ПОДДЕРЖКА ИММУНИТЕТА ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, ИНФЕКЦИЯХ И СИНДРОМАХ - ОРЗ, ОРВИ, ОРДС, ТОРС (MERS и SARS).

Якобы электронная микрофотография якобы коронавируса, причины тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS) / Scott Camazine/Alamy / newscientist.com

Оглавление

1. Обзор
2. Симптомы и проявления
3. Факторы риска тяжелой болезни
4. Распространение
5. Защитные меры
6. Тестирование и диагностика
7. Лекарства и подходы к лечению
8. Разработка вакцины против SARS-CoV-2 / COVID-19
9. Интегративные вмешательства
10. Источники и литература

---

ОТ ЖУРНАЛА

Журнал PUSHKAR не поддерживает все меры, предпринимаемые якобы для защиты от распространения «пандемии» ковида, так как они являются пситеррористическими и античеловеческими. Данный вирус может вызывать респираторное заболевание, которым люди болеют в межсезонье осенью чуть ли не каждый год, и называются эти заболевания простудой, гриппом, ОРВИ или ОРЗ. Не является таким опасным и заразным, как его представляют официальные СМИ.

На Руси и во всем мире существуют настоящие пандемии, например, это смерти от таких медицинских состояний, как рак и диабет, о которых не говорят массово. Существуют такие социальные проблемы, как юношеские самоубийства, наркомания, аборты и даже голод. Смерти от которых превышают сместность от ковида в десятки, сотни и даже тысячи раз! Рассуждая логично, я делаю вывод, что данная пандемия преследует совершенно иные цели и задачи, чем пытаются представить официально.

Данный протокол основан на официальной версии происхождения короновирусных инфекций и будет полезен тем, кто поддался по различным причинам воздействию официальной версии, чтобы поддержать их и уменьшить страх, помогая разобраться в средствах для поддержания иммунитета и информируя о натуральных методах профилактики и лечения. А также тем, кто хочет поддержать свой иммунитет и/или лечить любые вирусные респираторные болезни (ОРЗ, ОРВИ, ТОРС), и предназначен не только для коронавирусных болезней, таких как COVID-19, MERS и SARS.

Рецензенты: доктор Гари Гонсалес (Dr. Gary Gonzalez), MD, доктор медицины; доктор Шайна Сандхаус (Dr. Shayna Sandhaus), PhD, доктор наук, химик; Юлия Досик (Julia Dosik), MPH, магистр здравоохранения; Эндрю Робертс-младший (Andrew Roberts Jr.), MPH in Global Health, магистр здравоохранения в области глобального здравоохранения; lоктор Морин Уильямс (Dr. Maureen Williams), ND, доктор натуропатии.

Пояснения и комментарии: журнал PUSHKAR (Dmitry Pushkar).

1Обзор

За последние несколько десятилетий появилось несколько новых вирусов, угрожающих здоровью человека во всем мире. Самый свежий пример - новый коронавирус 2019–2020 годов.

Сам вирус называется SARS-CoV-2, а вызываемое им заболевание - COVID-19 (сокращение от Coronavirus Disease 2019).

SARS-CoV-2 привлек внимание органов здравоохранения в конце 2019 года, когда он был идентифицирован как причина кластера случаев пневмонии в городе Ухань в провинции Хубэй, Китай. ¹ С тех пор COVID-19 распространился по всему миру и 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию. ^2,3

Коронавирусы - это большая группа родственных вирусов, которые вызывают множество распространенных инфекций у людей и животных. ⁴ У людей коронавирусы обычно вызывают легкие респираторные инфекции. Коронавирусы, вызывающие примерно 10–30% всех инфекций верхних дыхательных путей, являются одной из наиболее частых причин простуды. ⁵ За последнее десятилетие появились новые коронавирусы, вызывающие потенциально смертельные респираторные заболевания. К ним относятся коронавирусы тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в дополнение к SARS-CoV-2. ⁶

Пандемия атипичной пневмонии (SARS) в начале 2000-х годов, которая длилась около девяти месяцев в 2002–2003 годах, затронула более 8000 человек в 29 регионах мира и вызвала летальный исход почти в 10% случаев. С другой стороны, MERS с 2012 года тлеет в основном на Аравийском полуострове, заразив около 2400 человек, а уровень летальности составляет почти 35%. ^7,8 Текущие оценки уровня смертности от инфекции COVID-19 варьируются от 0,5% до 1%, при этом некоторые исследователи сообщают о более высоких показателях среди пожилых людей. ^9,10

Для сравнения, летальность от типичных вирусов гриппа намного ниже, достигая максимума около 0,2% у людей старше 75 лет; однако из-за высокой заболеваемости гриппом умирает в среднем от 291 000 до 646 000 смертей в год. ¹¹

2Симптомы и проявления

Одна из основных проблем в сдерживании распространения COVID-19 заключается в том, что многие случаи заболевания протекают бессимптомно; то есть некоторые люди инфицированы, но не проявляют никаких симптомов или имеют только очень легкие симптомы и могут не осознавать, что способны заразить других. Оценки доли бессимптомных случаев сильно различаются. Недавние популяционные скрининговые исследования показали, что около 40% людей с положительным результатом теста не имеют симптомов во время диагностического тестирования, хотя у них могут появиться симптомы позже. ^10,12,13

Среди инфекций, которые действительно становятся симптоматическими, первые симптомы обычно проявляются в течение примерно пяти дней после заражения. ¹⁰ Наиболее частыми проявлениями COVID-19 являются лихорадка и сухой кашель, сопровождающиеся гриппоподобными симптомами. Потеря обоняния и вкуса также являются обычными симптомами COVID-19. Хотя потеря обоняния и вкуса иногда возникает при других вирусных респираторных заболеваниях, таких как простуда или грипп, эти проявления, по-видимому, гораздо чаще встречаются при COVID-19. ^14,15 У некоторых пациентов могут наблюдаться ранние глазные симптомы, такие как конъюнктивит (розовый глаз) и выделения из глаз. ¹⁶ Новые данные также позволяют предположить, что некоторые люди могут испытывать желудочно-кишечные симптомы, такие как потеря аппетита или диарея, в дополнение к начальным респираторным симптомам или в редких случаях вместо них. ^17,18 Острое повреждение почек также относительно часто встречается у пациентов с COVID-19. ^19,20

Во многих случаях ранние симптомы COVID-19 не позволяют четко отличить его от других вирусных респираторных инфекций. Однако одышка, которая развивается в течение недели после появления первых симптомов, может указывать на COVID-19. ¹⁰

Заметное повышение свