск тромбообразования путем изменения функции тромбоцитов и уменьшения агрегации тромбоцитов. Однако превышение рекомендуемого суточного количества (два напитка или меньше для мужчин и один напиток или меньше для женщин) увеличивает риск сгустка крови.
Примечание. Потребление алкоголя в любом количестве, даже в малых, не рекомендуется для общего здоровья организма.
      Другие природные вмешательства, которые могут помочь предотвратить образование тромбов и улучшить состояние сердечно-сосудистой системы, включают ниацинвитамин Cнаттокиназуэкстракт виноградных косточекгранаткапсаициноиды (острый красный перец) и имбирь.

 


РЕЗЮМЕ И БЫСТРЫЕ ФАКТЫ

      Если вам за 50, самая большая угроза для вашего дальнейшего существования - это образование аномальных сгустков крови в артериях и венах.
      В этом протоколе сначала обсуждаются некоторые технические подробности о тромбозе, обычных препаратах, которые назначают врачи, и важных анализах крови. Затем он раскрывает малоизвестные методы подавления множества факторов риска тромбообразования, которые пропускают врачи.
      Меры по снижению риска образования тромбов включают уменьшение хронического воспаления, поддержание здоровой массы тела, снижение уровня холестерина, снижение уровня гомоцистеина и снижение артериального давления. Кроме того, использование научно изученных питательных веществ для выявления ненормальной агрегации тромбоцитов может повлиять на тромботический процесс, прежде чем он вызовет угрожающую жизни медицинскую опасную ситуацию.


 

 

Введение


Возможно, вы этого не знаете, но если вам за 50, самая большая угроза для вашего дальнейшего существования - образование аномальных сгустков крови в артериях и венах.

Наиболее распространенная форма сердечного приступа возникает, когда сгусток крови (тромб) блокирует коронарную артерию, которая питает сердечную мышцу. Основная причина инсульта возникает, когда сгусток крови закупоривает артерию, которая снабжает мозг кровью. Образование сосудистых сгустков крови также является основной причиной смерти у онкологических больных, поскольку раковые клетки создают условия, способствующие тромбозу.

В то время как нормальные сгустки крови являются естественной частью заживления, аномальные сгустки артериальной и венозной крови являются значительной причиной смерти и инвалидности. 1

Хорошая новость заключается в том, что люди, заботящиеся о своем здоровье, уже принимают разнообразные питательные вещества в рамках своей диеты и программы добавок, которые значительно снижают риск развития тромбоза, являющийся медицинским термином для аномального сгустка крови в сосудах.

У некоторых людей, однако, есть основные медицинские заболевания, которые предрасполагают их к развитию тромботических явлений. К ним относятся атеросклероз, механические клапаны сердца, мерцательная аритмия, веностаз, нарушения свертываемости крови и рак. Эти люди должны принять особые меры предосторожности для защиты от тромбоза.

Традиционная медицина предлагает препараты, которые, как доказано, снижают риск тромбообразования через определенные механизмы. Эти лекарства, однако, не способны нейтрализовать широкий спектр механизмов, которые могут вызвать тромботическое явление, поэтому комплексная программа профилактики тромбозов так важна для людей с высоким риском.

В этом протоколе сначала обсуждаются некоторые технические подробности о тромбозе, обычных препаратах, которые назначают врачи, и важных анализах крови. Затем он раскрывает малоизвестные методы подавления множества факторов риска тромбообразования, которые пропускают врачи.

Пациенты поддаются тромботическим явлениям, даже когда принимают мощные антикоагулянтные препараты, такие как варфарин, потому что их назначения не смогли подавить многие другие факторы риска, которые вызывают образование аномальных сгустков внутри кровеносного сосуда.

 


Недостатки основных методов лечения


Наиболее эффективным средством управления тромбоза является профилактика. Для пациентов с высоким риском основная профилактика тромбоза и его осложнений часто включает в себя мощные препараты против свертывания крови. Это требует тщательного контроля и неудобных диетических ограничений.

Обычные лекарства, используемые для предотвращения образования тромбов, такие как варфарин (кумадин), увеличивают вероятность серьезных кровотечений, а также риск смерти от травматических повреждений. 2 Кроме того, варфарин может привести к значительным долгосрочным побочным эффектам, таким как повышенный риск атеросклероза и остеопороза.

Была определена стратегия по снижению вреда от долгосрочной терапии варфарином. В рецензируемых исследованиях было показано, что разумное использование витамина К2 уменьшает колебания в состоянии коагуляции, связанные с терапией варфарином. Это понятие идет вразрез с традиционным лекарством, лучший совет которого - полностью исключить витамин К из рациона во время терапии варфарином, устаревшее руководство, которое ставит под угрозу здоровье сосудов и скелета.


Появляются антикоагулянтные препараты следующего поколения, которые преодолевают эти сосудистые и скелетные риски, но им все еще не хватает данных клинических испытаний, чтобы подтвердить их в качестве препаратов первой линии. Наиболее перспективным из этих новых препаратов является дабигатран (Pradaxa, Прадакса); однако ранние испытания показывают, что дабигатран может быть более эффективным для снижения риска инсульта у пациентов с мерцательной аритмией (фибрилляция предсердий (ФП)). 3,4

Оптимальное снижение риска тромбоза никогда не может рассматриваться изолированно, но должно охватывать глобальную стратегию. Меры по снижению риска образования тромбов включают уменьшение хронического воспаления, поддержание здоровой массы тела, снижение уровня холестерина, снижение уровня гомоцистеина и снижение артериального давления. Кроме того, использование научно изученных питательных веществ для выявления ненормальной агрегации тромбоцитов может повлиять на тромботический процесс, прежде чем он вызовет угрожающую жизни медицинскую опасную ситуацию.

 


Что такое сгусток крови?


Нормальный сгусток крови состоит из «скопления» кровяных частиц, которые «застряли» внутри кровеносного сосуда; это обычно происходит в месте повреждения кровеносного сосуда и является частью нормального процесса заживления. Однако тромб также может появляться в областях, где кровоток является медленным или застойным, например в кровеносных сосудах, закрытых или закупоренных атеросклеротической бляшкой. Сгусток крови, который образуется в кровеносном сосуде или в сердце и остается там, называется тромбом, а сгусток крови, который оторвавался от места своего образования и свободно перемещается по кровеносной системе, называется эмболом.

Сгустки крови состоят из:
Тромбоциты: небольшие фрагменты более крупных клеток, называемых мегакариоцитами, тромбоциты циркулируют по крови и несут важные вещества, такие как белки и другие сигнальные молекулы клеток. Тромбоцит имеет продолжительность жизни около 7-10 дней.

Красные кровяные тельца (Эритроциты): самый распространенный тип клеток крови, эритроциты транспортируют кислород из легких и распределяют его по всем тканям организма.

Белые кровяные клетки (Лейкоциты): клетки иммунной системы, белые кровяные клетки (лейкоциты) происходят из костного мозга в виде стволовых клеток, которые дифференцируются в различные типы иммунных клеток.

Фибрин: похожий на сеть белковый гель, фибрин связывает другие компоненты сгустка вместе.


 

Тромботическая болезнь


Образование сгустка может быть особенно опасным, если он блокирует кровоток к органам или тканям. Например, закупорка коронарных артерий (кровеносных сосудов, которые непосредственно поставляют кислород в сердечную мышцу) может привести к инфаркту миокарда (сердечный приступ) и гибели ткани сердечной мышцы.

Тромб может оторваться от стенки кровеносного сосуда и свободно перемещаться по кровотоку. Этот тромб может стать проблематичным, если он заклинивает в кровеносном сосуде, слишком маленьком, чтобы позволить его прохождение, затрудняя кровоток и нарушая доставку кислорода к ткани. Эта блокировка называется эмболия (тромбоэмболия). Церебральная эмболия является одним из таких примеров - эмболия в маленьких артериях головного мозга может вызвать эмболический инсульт.

Артериальный тромбоз связан с несколькими опасными для жизни осложнениями. Сгустки в венах (венозный тромбоз) ног встречаются относительно часто и представляют значительный риск образования эмболий, которые могут попасть в легкие, вызывая потенциально фатальную легочную эмболию (тромбоэмболия легочной артерии).

 


Осложнения тромбоза

Состояния, вызванные артериальным тромбозом (закупорка артерий, которые несут богатую кислородом кровь из сердца в другие ткани):
      Инсульт: либо медленно развивающийся, вызванный тромбом, либо быстро наступающий, вызванный эмболией.
      Транзиторная ишемическая атака (ТИА, TIA): «мини-инсульт» без гибели ткани.
      Инфаркт миокарда (сердечный приступ): закупорка коронарных артерий, снабжающих сердечную мышцу кислородом.
      Тромбоэмболия легочной артерии (Эмболия легких): опасная для жизни закупорка артерий в легких, истощение организма кислородом. По некоторым оценкам, частота легочной эмболии составляет более 180 000 новых случаев в год, что делает его третьим по частоте угрожающим жизни сердечно-сосудистым заболеванием в Соединенных Штатах. 5 Сгусток крови, который приводит к легочной эмболии, часто образуется в ногах как тромбоз глубоких вен (ТГВ), но также может образовываться в предсердии у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия). Примерно в 40% случаев происхождение эмболии неизвестно. 6
      Стенокардия: уменьшение кровоснабжения сердца, обычно приводящее к сильным болям в груди.

Состояния, вызванные венозным тромбозом (закупорка вен, которые несут кровь с низким содержанием кислорода обратно в сердце):
      Тромбоз глубоких вен (ТГВ): сгусток, образующийся в глубоких венах, обычно в ногах. Данные предполагают о том, что пожизненный риск ТГВ составляет около 5%. 7 Нестабильные сгустки, образовавшиеся из ТГВ, могут оторваться и попасть в артерию, которая поставляет деоксигенированную (венозную, бедную кислородом) кровь в легкие, где они могут вызвать потенциально смертельную легочную эмболию. Повреждение от ТГВ также может привести к посттромботическому синдрому, состоянию, которое характеризуется болью в ногах, тяжестью, отеком или изъязвлением. У более трети женщин с ТГВ развивается посттромботический синдром. 8
      Тромбоз воротной вены (ТВВ): редкая закупорка вены, которая переносит кровь из брюшной полости в печень. Тромбоз воротной вены встречается относительно редко и обычно связан с заболеванием печени. 9
      Тромбоз почечной вены: закупорка вены, которая выводит кровь из почек. Этот тип тромбоза является относительно редким и часто связан с травмой живота.


 

 

Факторы риска тромбоза


Считается, что факторы риска тромбоза увеличивают свертываемость крови через один или несколько из этих трех механизмов:
1) изменение или повреждение внутренней поверхности кровеносных сосудов (эндотелия);
2) ухудшение или замедление кровотока;
3) продвижение состояния, которое способствует избыточной коагуляции (гиперкоагуляции).


Изменение внутренней поверхности кровеносных сосудов (эндотелия)


Изменение эндотелия создает области нарушения, которые не обязательно являются разрывами, но, тем не менее, могут имитировать физиологию повреждения сосудов, тем самым способствуя задействования тромбоцитов и процессу свертывания. Факторы, которые представляют риск для здоровья эндотелиальных клеток, включают в себя:
      Аномальные показатели липидов крови. Аномальные уровни липидов в крови, особенно повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП (LDL, липопротеинов низкой плотности), триглицериды и низкий ЛПВП (HDL, липопротеинов высокой плотности) холестерин, представляют риск для здоровья эндотелиальных клеток. Значения липидов в крови вне оптимальных диапазонов являются одним из факторов риска развития атеросклероза, который вызывает появление артериальных бляшек на стенках кровеносных сосудов. Сгустки могут образовываться на или около богатых липидами артериальных бляшек на стенках сосудов, нарушая кровоток и увеличивая риск сердечного приступа или инсульта. Научные стратегии снижения риска холестерина доступны в протоколе «Управление холестерином».
      Повышенный высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP). hs-CRP является индикатором воспаления и повреждения кровеносных сосудов; высокие уровни предсказывают будущий риск сердечного приступа или инсульта. 10 С-реактивный белок также оказывает несколько протромботических действий и может быть связан с риском венозного тромбоза. 11
      Гипертония. Поддержание высокого кровяного давления нарушает целостность эндотелия и может вызвать активацию эндотелия и начало свертывания. 12 Для оптимальной защиты эндотелия и предотвращения образования тромбов рекомендуется целевой уровень артериального давления 115/75 мм рт. Тем, у кого артериальное давление выше оптимального диапазона, рекомендуется ознакомиться с протоколом «Высокое кровяное давление».
      Повышенная глюкоза. Повышенные уровни глюкозы в крови, даже те, которые остаются в нормальном лабораторном диапазоне, могут значительно увеличить риск развития сгустка крови. Фактически, клиническое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) показало, что у пациентов с уровнем глюкозы натощак выше 88 мг/дл, тромбоз, зависимый от тромбоцитов, был выше, чем у пациентов с уровнем ниже 88 мг/дл. Авторы этого исследования отметили: «Связь очевидна даже в диапазоне уровней глюкозы в крови, считающихся нормальными, что указывает на то, что риск, связанный с глюкозой в крови, может быть непрерывным и дифференцированным. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный риск ИБС, связанный с повышенным уровнем глюкозы в крови, может быть частично связан с усиленным тромбогенезом, опосредованным тромбоцитами». 13 Предполагается, что уровень глюкозы натощак должен поддерживаться на уровне 70–85 мг/дл, чтобы ограничить агрегацию тромбоцитов, вызванную глюкозой, и улучшить общее состояние здоровья.
      Избыток жира в животе. Абдоминальное ожирение, также известное как андроидное ожирение, состоит из чрезмерного отложения жировой ткани вокруг туловища (например, живота). Жировая ткань вокруг туловища склонна к выделению воспалительных химических веществ и вызывает высокий уровень сахара в крови и гипертонию, все факторы, которые представляют серьезную угрозу для здоровья эндотелиальных клеток. Поддержание идеальной массы тела имеет решающее значение для снижения риска тромбоза.
      Повышенный гомоцистеин. Повышенный уровень гомоцистеина ассоциируется с повышением риска венозного тромбоза на 60% на каждые 5 мкмоль/л увеличения концентрации. 14 Гомоцистеин повреждает эндотелий, увеличивает активацию эндотелиальных клеток и тромбоцитов и снижает фибринолитическую (расщепление сгустка) активность. 15 Рекомендуется поддерживать уровень гомоцистеина ниже 7-8 мкмоль/л для оптимального здоровья; руководящие принципы для этого обсуждаются в протоколе «Снижение уровня гомоцистеина».
      История инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА), сердечного приступа или ишемической болезни сердца. Все это указывает на подверженность артериальному тромбозу и является одним из самых сильных предикторов будущих тромботических событий.

Примечание. В дополнение к перечисленным выше факторам, дополнительное обсуждение факторов риска, влияющих на здоровье эндотелия (и, следовательно, увеличивающих риск тромбоза), можно найти в статье журнала Pushkar, озаглавленной «Как обойти 17 независимых факторов риска сердечного приступа».

Прерванный кровоток


Прерванный кровоток стимулирует тромбоз, позволяя локальное накопление циркулирующих тромбоцитов и факторов свертывания и увеличивая вероятность реакций свертывания. Факторы риска включают в себя:
      Сидячий образ жизни. Сидячий образ жизни, будь то малоподвижный образ жизни или длительная иммобилизация, например, во время госпитализации или дальних поездок, 16 увеличивают риск тромбоза. Согласно Центру по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), взрослые в возрасте от 18 лет и старше должны заниматься аэробными упражнениями средней интенсивности не менее 2,5 часов каждую неделю, а силовые тренировки всего тела - не менее двух раз в неделю. Еще большую пользу для здоровья можно получить благодаря пяти часам аэробных упражнений средней интенсивности каждую неделю в сочетании с силовыми тренировками всего тела два или более дней в неделю.
      Операции на нижних конечностях (бедра, колена, голеностопного сустава). Операции на нижних конечностях увеличивают риск тромбоза, вызванного травмой вен во время хирургических манипуляций или иммобилизацией во время выздоровления. 17 Без лечения частота ТГВ (тромбоз глубоких вен) после операции на тазобедренном или коленном суставе достигает 40–60%. 18
      Мерцательная аритмия (фибриляция предсердий). Мерцательная аритмия, наиболее распространенный тип аномального сердечного ритма, может привести к скоплению крови в сердце и последующему образованию сгустков в левом предсердии, увеличивая риск инсульта в 5 раз. 19


Гиперкоагуляционные состояния


Гиперкоагуляционные состояния (иногда называемые тромбофилиями) представляют собой состояния, при которых природа или состав крови стимулирует коагуляцию (свёртывание, сгущение крови). Некоторые состояния гиперкоагуляции являются наследственными нарушениями, которые повышают активность факторов свертывания крови или снижают активность природных антикоагулянтов. Некоторые из наиболее распространенных негенетических состояний гиперкоагуляции включают в себя:
      Заболевания щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы, которые изменяют баланс факторов свертывания крови и антикоагулянтов, могут увеличить риск тромбоза. Гипертиреоз (Гипертиреоидизм) (высокая функция щитовидной железы) увеличивает риск тромбоза из-за нарушения процесса свертывания, такого как увеличенная продукция факторов свертывания, увеличенная активность тромбина и уменьшенная скорость фибринолиза (разрушение сгустка). 20 Гипертиреоз также может увеличить объем крови, что может привести к повышению артериального давления и нарушениям сердечного ритма, которые являются факторами риска развития тромбоза. 21 У пациентов с гипертиреозом частота артериального тромбоза, особенно церебрального тромбоза, составляет от 8% до 10%. 22 Гипотиреоз (низкая функция щитовидной железы) также увеличивает риск тромбоза. Пациенты с гипотиреозом не могут так быстро выводить из крови факторы свертывания, у них повышенные уровни фибриногена и сниженные показатели фибринолиза. 23
      Повышенный уровень фибриногена в плазме. Повышенный уровень фибриногена в плазме, основного белка коагуляции, может быть вызван различными состояниями, такими как курение, заболевания щитовидной железы или инфекция. Комплексный обзор наблюдательных исследований показал, что снижение концентрации фибриногена на 98 мг/дл приведет к снижению относительного риска на 80% при ишемической болезни сердца. 24
      Беременность. Беременность смещает баланс гемостатических факторов в сторону коагуляции и усиливает активацию тромбоцитов, особенно при преэклампсии (гипертонии, связанной с беременностью), которая может поражать 2–4% беременностей. 25
      Рак. Рак может увеличить риск венозного тромбоза в 4-7 раз, особенно при метастатическом раке или в тех случаях, когда инфильтрация опухолей или сдавление кровеносных сосудов нарушают кровоток. 26 Рак поджелудочной железы, мозга и желудка особенно увеличивают риск тромбоза. 26

Сгустки крови могут быть предиктором риска рака также. В исследовании «случай-контроль», в котором участвовало почти 60 000 пациентов, вероятность развития любого рака в течение шести месяцев после постановки диагноза венозной тромбоэмболии (ВТЭ) была на 420% выше, чем в общей популяции. 27 В частности, рак яичника был более чем на 700% чаще, в то время как неходжкинская лимфома (НХЛ) и болезнь Ходжкина были на 500–600% чаще в течение года после ВТЭ.

Опухоли оказывают на кровь ряд протромботических эффектов, как и сама химиотерапия. 28 К сожалению, как только рак прогрессирует в достаточной степени, чтобы вызвать сгусток крови, он, как правило, находится в продвинутой стадии, и уровень выживаемости пациентов с диагнозом рака в течение одного года после ВТЭ является низким. 29

Тревожно, что врачи недооценивают тесную связь между раком и тромбообразованием. Небольшое обследование онкологов показало, что 27% считают, что у онкологических больных повышенный риск свертывания не увеличен. 28 Аналогичным образом, другое исследование показало, что большинство онкологов очень редко используют тромбопрофилактику у онкологических больных, несмотря на то, что ВТЭ является основной причиной смерти в этой популяции. 30

Дополнительные факторы риска включают возраст, женский пол, курение и ожирение; кроме того, операция может увеличить риск тромбоза.

В таблице 1 приведены стандартные контрольные диапазоны и оптимальные уровни, рекомендованные для параметров крови, связанных с риском тромбоза или его осложнений.

 


Таблица 1. Рекомендуемые значения крови и давления для снижения риска тромбоза *



Анализ крови
Стандартный референсный диапазон
Оптимальный
Общий холестерин 100-199 мг/дл 160-180 мг/дл
Холестерин ЛПНП 0‒99 мг/дл до 70-100 мг/дл
Холестерин ЛПВП более 39 мг/дл более 50–60 мг/дл
Триглицериды натощак 0–149 мг/дл до 80 мг/дл
Глюкоза натощак 65‒99 мг/дл 70–85 мг/дл
Гомоцистеин 0‒15 мкмоль/л до 7-8 мкмоль/л
Фибриноген 150-450 мг/дл 295–369 мг/дл
ТТГ (Тиреотропный гормон) 0,45-4,5 мкМЕ/мл 1,0-2,0 мкМЕ/мл
СРБ (CRP, C-реактивный белок) 0-3,0 мг/л Мужчины: до 0,55 мг/л
Женщины: до 1,0 мг/л
Артериальное давление Гипертония: более 139/89 мм рт.ст. 115/75 мм рт.ст. 31

* ТТГ = тиреотропный гормон; ЛПНП = липопротеины низкой плотности; ЛПВП = липопротеины высокой плотности; СРБ = С-реактивный белок; мкМЕ/мл = микроединицы на миллилитр; мг/дл = миллиграммы на децилитр; мкмоль/л = микромоль на литр; мг/л = миллиграммы на литр; мм рт.ст.: миллиметры ртутного столба.

  


Механизмы свертывания крови


Гемостаз, процесс, который поддерживает кровь в свободном течении и помогает остановить кровотечение во время травмы, имеет решающее значение для выживания. Свертывание крови или коагуляция необходимы для восстановления не только крупных повреждений кровеносных сосудов, но и тысяч микроскопических внутренних разрывов, которые случаются ежедневно при нормальных обстоятельствах. Без надлежащего гемостатического ответа самые маленькие повреждения сосудов могут привести к смертельному кровотечению.

Если нарушается сложный баланс между гемостатическими (кровоостанавливающими) механизмами, тенденция к сгустку становится патологически высокой. Следующие шаги кратко описывают ключевые аспекты процесса свертывания. В этом списке также подчеркиваются моменты, в которых некоторые лекарства и природные соединения могут бороться с нарушениями системы свертывания и компенсировать риск тромбоза.

Нормальное свертывание крови представляет собой сложный процесс, состоящий из трех основных фаз:
1) вазоконстрикция (сужение сосудов),
2) временная блокировка разрыва тромбоцитарной пробкой,
3) свертывание крови (коагуляция) или образование сгустка, который герметизирует отверстие до восстановления ткани.



Следующие четыре шага суммируют образование сгустка, а также выделяют ключевые области, на которые нацелены фармацевтические препараты и некоторые природные соединения для предотвращения свертывания:
1.    Сужение сосудов (вазоконструкция): происходит повреждение эндотелия, приводящее к сужению нейрогенного сосуда и уменьшению кровотока вблизи места повреждения. Это создает местную среду, которая способствует свертыванию. Примеры повреждений, которые могут инициировать процесс свертывания, включают разрыв атеросклеротической бляшки или вызванное гомоцистеином повреждение эндотелия.
a.    Повреждение эндотелия высвобождает субэндотелиальный коллаген и тканевой фактор (фактор свертывании крови III), которые инициируют внутренние и внешние пути свертывания крови, соответственно, в непосредственной области (подробности в разделе, озаглавленном «вторичный гемостаз»).
      Вмешательство: полифенольные антиоксиданты, такие как пунакалагин из граната, олигомерные процианидины из виноградных косточек и транс-ресвератрол, защищают эндотелиальные клетки от повреждений и помогают поддерживать гибкость кровеносных сосудов.

 

Первичный гемостаз


2.    Адгезия и активация тромбоцитов
b.    Когда циркулирующие тромбоциты проходят мимо места повреждения стенки сосуда, рецепторы на их поверхностях связываются с открытыми коллагеновыми и мембранными белками на активированных эндотелиальных клетках, вызывая адгезию тромбоцитов в месте повреждения и вокруг него. Эта адгезия опосредуется фактором фона Виллебранда и Р-селектином.
      Вмешательство: куркумин, биологически активное соединение, полученное из специи куркумы, действует для подавления экспрессии P-селектина и ограничивает адгезию тромбоцитов с помощью этого механизма. 32
c.    Связывание поверхностных рецепторов приводит к нескольким молекулярным событиям, которые «активируют» тромбоциты, вызывая высвобождение аденозиндифосфата (АДФ, ADP) из секреторных гранул внутри тромбоцитов.
      Вмешательство: Биоактивные соединения в чесноке подавляют высвобождение гранул тромбоцитов. 33
d.    ADP связывается с поверхностными рецепторами, называемыми P2Y1 и P2Y12 на соседних тромбоцитах. Это связывание вызывает повышенный синтез тромбоксана A2 (TXA2) посредством превращения воспалительной омега-6 жирной кислоты в арахидоновую кислоту с помощью фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1, СОХ-1).
      Вмешательство: аспирин ингибирует активность ЦОГ-1 в течение всей продолжительности жизни тромбоцитов, которая составляет около 7–10 дней.
      Вмешательство: омега-3 жирные кислоты EPA и DHA из рыбьего жира противодействуют синтезу TXA2, конкурируя с омега-6 жирными кислотами в качестве субстратов для фермента ЦОГ. 34
e.    Связывание P2Y1 и P2Y12 с помощью ADP также вызывает экспрессию другого поверхностного рецептора, называемого гликопротеином IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Значение GPIIb/IIIa будет рассмотрено в разделе данного протокола «Агрегация тромбоцитов».
      Вмешательство: «Разжижающие кровь» препараты Плавикс (клопидогрель) и Тиклид (тиклопидин) блокируют ADP от связывания с рецептором P2Y12 в течение всей продолжительности жизни тромбоцитов, которая составляет около 7–10 дней. Препарат Effient (прасугрел) является обратимым ингибитором P2Y12; его действие длится около 5–9 дней.
f.     Дополнительные факторы, включая вновь синтезированный тромбоксан A2, также увеличивают экспрессию поверхностного рецептора GPIIb/IIIa.
g.   Этот процесс активации тромбоцитов самораспространяется среди тромбоцитов, которые оказываются рядом друг с другом и вблизи места повреждения стенки кровеносного сосуда.

3.    Скопление тромбоцитов
h.    После активации тромбоцитов, как описано выше, экспрессированные поверхностные рецепторы GPIIb/IIIa связывают циркулирующий белок, называемый фибриноген, который составляет около 4% общего белка крови.
      Вмешательство: В-витамин ниацин, хорошо известный тем, что он полезен для сердца, оказывает некоторые кардиозащитные свойства, снижая уровень фибриногена в плазме, тем самым ослабляя склонность к агрегации тромбоцитов и образованию сгустка. 35,36
      Вмешательство: Витамин C также, по-видимому, снижает уровень фибриногена в плазме, что подтверждается некоторыми клиническими испытаниями и эпидемиологическими исследованиями. 37,38
i.     Фибриноген может связывать рецепторы GPIIb/IIIa на соседних тромбоцитах, связывая их вместе в процессе, известном как агрегация тромбоцитов.
      Вмешательство: биоактивные вещества томата ингибируют функцию GPIIb/IIIa, тем самым блокируя тромбоциты от 1) связывания циркулирующего фибриногена и 2) связывания друг с другом. 39
j.     Через несколько секунд после повреждения стенки сосуда адгезия тромбоцитов, активация и агрегация завершаются образованием тромбоцитарной пробки, временно закрывающей травму.

 

Вторичный гемостаз

4.    Коагуляция. Одновременно с образованием тромбоцитарной пробки, тканевого фактора и коллагена, которые высвобождались при повреждении стенки сосуда, инициируют два отдельных, но связанных пути коагуляции.
k.    Коллаген взаимодействует с фактором свертывания крови XII, чтобы инициировать внутренний путь свертывания (внутренний каскад коагуляции).
l.     Одновременно тканевой фактор взаимодействует с фактором свертывания крови VII, чтобы инициировать внешний путь свертывания (внешний каскад коагуляции).
m.  Как внутренние, так и внешние пути сходятся в общий путь, который посредством сложной серии взаимодействий превращает протромбин (фактор II) в фермент, называемый тромбин. Этот процесс локально самораспространяется посредством процесса, известного как амплификация, при котором тромбин возвращается обратно в собственный путь для стимулирования дальнейшей конверсии протромбина.
n.    Затем тромбин действует на циркулирующий фибриноген, превращая его в фибрин.
      Вмешательство: гепарин - это природный антикоагулянт, который усиливает действие антитромбина, гликопротеина, который подавляет способность тромбина превращать фибриноген в фибрин, тем самым замедляя процесс коагуляции. Гепарин полезен при назначении во время неотложных состояний, связанных с фибрилляцией предсердий и ТГВ.
В редких случаях после приема гепарина у некоторых людей развивается состояние, называемое гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Это связано с генетическими различиями в иммунном ответе этих пациентов. Пациентов, у которых развивается ГИТ, можно более безопасно лечить с помощью новой альтернативы гепарину под названием фондапаринукс.
      Вмешательство: дабигатран (прадакса) является прямым ингибитором тромбина. Дабигатран напрямую ингибирует действие тромбина, предотвращая превращение фибриногена в фибрин.
o.    Отдельные частицы фибрина связываются друг с другом, образуя полимеры, которые сами объединяются в подобный паутине гель, который задерживает циркулирующие лейкоциты, эритроциты и дополнительные тромбоциты.
      Широко используемый антикоагулянтный препарат варфарин (кумадин) вмешивается в несколько этапов как по внутренним, так и по внешним путям коагуляции, подавляя активность витамина K.
      Витамин K необходим для активации ряда факторов (II, VII, IX, X, протеин C и белок S), участвующих в коагуляции. Витамин K облегчает реакции карбоксилирования, необходимые для активации этих факторов свертывания. После того, как витамин K успешно «карбоксилирует» фактор свертывания крови, он переходит в менее активную форму. Для того чтобы витамин K карбоксилировал дополнительные факторы свертывания крови, он должен быть переработан в свою активную форму; это достигается с помощью фермента под названием эпоксид редуктаза витамина K. Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу витамина K и ухудшает рециркуляцию витамина K, замедляя тем самым активацию факторов, необходимых для коагуляции.
p.    Фибрин-гель и включенные клетки крови и тромбоциты затем сливаются с тромбоцитной пробкой, чтобы усилить травму и полностью герметизировать ее, пока не начнется восстановление ткани.

 

Фибринолиз


После завершения свертывания и коагуляции (обычно через 3–6 минут после травмы) захваченные тромбоциты внутри сгустка начинают втягиваться. Это заставляет сгусток сжиматься и сближает края раны, вытесняя лишние факторы свертывания. Тогда может начаться процесс восстановления сосуда. Как только заживление завершено, ненужный сгусток растворяется и удаляется с помощью процесса, называемого фибринолизом.

Фибринолиз включает в себя расщепление («разрезание») фибриновой сетки ферментом плазмином для высвобождения захваченных клеток крови и тромбоцитов, что позволяет сгустку «растворяться».
q.   Фермент, называемый тканевым активатором плазминогена (ТРА), превращает неактивный белковый плазминоген в активный плазмин, который затем расщепляет фибриновую сеть.
      Вмешательство: В некоторых неотложных состояниях, связанных с эмболическими событиями, такими как эмболический инсульт, легочная эмболия и инфаркт миокарда (сердечный приступ), TPA можно вводить внутривенно для растворения тромба и улучшения клинического исхода. TPA следует вводить как можно скорее после эмболического события для максимальной пользы.
      Вмешательство: Наттокиназа, продукт ферментации из сои, является ферментом, который, как было показано, увеличивает фибринолитическую активность плазмы в лабораторных исследованиях. 40





При отсутствии повреждения кровеносных сосудов необходимо контролировать каскады активации и коагуляции тромбоцитов, иначе возрастает риск тромботических заболеваний. Несколько факторов отключают свертывание крови, когда это не нужно:

Белок (протеин) C и белок S. Эти белки связываются с другим белком, называемым тромбомодулином, который вырабатывается здоровыми эндотелиальными клетками, образуя комплекс, который блокирует активацию фактора свертывания крови V (проакцелерин) и, следовательно, превращение протромбина в тромбин.
      Интересно, что действие комплекса протеинов C/S зависит от витамина K. Следовательно, витамин K не только важен для оптимальной коагуляции при повреждении кровеносных сосудов, но также необходим для ограничения образования тромбов в здоровых условиях. Адекватное потребление витамина K имеет первостепенное значение для обеспечения гемостатического баланса в любое время.

Антитромбин. Печень вырабатывает этот маленький белок, и он находится в относительно высоких концентрациях в плазме крови. Он ингибирует активацию нескольких факторов свертывания и остается постоянно активным для ограничения риска тромботических заболеваний. Когда сгусток необходим для восстановления травмы, каскад коагуляции, вызванный воздействием коллагена и тканевого фактора, подавляет антитромбин, и процесс свертывания может продолжаться.

Как отмечалось выше, антикоагулянт гепарин резко повышает антитромбиновую активность. При внутривенном введении гепарин может вызывать антикоагулянтную тенденцию антитромбина ингибировать каскад свертывания, тем самым замедляя образование сгустка.

Ингибитор пути тканевого фактора. Этот полипептид притупляет способность внешнего пути активировать тромбин в здоровых условиях. Однако, как и в случае антитромбина, повреждение стенки сосуда подавляет этот ингибитор коагуляции, высвобождая большое количество тканевого фактора, что позволяет коагуляции продолжаться.

Плазмин. Здоровые эндотелиальные клетки секретируют тканевой активатор плазминогена, фермент, который превращает плазминоген в плазмин. Плазмин разрушает фибриновую связь, которое удерживает сгустки. Поэтому плазмин постоянно способствует фибринолизу, разрушая любые сгустки, которые не нужны.

Простациклин (простагландин I2, ПГI2, PGI2). Это производное жирной кислоты вырабатывается здоровыми эндотелиальными клетками и тромбоцитами под действием фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Простациклин (PGI2) противодействует действию тромбоксана A2, тем самым подавляя активацию тромбоцитов в здоровых условиях. PGI2 также действует как сосудорасширяющее средство, помогая поддерживать свободный кровоток при здоровых условиях.

Оксид азота (NO). Оксид азота (NO) является сигнальной молекулой, участвующей в широком спектре биохимических функций. В здоровых условиях эндотелий производит NO через фермент, называемый эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS). eNOS способствует вазодилатации, тем самым снижая риск тромбоза.

 



Стандартные методы лечения тромбов и снижения риска тромбоза


Два класса фармацевтических препаратов снижают риск тромбоза и его осложнений, антиагреганты и антикоагулянты. Зарезервированный для чрезвычайных ситуаций, третий класс, называемый тромболитиками / фибринолитиками, разрушает сгустки крови и ограничивает повреждение тканей; тканевой активатор плазминогена (активаза) и урокиназа (аббокиназа) являются двумя примерами.



РАЗНИЦА МЕЖДУ АНТИАГРЕГАНТАМИ И АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

Антиагреганты и антикоагулянты являются антитромботическими препаратами. Они предотвращают образование сгустков или тромбозов, но действуют по-разному. Они не разбивают сгустки. Оба они просто не дают сгустку сформировать или остановливают их рост. Чтобы разрушить сгусток, нужен тромболитик.

Антиагреганты предотвращают скопление (связывание) тромбоцитов и образование сгустка (тромба).
Антиагреганты используются для состояний, которые включают повреждение эндотелия и прилипание тромбоцитов к поврежденному участку. Например, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда обычно связаны не с застоем, а с образованием бляшек в коронарных сосудах. Таким образом, нужно использовать антиагреганты.

Антикоагулянты не работают на тромбоцитах. Они подавляют факторы свертывания, которые являются частью каскада коагуляции (свертывании крови).
Антикоагулянты влияют на белки в крови, которые участвуют в процессе коагуляции. Эти белки называются факторами свертываемости крови. Различные антикоагулянты влияют на разные факторы, предотвращая свертывание.
Антокоагулянты  используются для условий, которые включают застой кровотока. Застой может вызвать образование сгустков (тромбоз).
При фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) в сердце имеется застой, который может вызвать тромбоз и отправить тромб в мозг, поэтому требуются антикоагулянты.

 


Антиагрегантные препараты (Антиагреганты)


Антиагрегантные препараты, или антитромбоцитарные препараты, ингибируют активацию и агрегацию тромбоцитов, что является ранним этапом процесса свертывания. Несколько классов антитромбоцитарных препаратов ингибируют агрегацию и активацию тромбоцитов в разных точках метаболизма тромбоцитов.

Наиболее распространенным антиагрегантным препаратом является аспиринИнгибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ, COX), который отвечает за синтез тромбоксана A2 (TXA2). 41 Тромбоксан A2 является фактором, выделяемым тромбоцитами для привлечения других тромбоцитов к месту повреждения на начальных этапах процесса свертывания. Ингибирующее действие аспирина на циклооксигеназу является постоянным в течение всей жизни тромбоцитов (около 7–10 дней). Было показано, что аспирин эффективен в предотвращении осложнений нескольких заболеваний, включая гипертонию, сердечный приступ и инсульт. 42 Важно отметить, что ибупрофен может ослаблять действие аспирина на тромбоциты, ингибирующее ЦОГ. Поэтому, если аспирин в низких дозах принимается превентивно (с профилактической целью), ибупрофен для снятия боли следует принимать не менее чем за восемь часов до приема аспирина, чтобы обеспечить максимальную эффективность.

Интересно, что аспирин также ингибирует фермент ЦОГ в эндотелиальных клетках, но не оказывает здесь необратимого действия. В отличие от тромбоцитов, эндотелиальные клетки содержат ДНК и РНК и поэтому могут синтезировать новые ферменты ЦОГ даже после того, как аспирин связался с существующими ферментами ЦОГ. Эта дихотомия действия аспирина в тромбоцитах по сравнению с эндотелиальными клетками является важной, поскольку фермент ЦОГ является критическим для синтеза анти-тромбоцитарного, сосудорасширяющего соединения простациклина (PGI2). Здоровые эндотелиальные клетки секретируют простациклин, чтобы противодействовать действию тромбоксана A2 (TXA2) и обеспечить то, чтобы сгусток не продолжал расти и закупоривать кровеносный сосуд.

Разница между биологией эндотелиальных клеток и биологией тромбоцитов также объясняет, почему низкие дозы аспирина являются кардиопротективными. Низкие дозы аспирина не нарушают эндотелиальную секрецию простациклина, потому что эти клетки быстро синтезируют новые ферменты ЦОГ и подавляют низкие концентрации аспирина. Однако тромбоциты не синтезируют новый ЦОГ, так что аспирин, даже в низких концентрациях, подавляет полученный из тромбоцитов TXA2 до тех пор, пока новые тромбоциты не возникают из костного мозга. Таким образом, низкие дозы аспирина эффективны для снижения риска образования патологического сгустка при сохранении оптимальной функции эндотелия.

Ингибирование аспирином ЦОГ также помогает объяснить его потенциал в уменьшении рака, как это наблюдалось в нескольких исследованиях. 43-46 Некоторые виды рака (особенно молочной железы, предстательной железы и толстой кишки) перепроизводят провоспалительный фермент ЦОГ-2 (СОХ-2), который, по-видимому, играет роль в увеличении пролиферации мутированных клеток, образовании опухоли, инвазии опухоли и метастазировании. 47,48 ЦОГ-2 также может способствовать лекарственной устойчивости при некоторых видах рака, и его экспрессия при раке коррелирует с плохим прогнозом. 48

Вторая группа обычно назначаемых антиагрегантов, в том числе клопидогрел (Плавикс, Plavix), прасугрел (Эффиент, Effient) и тикагрелор (Брилинта, Brilinta), характеризуются способностью связываться с поверхностью тромбоцитов и блокировать аденозиндифосфат (АДФ) рецептор P2Y12, ингибируя активацию тромбоцитов. Клопидогрел, наиболее широко назначаемый антиагрегант, более эффективен, чем аспирин, в своей способности уменьшать агрегацию тромбоцитов. 49 Активность клопидогрела можно повысить в сочетании с аспирином 50, и эта комбинация была протестирована на предмет ее эффективности, безопасности и экономической эффективности для различных клинических применений. В некоторых случаях комбинация представляет собой значительное улучшение по сравнению с одним клопидогрелем.

У пациентов с острым коронарным синдромом испытание CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения рецидивов) показало, что сочетание клопидогрела и аспирина привело к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, сердечного приступа или инсульта на 20% по сравнению с одним аспирином после однолетнего наблюдения. Тем не менее, в группе клопидогрела был повышенный риск кровотечения. 51 Аналогичные результаты также наблюдались в испытание COMMIT (клопидогрель и метопролол при исследовании инфаркта миокарда), в котором краткосрочная комбинированная терапия (четыре недели) снижала риск сердечного приступа, инсульта и смерти у пациентов с предыдущим инфарктом (9 % сокращение рисков). 52 В обоих исследованиях преимущества комбинированной терапии перевешивали умеренное увеличение стоимости лечения. Однако для других применений, таких как профилактика сердечного приступа у лиц высокого риска без установленного сердечно-сосудистого заболевания или при лечении ишемической болезни сердца, лечение одним аспирином оказалось более безопасным и более экономичным, чем комбинированная терапия. 53,54

Другие клинически важные пероральные антиагреганты включают дипиридамол (Персантин) и цилостазол (Плетал), которые являются ингибиторами тромбоцитарной фосфодиэстеразы. Эти препараты используются реже, так как широкомасштабные клинические испытания не доказали, что они более эффективны, чем аспирин и плавикс.


Аспирин 81 мг в таблетке:

Life Extension, Аспирин, низкая доза с защитным покрытием, 81 мг, 300 таблеток, покрытый кишечнорастворимой оболочкой


 

Антикоагулянтные препараты (Антикоагулянты)


Антикоагулянты ингибируют превращение фибриногена в фибрин, один из последних этапов процесса свертывания, который стабилизирует тромб.

Варфарин имеет длинный список взаимодействий, которые могут увеличить риск кровотечения (кровоизлияния). Для варфарина было выявлено более 205 взаимодействий в области фармацевтики, питания и фитотерапии. Некоторые лекарства, которые могут потенциально взаимодействовать с варфарином, включают аспирин, циметидин, ловастатин, гормоны щитовидной железы и оральные контрацептивы. Пищевые продукты и пищевые ингредиенты, такие как лук, чеснок, имбирь, коэнзим Q10 (CoQ10), жирная рыба и витамин E, как сообщается, повышают риск кровотечения в сочетании с варфарином; однако многие из этих отчетов являются анекдотичными и могут не представлять значительных проблем.55,56 Многие пищевые ингредиенты, которые «разжижают кровь», делают это по другим механизмам, чем варфарин. Например, вместо того, чтобы мешать свертыванию, они могут ингибировать агрегацию тромбоцитов, что является другим шагом в образовании тромба.

Хотя разумно придерживаться консервативного подхода в отношении потенциала варфарина для взаимодействия с различными фармацевтическими и пищевыми агентами, чрезмерная осторожность может привести к тому, что потенциальные преимущества для сердечно-сосудистой системы останутся нереализованными.

Фактически, варфарин в сочетании с обычными антитромбоцитарными препаратами уже изучен у пациентов с высоким уровнем развития тромбоза. 57 Дополнительные доказательства говорят о том, что варфарин может безопасно сочетаться с антиагрегантными питательными веществами, такими как чеснок 58, если принимать эти питательные вещества ответственно. Наиболее важными соображениями для отдельных лиц, желающих использовать такой подход, являются мониторинг и осведомленность; пациенты должны сотрудничать со своими врачами и регулярно проходить анализ крови для измерения активности коагулянта (см. раздел «Тестирование функций свертывания крови» ниже в этом протоколе).

На протяжении более 50 лет антагонисты витамина K, такие как варфарин (Кумадин), были единственными перорально биодоступными антикоагулянтными препаратами; аспирин не является антикоагулянтным препаратом, а скорее снижает способность тромбоцитов слипаться при первичном гемостазе. Однако использование антагонистов витамина K, таких как варфарин, у пациентов страдают проблемы.

Лечение варфарином сопряжено с риском множественных лекарственных (и пищевых) взаимодействий, проблемой переменного фармакологического эффекта, узким, хрупким терапевтическим индексом и относительно медленным началом действия, и все это создает риск для пациентов.

Например, анализ показал, что 44% осложнений кровотечения с варфарином возникали у пациентов, антикоагулированы лекарственным средством, и 48% случаев свертывания (тромбоэмболических) происходили у пациентов, антикоагулированных неверно лекарственным средством. 59

Тем не менее, за последние несколько лет стало доступно много новых перорально биодоступных антикоагулянтов.

Эти новые лекарства нацелены на такие важные антикоагулянтные факторы, как фактор свертывания крови X и тромбин (фактор IIa). Эти новые пероральные антикоагулянтные препараты включают дабигатран (Прадакса, Pradaxa), ривароксабан (Ксарелто, Xarelto) и апиксабан (Эликвис, Eliquis).

 

Dabigatran (дабигатран)


Dabigatran (Pradaxa), прямой ингибитор тромбина, одобрен в Соединенных Штатах для применения при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии, а также для снижения риска рецидивов тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии.


      Исследование RE-COVER у пациентов с острой венозной тромбоэмболией показало 60:
      6-месячная частота рецидивирующей симптоматической венозной тромбоэмболии и связанных с ней смертей была одинаковой: 2,4% (2,3% венозной тромбоэмболии; 0,1% смертей) у пациентов, получавших дабигатран, против 2,1% (1,9% венозной тромбоэмболии; 0,2% смертей) у пациентов, получавших варфарин;
      Частота серьезных кровотечений была одинаковой в группах дабигатрана и варфарина (1,6% против 1,9% соответственно). Однако частота всех случаев кровотечений была ниже при применении дабигатрана (16,1%), чем при варфарине (21,9%).
      Исследование RE-LY ([Рандомизированная оценка долгосрочной антикоагулянтной терапии]; варфарин по сравнению с дабигатраном) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и с риском тромбоэмболии показало 61:
      Частота инсультов (включая геморрагический инсульт) в год была ниже при дозе дабигатрана 150 мг (1,11%) и статистически эквивалентна при дозе дабигатрана 110 мг (1,53%) по сравнению с варфарином (1,69%);
      Частота сильного кровотечения при дозе дабигатрана 150 мг не отличалась (3,11%; P=0,31) по сравнению с варфарином (3,36%), но была ниже при дозе 110 мг (2,71%; P=0,003); частота геморрагического инсульта в дозах дабигатрана в дозе 110 и 150 мг была ниже, чем в случае варфарина (0,12% и 0,10% против 0,38%; P<0,001), а также частота внутричерепного кровоизлияния (0,23% и 0,30% против 0,74%; P<0,001)
      Анализ семи исследований с участием более 30 000 пациентов, включая два исследования по профилактике инсульта при фибрилляции предсердий, одно при острой венозной тромбоэмболии, одно при остром коронарном синдроме и три по краткосрочной профилактике тромбоза глубоких вен, показал 62:
      Дабигатран был достоверно связан с более высоким риском инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома (дабигатран [1,19%] по сравнению с контролем [0,79%]; P=0,03);
      Риск инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома был аналогичным при использовании пересмотренных критериев, включающих исключение краткосрочных исследований, и был согласованным с использованием различных методов и мер ассоциации.

 

 

Ривароксабан (Rivaroxaban)


Ингибитор фактора свертываемости крови Xa, ривароксабан (Xarelto), одобрен в Соединенных Штатах для снижения риска инсульта при не клапанной фибрилляции предсердий, лечения тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, а также снижения риска рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, и профилактика тромбоза глубоких вен после замены коленного сустава и операции по замене тазобедренного сустава.


      Исследование ривароксабана (однократно перорально в сутки как прямое ингибирование фактора Xa) по сравнению с антагонизмом витамина K для профилактики инсульта и эмболии при фибрилляции предсердий (исследование ROCKET AF) оценивало ривароксабан для предотвращения инсульта или эмболизации у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при риске инсульта, и показало 63,64:
        Ривароксабан был похож на варфарин по риску инсульта и эмболии (2,1% против 2,4% в год);
        Аналогичные показатели наблюдались между пациентами, принимавшими ривароксабан, и пациентами, принимавшими варфарин, с точки зрения всех случаев кровотечения (14,9% против 14,5% на 100 пациенто-лет) и основных случаев кровотечения (3,6% против 3,4% на 100 пациенто-лет).
      Кроме того, частота внутричерепного кровоизлияния и смертельных кровотечений была ниже при лечении ривароксабаном (0,4% против 0,8%, P=0,003 и 0,5% против 0,7%, P=0,02 соответственно).
      Исследование EINSTEIN сравнило пероральный ривароксабан с традиционной терапией низкомолекулярным гепарином (эноксапарином) и антагонистом витамина K у пациентов с острым, симптоматическим тромбозом глубоких вен 65 и показало:
      Терапия ривароксабаном была аналогична терапии эноксапарином/антагонистом витамина К в отношении рецидивирующей венозной тромбоэмболии (2,1% против 3,0%; P<0,001)
      Основной результат безопасности при значительном или клинически значимом незначительном кровотечении произошел с одинаковой частотой в обеих группах лечения (дабигатран в сравнении с эноксапарином/анокагонистом витамина K).

 

Апиксабан (Apixaban)


Апиксабан (Eliquis), ингибитор свободного и связанного со сгустком крови фактора свертываемости крови Xa, а также активности протромбиназы, одобрен в США для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; снижение риска рецидивирующего тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после начальной терапии; снижение риска инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий; и профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к тромбоэмболии легочной артерии, у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.


      Тест апиксабана после начального лечения тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен с помощью расширенного лечения первой линии (AMPLIFY-EXT) оценивал эффективность и безопасность различных доз апиксабана по сравнению с плацебо у пациентов с недавней венозной тромбоэмболией, которые завершили предворительную  антикоагулянтную терапию, и показал 66:
      Частота рецидивирующей венозной тромбоэмболии и смертности, связанной с венозной тромбоэмболией, составила 1,7% в обеих группах дозирования апиксабана по сравнению с 8,8% в группе плацебо (P<0,001);
      Частота сильного кровотечения была одинаковой во всех группах лечения (2,5 мг апиксабана: 0,2%; 5 мг апиксабана: 0,1%; плацебо: 0,5%).
      Исследование апиксабана для уменьшения инсульта и других тромбоэмболических событий в фибрилляции предсердий (ARISTOTLE) сравнивало апиксабан с антагонистом витамином K варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и, по крайней мере, одним дополнительным фактором риска развития инсульта, и показало 67:
      По сравнению с варфарином терапия апиксабаном лучше предотвращала инсульт или эмболию (1,27% против 1,60% в год; P<0,001 для минимального значения и P=0,01 для максимального значения);
      Показатель серьезных кровотечений в год при применении апиксабана был лучше (2,1%), чем при применении варфарина (3,1%) (P<0,001)



Четвертый пероральный антикоагулянт, эдоксабан (Савайса, Savaysa), был представлен для одобрения регулирующих органов, и в январе 2015 года консультативная комиссия Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) подавляющим большинством голосов проголосовала за использование этого перорального антикоагулянта для лечения пациентов с фибрилляцией предсердий.

Имейте в виду, что хотя новые пероральные антикоагулянты, по-видимому, обладают множеством преимуществ по сравнению с варфарином, существует также противоречие.

Например, во многих исследованиях, представленных для одобрения FDA с новыми пероральными антикоагулянтами, использовались так называемые конструкции без неполноценности и статистические тесты, чтобы показать, что более новые препараты, по крайней мере, так же хороши, как антагонист витамина K варфарин в снижении риска тромбоэмболических событий, а также поддерживая безопасность, в частности в контексте большого кровотечения, такого как внутричерепное кровоизлияние. Тем не менее, одно из критических замечаний в связи с испытанием свидетельствует о том, что относительные преимущества этих новых лекарств по сравнению с варфарином были завышены (с учетом ограничений экспериментальных проектов).

Кроме того, хотя некоторые результаты могут «казаться» лучше (или безопаснее) с конкретными новыми антикоагулянтами, популяции пациентов похожи, но не одинаковы (как и схемы испытаний), и идея в том, что один агент обязательно лучше, чем другой на текущее время не поддерживается. Тем не менее, один (дабигатран) из новых пероральных агентов имеет потенциальный сигнал безопасности - хотя и весьма спорный в настоящее время, некоторые данные говорят об увеличении риска сердечного приступа и острого коронарного синдрома у некоторых пациентов с использованием этого нового препарата. 68



Общие преимущества новых пероральных антикоагулянтов (по сравнению с варфарином)
      Более быстрое начало действия
      Нет необходимости в частом мониторинге крови
      Гораздо более предсказуемые, последовательные фармакологические эффекты
      Значительное снижение взаимодействия между другими лекарствами и лекарственного средства с пищевыми продуктами
      Подобная (или лучшая) кратковременная эффективность для уменьшения случаев свертывания (тромбоэмболия)
      Аналогичная (или улучшенная) краткосрочная безопасность (например, серьезный риск кровотечения)



Общие недостатки новых пероральных антикоагулянтов
      Высокая стоимость относительно варфарина
      Никакого специфического антидота для противодействия кровотечению (в отличие от высоких доз витамина K для устранения эффектов варфарина), хотя использовался концентрат белка C
      Отсутствие долгосрочных данных о безопасности и адекватных данных для поддержки использования во время беременности, пациентов с механическими клапанами сердца и пациентов с тяжелой болезнью почек
      Потенциальный сигнал безопасности, наблюдаемый, по крайней мере, с одним из новых препаратов (дабигатран), предполагает увеличение риска сердечного приступа и острого коронарного синдрома, по крайней мере, у некоторых уязвимых пациентов 62

 


Метформин и профилактика образования тромбов


Сгустки крови в сосудах с атеросклеротическими бляшками являются основной причиной смерти людей с диабетом. 69 Было показано, что метформин, препарат, используемый для лечения диабета, уменьшает сердечно-сосудистые изменения и заболевания, а также смертность от диабета и всех причин. 70-74

Новые исследования показывают, что сердечно-сосудистые преимущества метформина могут быть связаны с антитромботическим действием. В исследовании экспериментально активированных тромбоцитов лечение метформином сохраняло функцию митохондрий, уменьшало продукцию свободных радикалов и уменьшало активацию и агрегацию тромбоцитов. Этот эффект был подтвержден у нормальных и диабетических лабораторных животных, у которых лечение метформином предотвращало вызванные тромбоцитами тромбы в артериях и венах. Важно отметить, что метформин не был связан с каким-либо увеличением времени кровотечения, спонтанным кровотечением или язвой желудка. 75

Ранние исследования на людях подтверждают роль метформина в улучшении функции тромбоцитов и предотвращении образования тромбов. Исследование, в котором сравнивали пациентов, страдающих диабетом, принимающих метформин, с подобными с медицинской точки зрения лицами, не использующими метформин, обнаружило, что применение метформина было связано с более низким риском ТГВ. 74 Применение метформина было связано с более низким уровнем смертности у пациентов с диабетом и связанной с этим склонностью к тромбозу. 76 У пациентов с синдромом поликистозных яичников и сопутствующей инсулинорезистентностью применение метформина было связано с улучшением митохондриальной функции и снижением реактивности тромбоцитов. 77 Другое исследование показало, что у пациентов с диабетом, получавших метформин, выработка тромбоцитов со свободным радикалом, называемым супероксидным анионом (супероксид), была ниже, чем у пациентов, получавших другие препараты, снижающие уровень глюкозы, и их производство супероксида тромбоцитов было таким же, как у здоровых людей. 78

 


Витамин K и Варфарин


Помимо своей дуалистической роли в коагуляции (напомним, что факторы коагуляции II, VII, IX и X зависят от витамина K, но так же, как и белки C и S от антитромботических факторов), витамин K играет центральную роль в здоровье костей и сосудов. Так же, как несколько факторов коагуляции должны подвергнуться витамин K-зависимому карбоксилированию, прежде чем они станут активными, ряд белков, участвующих в формировании и стабильности кости, требуют такой же активации; варфарин также может отключить эти белки, что приведет к нарушению целостности кости. Кроме того, белок в кровеносных сосудах, матричный GLA белок способствует сохранению гибкости кровеносных сосудов путем ингибирования кальцификации сосудистых клеток (например, «затвердевание» артерий). Для правильной работы матричный GLA белок также должен быть карбоксилирован витамином K; таким образом, ингибирование эпоксидредуктазы витамина K может нарушать эластичность сосудов.

К сожалению, в основной медицине плохо понимают повышенный риск состояний, связанных с лечением антагонистами витамина K, включая кальцификацию сосудов, 79 пониженную минеральную плотность кости, 80 и остеопоротический перелом. 81

Многие врачи неохотно дополняют схему варфарина низкой дозой витамина K, чтобы стабилизировать время коагуляции и защитить от долговременных нарушений, связанных с терапией антагонистами витамина К. Рецензируемая научная литература указывает на то, что эта стратегия может уменьшить опасные колебания в состоянии коагулянта во время лечения варфарином (как измерено широкими вариациями протромбинового времени [PT], стандартизированного для международного нормализованного отношения [МНО, INR]). 82,83

Существует несколько потенциальных причин колебания значений МНО во время лечения варфарином, включая генетические полиморфизмы в генах, связанных с витамином K, взаимодействия с другими лекарственными средствами и потребление витамина K с пищей. 84 Нестабильная антикоагуляция была связана с диетами с низким содержанием витамина K, 82 и существует сильная связь между вариациями МНО и сильно варьирующего потребления витамина К. 83 В нескольких исследованиях показано, что последовательное потребление низкой дозы витамина K с соответствующей корректировкой дозы варфарина стабилизирует значения МНО. Вероятно, это связано с поддержанием постоянных запасов витамина в организме и минимизацией последствий диетических колебаний. 85

В небольшом открытом перекрестном исследовании девять пациентов (средний возраст 50 лет) с нестабильным МНО в анамнезе получали 500 мкг/день витамина K в течение восьми недель. У пяти из девяти пациентов вариабельность МНО снизилась (как измерено по снижению жизнеспособности между измерениями МНО в нескольких временных точках) и достигла терапевтического диапазона в среднем в течение 14 дней. В среднем дозы варфарина увеличивались на 50% для достижения стабильного значения МНО во время приема витамина К. 86

Количество времени, в течение которого МНО остается в терапевтическом диапазоне (называемом TTR), является еще одним измерением вариабельности МНО. В среднем, пациенты, получающие антикоагулянтную терапию кумарином, сохраняют свой МНО только в терапевтическом диапазоне 50–60% времени, несмотря на тщательный мониторинг. 87 Три исследования показали, что комбинированная терапия витамином К и антикоагулянтами кумарина может значительно увеличить TTR, особенно у пациентов с нестабильным контролем коагуляции. Небольшое исследование сравнило две группы из 35 пациентов, получавших варфарин, с колеблющимися значениями МНО, получавшими 150 мг витамина K1 или плацебо ежедневно в течение шести месяцев. Вариабельность в тестируемой группе уменьшилась в конце исследования по сравнению с контрольной группой, и количество времени, в течение которого пациенты сохраняли свою МНО в терапевтическом диапазоне, увеличилось на 13%.85

Во втором исследовании две группы из 100 пациентов, принимавших антикоагулянт кумарин, получали 100 мкг витамина K1 или плацебо. Однако, в отличие от предыдущих исследований, это исследование не ограничивалось пациентами с нестабильным контролем антикоагуляции. По сравнению с контрольной группой пациенты, получавшие витамин K, показали увеличение TTR на 3,6%. 88

В более широком исследовании 400 пациентов из двух антикоагулянтных клиник были рандомизированы для приема плацебо или 100, 150 или 200 мкг витамина K один раз в день с их антикоагулянтом кумарином в течение периода от шести до 12 месяцев. Хотя это исследование также не ограничивалось пациентами с нестабильным МНО в анамнезе, результаты показали, что дозы в 100 мкг или 150 мкг увеличивают количество времени, в течение которого у пациентов было МНО в терапевтическом диапазоне (на 2,1% и 2,7% соответственно) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, эти пациенты имели в два раза больше шансов сохранить свое МНО в пределах терапевтического диапазона в течение длительных периодов времени. 89

Добавки витамина K тем, кто принимает варфарин, должны проводиться под тщательным наблюдением врача.

 


Гепарин является природным антикоагулянтом, который стимулирует активность антитромбина III и предотвращает сборку молекул фибриногена в фибрин. Некоторые производные гепарина, включая низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин и фондапаринукс (синтетическое производное гепарина), также имеют клиническое значение. Гепарин и его производные вводятся путем инъекций. 1

Другие потенциальные методы лечения, которые в настоящее время исследуются, включают тромболитические (растворяющие сгусток) агенты. К ним относятся: одновременное введение растворяющего сгусток тромболитического препарата и антикоагулянта (варфарин) для лечения ТГВ; непосредственное введение тканевого активатора плазминогена тромболитического лекарственного средства (tPA) в сгустки головного мозга (с помощью минимально инвазивной хирургической техники) или сгустки в ноге (путем инъекции) 90,91; и введение эритроцитов, покрытых tPA, что увеличивает срок жизни лекарства и уменьшает вероятность того, что оно вызовет чрезмерное кровотечение. 92

 


Тестирование функции свертывания 93,94


Несколько различных лабораторных тестов оценивают функцию свертывания. Пригодность каждого теста зависит от нескольких переменных (то есть, от какого типа «разжижающего кровь» лекарства, которое принимает человек, если у человека есть какие-либо генетические предрасположенности к дисфункции свертывания крови и т. д.). Врач должен помочь определить наиболее подходящий тест в каждой ситуации.

Анализы на основе сгустка определяют время, необходимое для сгустка образца плазмы крови. Они используются для проверки функции последних стадий свертывания (образование фибрина). Существуют различные типы анализов на основе сгустка, чтобы проверить недостатки в разных частях каскада коагуляции. Напомним, что есть три «пути», вовлеченные во вторичный гемостаз: внутренний, внешний и общий пути.

Протромбиновое время (PT тест или PT/INR) измеряет время (в секундах), необходимое для свертывания образца крови после добавления ингибитора активатора тромбоцитов и фактора свертывания (тканевого фактора). Тест PT чаще всего используется для мониторинга состояния коагуляции во время терапии варфарином. Этот тест полезен для оценки активности фактора VII.

Из-за различий в лабораторной методологии результаты этого теста представляются в виде международного нормализованного отношения (МНО), которое может исправить эту изменчивость. Условия, которые влияют на коагуляцию (например, дефицит витамина K или использование варфарина), продлевают время свертывания, тогда как те, которые влияют на активность тромбоцитов (например, прием аспирина), не влияют на тест.

Целевой диапазон МНО от 2,0 до 3,0 обычно рекомендуется для лиц, которых лечат антикоагулянтными препаратами.

Поскольку тест PT не обнаруживает антитромбоцитарной активности, пациенты, находящиеся на комбинированной терапии варфарином / антитромбоцитом с антиагрегантными препаратами и/или антиагрегантными питательными веществами, должны проходить регулярные тесты на время кровотечения и тесты PT. При совместном использовании этих двух тестов можно индивидуально подобрать сбалансированную программу традиционной антикоагулянтной терапии плюс антиагрегантные препараты и/или антиагрегантные питательные вещества.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT) является связанным тестом, который измеряет свертывание в ответ на различные факторы свертывания; в частности, тест АЧТВ не измеряет активность фактора VII (то есть этот тест сфокусирован на внутреннем пути). Этот тест обычно используется для измерения эффективности гепарина при свертывании (гепарин продлевает время АЧТВ), но другие антикоагулянты также могут увеличивать время свертывания АЧТВ.

Анализы функции тромбоцитов проверяют способность тромбоцитов становиться активированными или агрегировать, что происходит на начальных стадиях процесса свертывания. Они менее чувствительны к воздействию факторов коагуляции. Другими словами, анализы функции тромбоцитов тестируют первичный гемостаз, в то время как анализы коагуляции тестируют вторичный гемостаз.

Тест на время кровотечения - это простой тест, в котором кровяное давление поддерживается с помощью манжеты для измерения артериального давления, в то время как небольшие надрезы или «уколы» производятся на кончике пальца или нижней части руки. Время остановки кровотечения (измерение образования тромбоцитарной пробки) измеряется. Обычный результат - от 1 до 9 минут, в зависимости от того, какой метод используется.

Агрегометрия коэффициента пропускания света (LTA) - это стандартная методика, в которой обогащенная тромбоцитами плазма подвергается действию агрегирующего агента (такого как коллаген или АДФ), а скопление тромбоцитов измеряется по их способности блокировать пропускание света. Этот метод может использоваться для контроля эффективности антиагрегантных препаратов или может обнаруживать генетические дефекты тромбоцитов, такие как болезнь Виллебранда.

Анализатор функции тромбоцитов (PFA) - это относительно новый инструмент, который измеряет влияние агрегирующего агента (коллагена, АДФ или других) на агрегацию тромбоцитов в условиях, симулирующих артериальный кровоток. Когда тромбоциты протекают через инструмент, их проталкивают через небольшое отверстие (имитирующее разрыв сосуда) и сообщают о времени образования тромба над отверстием (так называемое время закрытия). Некоторые местные лаборатории обычно предлагают этот тест, и те, кто заинтересован в проведении теста PFA могут обсудить его со своим врачом.

Количество тромбоцитов определяет, попадают ли тромбоциты в здоровый диапазон (приблизительно от 150 000 до 400 000 тромбоцитов на мкл), хотя это не определяет, функционируют ли тромбоциты должным образом.

 


Побочные эффекты, риски и предостережения


Существуют побочные эффекты, связанные с антикоагулянтными или антиагрегантными препаратами, и некоторые могут быть серьезными. Обратитесь ко врачу, если вы заметили любой из следующих симптомов при приеме антикоагулянтных или антиагрегантных препаратов:
      Увеличение синяков
      Моча красного или розового цвета
      Стул кровавый или похож на кофейную гущу
      Больше кровотечений, чем обычно во время менструации
      Фиолетовые пальцы ног
      Боль, изменение температуры или темные участки пальцев, ног, рук

Из-за побочных эффектов этих типов лекарств у некоторых людей появляется повышенный риск осложнений при их использовании. Некоторые люди не должны использовать их вообще. Если у вас есть нарушение свертываемости крови, диабет, высокое кровяное давление, проблемы с равновесием, застойная сердечная недостаточность или проблемы с печенью или почками, поговорите с врачом. Варфарин может увеличить риск осложнений от этих состояний. Если вы беременны или кормите грудью, не используйте варфарин. Это может увеличить риск смерти плода и причинить вред вашему ребенку.
Некоторые лекарства и пищевые добавки могут еще больше увеличить риск кровотечения, поэтому расскажите своему врачу обо всех рецептурных и безрецептурных препаратах, которые вы принимаете.

Принимая любое из этих лекарств, следуйте этим советам, чтобы помочь сохранить здоровье и безопасность:
      Скажите всем своим врачам, что вы принимаете антикоагулянт или антиагрегант, а также любые другие лекарства.
      Избегайте занятий спортом и других видов деятельности, которые могут привести к травме. Вашему организму может быть трудно остановить кровотечение или нормально свертывать кровь.
      Поговорите со своим врачом, если вы планируете операцию или определенные стоматологические процедуры. Это может подвергнуть вас риску кровотечения, которое трудно остановить. Ваш врач может порекомендовать вам прекратить прием антиагрегантов или антикоагулянтов на период до и после процедуры.



Диетические подходы для снижения риска тромбоза


Успешный диетологический подход к снижению риска тромбоза зависит не только от набора «антитромботических питательных веществ». Рекомендуется поддерживать многофакторный подход, который включает в себя питание и образ жизни для снижения риска тромбоза. К ним относятся аномальные уровни липидов крови, хроническое воспаление, гипертония, повышенный уровень гомоцистеина в плазме и ожирение.

 

Уменьшение активации и агрегации тромбоцитов

Активация и агрегация тромбоцитов происходит через сложный, многофакторный процесс. Несколько натуральных ингредиентов могут быть нацелены на различные стадии, участвующие в образовании сгустка, а разнообразный режим может обеспечить несколько защитных механизмов против аберрантного свертывания.




Олива

Олива (Olea europaea) имеет историю использования против высокого кровяного давления, атеросклероза и диабета. 95 Листья содержат активные иридоидные соединения олеуропеин и олеацин, 96 которые, как полагают, ответственны за его свойства понижать кровяное давление и понижать уровень холестерина, продемонстрированные в недавних исследованиях на людях. 97

В лабораторных тестах экстракт листьев оливы также продемонстрировал антиагрегантную активность в крови у здоровых мужчин добровольцев. 98 Экстракты с высоким содержанием олеуропеина из древесины оливкового дерева также ингибируют агрегацию тромбоцитов человека при лабораторных исследованиях, особенно у пациентов с диабетом 2 типа. 99 Гидрокситирозол и гидрокситирозол ацетат, два метаболита олеуропеина, которые содержатся в оливковых плодах и масле, обладают хорошо известной противовоспалительной и антиагрегантной активностью в лабораторных тестах и на животных моделях. 100

Богатые фенолом препараты оливкового масла также продемонстрировали снижение выработки провоспалительных и протромботических факторов в исследованиях на людях. 101,102 Гидрокситирозол ацетат ингибирует агрегацию тромбоцитов с эффективностью, аналогичной аспирину в пробирке (in vitro) с использованием образцов цельной крови от здоровых добровольцев. 103 Экстракты, богатые гидрокситирозолом (25 мг/день), в течение четырех дней снижали выработку протромботического фактора тромбоксана A2 в пилотном испытании пяти взрослых с диабетом. 104 Диеты с высоким содержанием жира, богатые оливковым маслом, понизили уровни некоторых факторов свертывания в плазме в более широком исследовании 20 здоровых молодых людей. 105

Потребление чая оказывает защитное воздействие на сердечно-сосудистую систему; снижение риска развития ишемической болезни сердца и инсульта в результате потребления чая было подтверждено анализом нескольких популяционных исследований.106 Очищенные полифенолы зеленого чая, такие как EGCG, увеличивают время свертывания у крыс и уменьшают агрегацию тромбоцитов в изолированных тромбоцитах человека. 107

Испытания на людях потребления чая и риска тромбоза имели неоднозначные результаты. В то время как кратковременное потребление (две недели) зеленого чая не показало заметного эффекта от активности тромбоцитов, 108 долгосрочных исследований показали умеренное улучшение функции тромбоцитов. 109 Наиболее многообещающие результаты были получены в рандомизированном слепом исследовании потребления чая; шесть недель употребления черного чая (четыре чашки в день) у 37 здоровых добровольцев значительно снижали активацию тромбоцитов, что измерялось наличием агрегатов тромбоцитов. 110 Чайные катехины и флавоноид кверцетин продемонстрировали синергетическое снижение адгезии, активации и агрегации тромбоцитов in vitro . 111



Кверцетин

Кверцетин продемонстрировал успех ингибирования агрегации тромбоцитов. Разовые дозы гликозид кверцетина, природной формы кверцетина (150 мг или 300 мг) из пищевых источников и пищевых добавок более высокого качества, смогли значительно ингибировать вызванную коллагеном агрегацию тромбоцитов в одном небольшом исследовании на людях. 112 Однако длительное добавление 1 г/день агликон кверцетина (форма, обычно встречающаяся в более низкокачественных пищевых добавках) в течение 28 дней не оказало существенного влияния на агрегацию тромбоцитов у здоровых людей-добровольцев. 113 Следует отметить, что концентрации кверцетина в плазме в первом исследовании (успешном) были значительно выше, чем в последнем во время измерений агрегации, что позволяет предположить, что гликозиды кверцетина абсорбируются более эффективно, чем агликон кверцетина. Кверцетин из пищевых источников (лук) показал положительную динамику агрегации тромбоцитов. 114



Salvia (Шалфей)

Сальвия (шалфей) - это разнообразный род растений, охватывающий сотни видов, многие из которых имеют декоративное, кулинарное или лекарственное значение. Salvia miltiorrhiza (красный шалфей, китайский шалфей или даншен / danshen) является одним из самых универсальных китайских травяных лекарств, который в течение сотен лет использовался для лечения сердечно-сосудистых заболеваний 115 и до сих пор широко используется в качестве стандартного тромболитического средства в китайских больницах. 116 Сальвианоловые кислоты A и B, водорастворимые полифенолы из корня S. miltiorrhiza, ответственны за его наблюдаемую антитромбоцитарную активность на моделях животных 117 и в образцах крови от здоровых людей-добровольцев. 118

Семена Salvia hispanica (Chia) богаты белком и омега-3 жирной кислотой-линоленовой кислотой. В небольшом исследовании 27 пациентов с сахарным диабетом 2 типа цельные семена чиа (15 г/1000 ккал потребления) в течение 12 недель показали значительное снижение фибриногена в плазме и адгезии тромбоцитов белка фактора фон Виллебранда (vWF). Также наблюдалось небольшое снижение дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска (систолическое артериальное давление и hs-CRP). 119



Китайский красный шалфей (Salvia miltiorrhiza):

Planetary Herbals, Шалфей, 1,020 мг, 120 таблетокDragon Herbs, Шалфей, 500 мг, 100 капсул





Ресвератрол

Ресвератрол оказывает несколько эффектов на тромбоциты крови, как определено in vitro (с использованием человеческих тромбоцитов) и на моделях животных, включая ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов, снижение секреции факторов свертывания крови из тромбоцитов и ингибирование циклооксигеназы, провоспалительного фермента, участвующего в активации тромбоцитов. 120,121 Ресвератрол увеличивает выделение оксида азота из тромбоцитов у здоровых добровольцев, подавляя их активацию. 122 В экспериментальном исследовании ресвератрол был способен подавлять вредное влияние гомоцистеина на агрегацию тромбоцитов и образование свободных радикалов. 123



Экстракт виноградной косточки

Экстракт виноградных косточек содержит олигомерные процианидины, которые поддерживают здоровье сердечно-сосудистой системы за счет расширения сосудов и увеличения производства оксида азота. 124 Они значительно снизили артериальное давление в испытаниях на людях. 125 Экстракт виноградных косточек также проявляет антитромботическую активность у животных 126 и в тромбоцитах, выделенных от здоровых людей-добровольцев. 127 Это может быть связано с противовоспалительным эффектом. 128

В небольшом 8-недельном исследовании 17 женщин в постменопаузе, принимавших 400 мг экстракта виноградных косточек, богатых флавоноидами, в день, значительное (23%) удлинение времени свертывания по сравнению с контролем наблюдалось в 1-й день исследования. Увеличенное время свертывания указывает на снижение активации и агрегации тромбоцитов. Через восемь недель разница во времени свертывания была не столь значительной, но имела тенденцию к увеличению в испытуемой группе. 129 Подобные краткосрочные снижения активности тромбоцитов также наблюдались в исследовании 23 курящих мужчин. 130 В сочетании с полифенолами кожуры винограда экстракты виноградных косточек демонстрируют лучшие антиагрегантные свойства, чем любой один экстракт на моделях животных, а также на тромбоцитах человека. 131




Помидоры (томаты)

Помидоры содержат несколько питательных веществ с установленным защитным действием на сердечно-сосудистую систему. Ликопин продемонстрировал гипотензивную активность у людей, 132 и несколько испытаний на людях указывают на снижение уровня холестерина. 133 Одним из механизмов, с помощью которого ликопин может ограничивать агрегацию тромбоцитов, является активация циклического GMP (cGMP, цГМФ), сигнальной молекулы, участвующей в расширении сосудов.

Помидоры также проявляют сильную антитромбоцитарную активность в лабораторных исследованиях. 134 Антитромботические соединения томата представляют собой небольшие молекулы, содержащиеся в его водорастворимых фракциях, которые также содержат много растворимого сахара. Удаление этих сахаров увеличивает концентрацию томатных активных веществ и стимулирует их ингибирование агрегации тромбоцитов до 50 раз. 135

В двух исследованиях изучалось влияние этих стандартизированных экстрактов томатов на функцию тромбоцитов у здоровых людей-добровольцев: высокие дозы (18 грамм, эквивалент шести целым томатам) и низкие дозы (эквивалент двух помидоров) стандартизированных экстрактов томатов показали значительное снижение агрегации тромбоцитов до шести часов после приема. Стандартизированные биоактивные вещества из томатов подавляют адгезию и агрегацию тромбоцитов путем обратимого ингибирования P-селектина и GPIIb/IIIa, двух рецепторов, необходимых для образования сгустка. 135



Ликопин 10-15 мг в одной капсуле:

Life Extension, Мега ликопин, 15 мг, 90 гелевых капсулSeagate, Ликопин-15, 15 мг, 90 растительных капсулJarrow Formulas, Lyco-Sorb Ликопин, 10 мг, 60 мягких таблеток





Гранат

Гранат содержит несколько биоактивных антиоксидантных полифенолов, в том числе уникальные дубильные вещества пуникалагинов. Потребление гранатового сока было связано со значительным снижением артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией 136,137 и снижением окисления холестерина ЛПНП. 138 

Полифенолы гранатового сока также действуют как сосудорасширяющие средства, поддерживая эндотелиальную функцию, и как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, связанного с высоким кровяным давлением. Две недели потребления гранатового сока (50 мл/день) снизили агрегацию тромбоцитов на 11% в небольшом исследовании 13 здоровых людей. 139 В клинических испытаниях на людях было показано, что потребление гранатового сока продлевает время свертывания всего через шесть часов после употребления. 140




Экстракты гранаты в форме капсул и жидкие:

Life Extension, Экстракт плодов граната, 30 вегетарианских капсулJarrow Formulas, PomeGreat Pomegranate, 12 жидких унций (360 мл)Dynamic Health Laboratories, Чистый гранат, 100% концентрат сока, неподслащенный, 473 мл (16 жидк. унций)





Чеснок

Укрепление сердечно-сосудистой системы чесноком (Allium sativum) было подтверждено несколькими испытаниями на людях, в частности его снижающей кровяное давление активности 141 и его способности вызывать благоприятные липидные профили крови. 142 На клеточных моделях экстракты чеснока ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшая передачу сигналов ионов, участвующих в активации тромбоцитов, и увеличивая синтез c-GMP, вазодилататора. Биоактивные вещества чеснока также способствуют выделению эндотелиального оксида азота и усиливают фибринолиз. 143,144 Кроме того, чеснок ингибирует ферменты COX-1 и COX-2, которые подавляют уровни TXA2 (тромбоксана А2). 145

Антитромботическая активность чеснока также была предметом нескольких испытаний на людях как на здоровых субъектах, так и на пациентах с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с использованием выдержанных экстрактов, 146 водных экстрактов, 147 или чесночного масла. 148 Чеснок продемонстрировал снижение агрегации тромбоцитов в каждом из исследований.



Рыбий жир

Рыбий жир является источником омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA), которые необходимы для некоторых метаболических процессов. Исследования десятков тысяч пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями средней и высокой степени риска продемонстрировали способность рыбьего жира снижать уровень триглицеридов в плазме крови, кровяное давление и риск сердечно-сосудистой смертности. 149 В нескольких исследованиях на людях была обнаружена антитромботическая активность рыбьего жира, 150 частично благодаря его способности снижать образование агрегатора тромбоцитов тромбоксана A2, метаболита воспалительной омега-6 жирной кислоты арахидоновой кислоты.

Потребление рыбьего жира снижает активацию тромбоцитов 151 и агрегацию, 152 и уровень фибриногена в плазме. 153 У пациентов с диабетом 2 типа объединенные данные трех испытаний на людях 159 участников продемонстрировали снижение фибриногена в плазме на 32 мг/дл и агрегацию тромбоцитов более чем на 10%. 154

Читай в статьях:




Капсаициноиды

Капсаициноиды (капсаицин и дигидрокапсаицин) являются основными острыми компонентами перца чили из рода Capsicum. Регулярное употребление перца чили задерживает окисление липидов в сыворотке крови, снижает и улучшает профиль инсулина и глюкозы после приема пищи, что способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. 155 На животных моделях капсаицин уменьшает агрегацию тромбоцитов. 156 В раннем исследовании приписывалось уменьшению количества фибриногена в плазме и повышенной фибринолитической активности коренных жителей Тайланда по сравнению с американцами, живущими в Тайланде, с количеством капсаицина в их рационе. 157 В лабораторных исследованиях как капсаицин, так и дигидрокапсаицин снижали агрегацию тромбоцитов и снижали активность белков свертывания крови в образцах крови шести здоровых пациентов. 158



Имбирь

Было показано, что имбирь ингибирует агрегацию тромбоцитов и снижает выработку тромбоксана тромбоцитов в лабораторных испытаниях. 159 Как сырые, так и порошкообразные препараты снижали агрегацию тромбоцитов в небольших исследованиях на людях. 160 Пять граммов свежего имбиря в день в течение семи дней подавляли выработку тромбоксана у семи здоровых добровольцев, 161 одновременно с двумя дополнительными исследованиями (разовая доза 2,5 грамма сухого порошка у 10 здоровых добровольцев и 10 граммов сухого порошка в день в течение трех месяцев у 30 пациентов с ишемической болезнью сердца) продемонстрировали ингибирование агрегации тромбоцитов. 162,163 Дозы менее 2,5 г не оказали влияния в испытаниях на людях. 164



Куркумин

Куркумин выполняет различные защитные функции в отношении здоровья сердечно-сосудистой системы, уменьшая окислительный стресс, воспаление и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов и моноцитов (иммунных клеток, которые способствуют атеросклерозу в присутствии окисленного холестерина ЛПНП). Испытания на людях выявили влияние куркумина на снижение перекисного окисления липидов 165,166 и фибриногена плазмы, 167 оба фактора в прогрессии атеросклероза. 168 Другой механизм, с помощью которого куркумин ингибирует агрегацию тромбоцитов, заключается в ослаблении экспрессии P-селектина, молекулы адгезии, экспрессируемой как на активированных эндотелиальных клетках, так и на тромбоцитах, которая обеспечивает агрегацию между этими двумя типами клеток. 32 Р-селектин также рекрутирует лейкоциты в формирующийся тромб.
У восьми пациентов с аномально высоким уровнем фибриногена в плазме 20 мг куркумина в течение 15 дней снижали уровень фибриногена почти на 50%. 167 Эксперименты с использованием тромбоцитов человека или цельной крови продемонстрировали способность куркумина ингибировать агрегацию тромбоцитов. 169



Экстракт коры французской морской сосны (пикногенол)

Обнаружено, что экстракт коры французской морской сосны (коммерчески известный как пикногенол), обладающий сильным противовоспалительным и нейтрализующим действие свободных радикалов, стабилизирует коллаген сосудов и предотвращает образование тромбов. 170 В исследованиях in vitro экстракт коры новозеландской сосны уменьшал связанную с цитокинами экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками, тем самым уменьшая вероятность агрегации клеток крови в ответ на воспалительную передачу сигналов. 171

Экстракт сосновой коры может помочь путешественникам избежать образования тромбов во время и после длительных перелетов. В одном исследовании сравнивалось влияние экстракта сосновой коры с плацебо у 198 людей на длительных перелетах с высоким риском образования тромбов. Путешественники получали 200 мг экстракта сосновой коры или плацебо за два-три часа до вылета и через шесть часов, и 100 мг на следующий день. Полеты в среднем составляли 8,25 часа. Никаких тромботических событий не происходило у тех, кто принимал экстракт сосновой коры, но пять произошли в группе плацебо. 172 В другом испытании 186 путешественников на рейсах продолжительностью 7-8 часов получили две таблетки, содержащие 150 мг запатентованной смеси экстракта сосновой коры плюс наттокиназа или плацебо, за два часа до поездки и через шесть часов спустя, а также завершили мониторинг отека до и после полета и на сгустки крови. В группе, получавшей добавки, тромботические события не происходили, но в группе плацебо произошло семь тромботических событий, связанных с полетом. Кроме того, показатели отека, основанные на измерениях, проведенных до лечения и после авиаперелета, снизились на 15% в группе, получавшей комбинацию из сосновой коры и наттокиназы, и увеличились на 12% в группе, получавшей плацебо, со значительной разницей между ними. 173

В одном исследовании было изучено влияние экстракта сосновой коры у 156 участников, которые испытали один эпизод ТГВ. Участникам была назначена одна из трех процедур: экстракт коры сосны, компрессионные чулки или оба. Через год два новых эпизода ТГВ произошли у участников, использующих компрессионные чулки, по сравнению с отсутствием ни в одной из групп, получавших экстракт коры сосны. Кроме того, экстракт коры сосны был более эффективен, чем компрессионные чулки, для уменьшения отеков и столь же эффективен для улучшения микроциркуляции, в то время как сочетание обоих было наиболее эффективным. Это может быть особенно важно, потому что компрессионные чулки исторически связаны с низким соответствием из-за дискомфорта. 174

Результаты клинических испытаний показывают, что экстракт коры сосны может помочь предотвратить тромбоз и другие побочные эффекты у больных раком, проходящих химиотерапию и лучевую терапию. В исследование были включены 46 больных раком, которые начали принимать три 50 мг капсулы экстракта сосновой коры или плацебо после еды (всего 150 мг в день) после завершения первого курса химиотерапии или облучения. Через два месяца у пациентов, получавших экстракт сосновой коры, частота всех исследованных побочных эффектов, включая тромботические явления, снизилась по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. 175


Формулы с пикногенолом 100 мг и наттокиназой в одной капсуле:

Life Extension, Пикногенол, экстракт коры французской приморской сосны, 100 мг, 60 вегетарианских капсулLife Extension, Arterial Protect, 30 Vegetarian CapsulesLife Extension, VenoFlow, 30 Растительных капсул



Подавление уровней фибриногена


Ниацин / никотиновая кислота (витамин B3)

Ниацин / никотиновая кислота (витамин B3) является важным питательным веществом, оказывающим важное влияние на метаболизм человека. В дозах, значительно превышающих Рекомендованные диетические нормы (RDI), ниацин снижает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижает сердечно-сосудистые события и смертность. 176 Некоторое снижение риска связано со способностью ниацина значительно повышать уровень холестерина ЛПВП («хороший холестерин») на 35%, 177 и уменьшать количество мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП - «плохой холестерин»), являющихся фактором риска развития атеросклероза. 178

Ниацин также снижает уровень фибриногена в плазме, фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. В многоцентровом исследовании с множественным вмешательством при артериальных заболеваниях (ADMIT) пациенты с заболеванием периферических артерий (БПА, PAD), которые были рандомизированы на ниацин (первоначально 100 мг в день, повышались до 3000 мг/день в течение 12-месячного исследования), наблюдалось в среднем снижение фибриногена на 48 мг/дл (~ 13,5%), а также сокращение протромбинового времени, показатель свертываемости крови. 35 Подобное снижение уровня фибриногена в плазме (-54 мг/дл, ~ 15%) наблюдалось в 6-недельном исследовании мужчин с повышенными уровнями триглицеридов. 36



Витамин C

Витамин C может подавлять уровень фибриногена, как показывают некоторые исследования. Исследование, в котором участвовало более 3200 мужчин в Соединенном Королевстве, показало, что у людей с более высоким уровнем витамина C в плазме также были более низкие уровни фибриногена и превосходная функция эндотелия. 38 Аналогичным образом, исследование 96 стареющих мужчин и женщин показало, что увеличение содержания витамина C в рационе на 60 мг в день или эквивалент примерно одного апельсина было связано со снижением фибриногена, который, по оценкам, приводил к снижению риска на 10% ишемической болезни сердца. 37

На модели на животных было показано, что витамин C снижает уровни фактора фон Виллебранда и фибриногена, что предполагает ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, витамин C смог снизить артериальное давление в этом исследовании. 179

Экспериментальное исследование показало, что инкубация молекул фибриногена с витамином C in vitro вызывает функциональные изменения фибриногена, которые могут быть связаны с нарушением способности связывать поверхность тромбоцитов. 180

 


Содействие фибринолизу (расщепление сгустка)



Наттокиназа (Nattokinase)

Наттокиназа - это фибринолитический фермент (фермент, который расщепляет фибриновые сгустки), найденный в сое натто, ферментированной бактерией Bacillus subtillis. Бактерии производят фермент - наттокиназа не является метаболитом сои. В лабораторных исследованиях он уменьшает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови 181 и повышает фибринолитическую активность плазмы на моделях животных. 40

Было показано, что в дозе 4000 единиц фибринолиза (FU) в день наттокиназа снижает циркулирующий фибриноген и факторы свертывания (которые являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов, подвергающихся диализу или с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и у здоровых добровольцев. 182 Он также был в состоянии уменьшить частоту ТГВ у 94 пациентов группы риска на длительных авиаперелетах в сочетании с экстрактом сосновой коры, или пикногенолом. 173 Наттокиназа также снижает артериальное давление у людей с гипертонической болезнью, что может быть связано с ее способностью снижать вязкость крови. 183



Наттокиназа 4000-2000 FU в капсуле:

Arthur Andrew Medical, Наттовена, очищенная наттокиназа, 200 мг, 180 капсулDoctor's Best, Best Nattokinase, 2,000 FUs, 270 Veggie CapsNow Foods, Наттокиназа, 100 мг, 120 капсул



Спирт этиловый (этанол)

Этанол (употребление алкоголя) в низких дозах снижает риск тромбообразования путем изменения функции тромбоцитов и снижения агрегации тромбоцитов. Всего лишь полстакана красного вина в день обеспечивает достаточное количество этанола для снижения риска тромбообразования. Однако более высокие дозы этанола значительно увеличивают риск свертывания крови. 184 Все виды этанола, потребляемые в умеренных количествах (два напитка или менее в день для мужчин и один напиток или менее в день для женщин), должны снижать риск тромбообразования, и красное вино также содержит полезные полифенолы, такие как кверцетин.

Примечание. Потребление алкоголя в любом количестве, даже в малых, не рекомендуется для общего здоровья организма.




ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА
      1.          Mannucci PM, Franchini M. Old and new anticoagulant drugs: a minireview. Ann Med. 2011;43(2):116–123.
      2.          Dossett LA, Riesel JN, Griffin MR, Cotton BA. Prevalence and implications of preinjury warfarin use: an analysis of the National Trauma Databank. Arch Surg. 2011;146(5):565–570.
      3.          Peetz D et al. Dabigatran versus warfarin for venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Mar 18;362(11):1050; author reply 1050-1.
      4.          Houston DS et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2671; author reply 2674-5.
      5.          Cushman M, Tsai A, White R. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. The American journal of Medicine 2004;117(1):19-25.
      6.          Flegel KM et al. When atrial fibrillation occurs with pulmonary embolism, is it the chicken or the egg? CMAJ. 1999 Apr 20;160(8):1181-2.
      7.          Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998;158(6):585–593.
      8.          Kahn SR. The post thrombotic syndrome. Thromb. Res. 2011;127 Suppl3:S89–92.
      9.          Rajani R, Björnsson E, Bergquist A, et al. The epidemiology and clinical features of portal vein thrombosis: a multicentre study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010;32(9):1154–1162.
   10.          Ridker PM, Silvertown JD. Inflammation, C-reactive protein, and atherothrombosis. J. Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1544–1551.
   11.          Lippi G, FavaloroEJ, Montagnana M, Franchini M. C-reactive protein and venous thromboembolism: causal or casual association? Clin. Chem. Lab. Med. 2010;48(12):1693–1701.
   12.          Schmieder, Roland E. "End Organ Damage in Hypertension." DeutschesÄrzteblatt International 2010; 107(49) : 866–873.
   13.          Shechter M et al. Blood glucose and platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. J Am CollCardiol. 2000 Feb;35(2):300-7.
   14.          den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb Haemost 2005; 3:292–299.
   15.          Di Minno MND, Tremoli E, Coppola A, Lupoli R, Di Minno G. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Thromb. Haemost. 2010;103(5):942–961.
   16.          Lippi G, Maffulli N. Biological influence of physical exercise on hemostasis. Semin. Thromb. Hemost. 2009;35(3):269–276.
   17.          Stamatakis JD, Kakkar VV, Sagar S, et al. Femoral vein thrombosis and total hip replacement. British Medical Journal. 1977;2:223-5.
   18.          Baser O. Prevalence and economic burden of venous thromboembolism after total hip arthroplasty or total knee arthroplasty. Am J Manag Care. 2011;17(1 Suppl):S6–8.
   19.          XueYZ, Wang LX. Contemporary management of atrial fibrillation: a brief review. Adv Med Sci. 2010;55(2):130–136.
   20.          Erem C. Thyroid disorders and hypercoagulability. Semin. Thromb. Hemost. 2011;37(1):17–26.
   21.          Franchini M. Hemostatic changes in thyroid diseases: haemostasis and thrombosis. Hematology 2006;11(3): 203–208.
   22.          Burggraaf J, Lalezari S, EmeisJJ, et al. Endothelial function in patients with hyperthyroidism before and after treatment with propranolol and thiamazole. Thyroid 2001;11(2): 153–160
   23.          Erem C, Kavgaci H, Ersooz H. Blood coagulation and fibrinolytic activity in hypothyroidism. Int J ClinPract2003;57(2):78–81.
   24.          Folsom AR. Epidemiology of fibrinogen. Eur Heart J. 1995;16(suppl A):21-24
   25.          de Maat MPM, de Groot CJM. Thrombophilia and pre-eclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 2011;37(2):106–110.
   26.          Streiff MB. Anticoagulation in the management of venous thromboembolism in the cancer patient. J Thromb Thrombolysis. 2011;31(3):282–294.
   27.          Murchison JT et al. Excess risk of cancer in patients with primary venousthromboembolism: a national, population-based cohort study. Br J Cancer. 2004 Jul 5;91(1):92-5.
   28.          Kirwan CC et al. Prophylaxis for venous thromboembolism during treatment for cancer: questionnaire survey. BMJ 327 : 597 doi: 10.1136/bmj.327.7415.597 (Published 11 September 2003).
   29.          Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, e al. [Incidence of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism]. Lakartidningen. 2000;97(16):1961-4.
   30.          Kakkar AK et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist. 2003;8(4):381-8.
   31.          Chobanian, Aram V et al. "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report." JAMA : the Journal of the American Medical Association 2003; 2560–2572.
   32.          Vachharajani V et al. Curcumin modulates leukocyte and platelet adhesion in murine sepsis. Microcirculation. 2010 Aug;17(6):407-16.
   33.          Mousa SA. Antithrombotic effects of naturally derived products on coagulation and platelet function. Methods Mol Biol. 2010;663:229-40.
   34.          Tapiero H et al. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) and eicosanoids in human health and pathologies. Biomed Pharmacother. 2002 Jul;56(5):215-22.
   35.          Philipp CS, Cisar LA, Saidi P, Kostis JB. Effect of niacin supplementation on fibrinogen levels in patients with peripheral vascular disease. Am J Cardiol. 1998;82(5):697–9, A9.
   36.          Johansson JO, Egberg N, Asplund-Carlson A, Carlson LA. Nicotinic acid treatment shifts the fibrinolytic balance favourably and decreases plasma fibrinogen in hypertriglyceridaemic men. J Cardiovasc Risk. 1997;4(3):165–171.
   37.          Khaw T et al. Interrelation of vitamin C, infection, haemostatic factors, and cardiovascular disease. BMJ. 1995 Jun 17;310(6994):1559-63.
   38.          WannametheeSG et al. Associations of vitamin C status, fruit and vegetable intakes, and markers of inflammation and hemostasis. Am J ClinNutr. 2006 Mar;83(3):567-74; quiz 726-7.
   39.          O'Kennedy N, Crosbie L, Whelan S, et al. Effects of tomato extract on platelet function: a double-blinded crossover study in healthy humans. Am J Clin Nutr. 2006 Sep;84(3):561-9.
   40.          Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Thrombolytic effect of nattokinase on a chemically induced thrombosis model in rat. Biol. Pharm. Bull. 1995;18(10):1387–139.
   41.          Hall R, Mazer CD. Antiplatelet drugs: a review of their pharmacology and management in the perioperative period. Anesth. Analg. 2011;112(2):292–318.
   42.          Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133: 199S–233S
   43.          Rothwell PM, FowkesFG, Belch JF, Ogawa H, WarlowCP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011; 377(9759):31-41.
   44.          Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010; 376(9754):1741-50.
   45.          Salinas CA, Kwon EM, FitzGerald LM, et al. Use of aspirin and other nonsteroidalantiinflammatory medications in relation to prostate cancer risk. Am J Epidemiol. 2010;172(5):578-90.
   46.          Flossmann E, Rothwell PM. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet. 2007; 369(9573):1603-13.
   47.          Cerella C, Sobolewski C, Dicato M, Diederich M. Targeting COX-2 expression by natural compounds: a promising alternative strategy to synthetic COX-2 inhibitors for cancer chemoprevention and therapy. Biochem. Pharmacol. 2010;80(12):1801–1815.
   48.          Sobolewski C, Cerella C, Dicato M, et al. The role of cyclooxygenase-2 in cell proliferation and cell death in human malignancies. Int J Cell Biol. 2010;2010:215158.
   49.          CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–39.
   50.          Becker RC, Meade TW, Berger PB, et al. The primary and secondary prevention of coronary artery disease: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:776S– 814S
   51.          Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001;345(7):494–502.
   52.          Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et.al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005;366 (9497)L 1607-21
   53.          Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706–1717.
   54.          Arnold SV, Cohen DJ, Magnuson EA. Cost-effectiveness of oral antiplatelet agents—current and future perspectives. Nat Rev Cardiol. 2011;8(10):580-91.
   55.          Ulbricht C, Chao W, Costa D, et al. Clinical evidence of herb-drug interactions: a systematic review by the natural standard research collaboration. Curr Drug Metab. 2008;9(10):1063–1120.
   56.          Shalansky S et al. Risk of warfarin-related bleeding events and supratherapeutic international normalized ratios associated with complementary and alternative medicine: a longitudinal analysis. Pharmacotherapy. 2007 Sep;27(9):1237-47.
   57.          Vedovati MC, Becattini C, Agnelli G. Combined oral anticoagulants and antiplatelets: benefits and risks. Intern Emerg Med. 2010;5(4):281–290.
   58.          Macan H, Uykimpang R, Alconcel M, et al. Aged garlic extract may be safe for patients on warfarin therapy. J Nutr. 2006;136(3 Suppl):793S–795S.
   59.          Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a metaanalysis. CMAJ. 2007;176(11):1589-1594.
   60.          Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52.
   61.          Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376(9745):975-983.
   62.          Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012 Mar 12;172(5):397-402.
   63.          Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-891.
   64.          Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011;32(19):2387-2394.
   65.          Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510.
   66.          Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 368(8):699-708.
   67.          Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-992.
   68.          Daiichi Sankyo. US FDA Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee makes recommendation on Daiichi Sankyo's once-daily Savaysa (edoxaban) for the reduction in risk of stroke and systemic embolic events in patients with non-valvular atrial fibrillation [press release]. October 31, 2014.
   69.          Hess K, Grant PJ. Inflammation and thrombosis in diabetes. Thrombosis and haemostasis. May 2011;105 Suppl 1:S43-54.
   70.          Batchuluun B, Sonoda N, Takayanagi R, Inoguchi T. The Cardiovascular Effects of Metformin: Conventional and New Insights. J Endocrinol Diabetes Obes. 2014;2(2):1035.
   71.          Triggle CR, Ding H. Cardiovascular impact of drugs used in the treatment of diabetes. Therapeutic advances in chronic disease. 2014;5(6):245-268.
   72.          Fung CSC, Wan EYF, Wong CKH, Jiao F, Chan AKC. Effect of metformin monotherapy on cardiovascular diseases and mortality: a retrospective cohort study on Chinese type 2 diabetes mellitus patients. Cardiovascular diabetology. 2015;14(1):137.
   73.          Anfossi G, Russo I, Bonomo K, Trovati M. The cardiovascular effects of metformin: further reasons to consider an old drug as a cornerstone in the therapy of type 2 diabetes mellitus. Current vascular pharmacology. May 2010;8(3):327-337.
   74.          Lu DY, Huang CC, Huang PH, et al. Metformin use in patients with type 2 diabetes mellitus is associated with reduced risk of deep vein thrombosis: a non-randomized, pair-matched cohort study. BMC cardiovascular disorders. Dec 15 2014;14:187.
   75.          Xin G, Wei Z, Ji C, et al. Metformin Uniquely Prevents Thrombosis by Inhibiting Platelet Activation and mtDNA Release. Scientific reports. Nov 02 2016;6:36222.
   76.          Roussel R, Travert F, Pasquet B, et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Archives of internal medicine. Nov 22 2010;170(21):1892-1899.
   77.          Randriamboavonjy V, Mann WA, Elgheznawy A, et al. Metformin reduces hyper-reactivity of platelets from patients with polycystic ovary syndrome by improving mitochondrial integrity. Thrombosis and haemostasis. Aug 31 2015;114(3):569-578.
   78.          Gargiulo P, Caccese D, Pignatelli P, et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients. Diabetes/metabolism research and reviews. Mar-Apr 2002;18(2):156-159.
   79.          SchurgersLJ, Aebert H, Vermeer C, Bultmann B, Janzen J. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? Blood. 2004;104(10):3231-2.
   80.          Rezaieyazdi Z, Falsoleiman H, Khajehdaluee M, Saghafi M, Mokhtari-Amirmajdi E. Reduced bone density in patients on long-term warfarin. Int J Rheum Dis. 2009;12(2):130–135.
   81.          Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med. 2006 Jan 23;166(2):241-6.
   82.          Sconce E, Khan T, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb. Haemost. 2005;93(5):872–875.
   83.          Couris R, Tataronis G, McCloskey W, et al. Dietary vitamin K variability affects International Normalized Ratio (INR) coagulation indices. Int J VitamNutr Res. 2006;76(2):65–74.
   84.          Lurie Y, Loebstein R, Kurnik D, Almog S, Halkin H. Warfarin and vitamin K intake in the era of pharmacogenetics. Br J ClinPharmacol. 2010;70(2):164–170.
   85.          Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood. 2007;109(6):2419–2423.
   86.          Ford SK, Misita CP, Shilliday BB, et al. Prospective study of supplemental vitamin K therapy in patients on oral anticoagulants with unstable international normalized ratios. J Thromb Thrombolysis. 2007;24(1):23–27.
   87.          Reynolds MW, Fahrbach K, Hauch O, et al. Warfarin anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation: a systematic review and metaanalysis. Chest. 2004;126(6):1938–1945.
   88.          Rombouts EK, Rosendaal FR, Van Der Meer FJM. Daily vitamin K supplementation improves anticoagulant stability. J. Thromb. Haemost. 2007;5(10):2043–2048.
   89.          Gebuis EP, Rosendaal FR, van Meegen E, van der Meer FJ. Vitamin K1 supplementation to improve the stability of anticoagulation therapy with vitamin K antagonists: a dose-finding study. Haematologica. 2011;96(4):583–589.
   90.          Johnson W and Bouz PA Use of IntralesionaltPA in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: Retrospective Analysis. Intracerebral Hemorrhage Research. 2011;111(6):425-428.
   91.          Chang R, Horne MK, Shawker TH, et al. Low-dose, once-daily, intraclot injections of alteplase for treatment of acute deep venous thrombosis. J VascIntervRadiol. 2011;22(8):1107–1116.
   92.          Murciano J, Medinilla S, Eslin D. et al. Prophylactic fibrinolysis through selective dissolution of nascent clots by tPA-carrying erythrocytes. Nature Biotech. 2003;21(8):891-896
   93.          Samama MM, Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med. 2011;49(5):761-72.
   94.          Rechner AR. Platelet function testing in clinical diagnostics. Hamostaseologie. 2011;31(2):79–87.
   95.          Jänicke, C., Grünwald, J., Brendler, T., 2003. HandbuchPhytotherapie. WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft, Stuttgart.
   96.          Somova LI, Shode FO, Ramnanan P, Nadar A. Antihypertensive, antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Oleaeuropaea, subspecies africana leaves. J Ethnopharmacol 2003 Feb.;84(2-3):299–305.
   97.          Perrinjaquet-Moccetti T, Busjahn A, Schmidlin C, Schmidt A, Bradl B, Aydogan C. Food supplementation with an olive (Oleaeuropaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother Res 2008 Sep.;22(9):1239–1242.
   98.          Singh I, Mok M, Christensen A-M, Turner AH, Hawley JA. The effects of polyphenols in olive leaves on platelet function. NutrMetabCardiovasc Dis. 2008;18(2):127–132.
   99.          Zbidi H, Salido S, Altarejos J, et al. Olive tree wood phenolic compounds with human platelet antiaggregant properties. Blood Cells Mol. Dis. 2009;42(3):279–285.
100.          Granados-Principal S, Quiles JL, et al. Hydroxytyrosol: from laboratory investigations to future clinical trials. Nutr Rev. 2010;68(4):191–206.
101.          Bogani, P., Galli, C., Villa, M., and Visioli, F. (2007). Postprandial anti- inflammatory and antioxidant effects of extra virgin olive oil. Atherosclerosis, 190:181–186.
102.          Visioli, F., Caruso, D., Grande, S., et al. Virgin Olive Oil Study (VOLOS): vasoprotective potential of extra virgin olive oil in mildly dyslipidemic patients. European Journal of Nutrition, 2005;44:121–127.
103.          Correa JAG, López-Villodres JA, Asensi R, et al. Virgin olive oil polyphenol hydroxytyrosol acetate inhibits in vitro platelet aggregation in human whole blood: comparison with hydroxytyrosol and acetylsalicylic acid. Br J Nutr. 2009;101(8):1157–1164.
104.          Léger CL, Carbonneau MA, Michel F, et al. A thromboxane effect of a hydroxytyrosol-rich olive oil wastewater extract in patients with uncomplicated type I diabetes. Eur J ClinNutr. 2005;59(5):727–730.
105.          Junker R, Kratz M, Neufeld M, et al. Effects of diets containing olive oil, sunflower oil, or rapeseed oil on the hemostatic system. Thromb. Haemost. 2001;85(2):280–286.
106.          Peters U, Poole C, Arab L. Does tea affect cardiovascular disease? A meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2001;154(6):495–503.
107.          Kang WS, Lim IH, Yuk DY, et al. Antithrombotic activities of green tea catechins and (-)-epigallocatechingallate. Thromb. Res. 1999;96(3):229–237.
108.          Hirano-Ohmori R, Takahashi R, Momiyama Y, et al. Green tea consumption and serum malondialdehyde-modified LDL concentrations in healthy subjects. J Am CollNutr. 2005;24(5):342–346.
109.          Wolfram RM, Oguogho A, Efthimiou Y, Budinsky AC, Sinzinger H. Effect of black tea on (iso-)prostaglandins and platelet aggregation in healthy volunteers. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2002;66(5-6):529–533.
110.          Steptoe A, Gibson EL, Vuononvirta R, et al. The effects of chronic tea intake on platelet activation and inflammation: a double-blind placebo controlled trial. Atherosclerosis. 2007;193(2):277–282.
111.          Pignatelli P, Pulcinelli FM, Celestini A, et al. The flavonoids quercetin and catechin synergistically inhibit platelet function by antagonizing the intracellular production of hydrogen peroxide. Am J ClinNutr. 2000;72(5):1150–1155.
112.          Hubbard GP, Wolffram S, Lovegrove JA, Gibbins JM. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans. J. Thromb. Haemost. 2004;2(12):2138–2145.
113.          Conquer JA, Maiani G, Azzini E, Raguzzini A, Holub BJ. Supplementation with quercetin markedly increases plasma quercetin concentration without effect on selected risk factors for heart disease in healthy subjects. J Nutr. 1998;128(3):593–597.
114.          Hubbard GP, Wolffram S, de Vos R, et al. Ingestion of onion soup high in quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in man: a pilot study. Br J Nutr. 2006;96(3):482–488.
115.          Cheng TO. Cardiovascular effects of Danshen. Int. J. Cardiol. 2007;121(1):9–22.
116.          Wu B, Liu M, Zhang S. Dan Shen agents for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD004295.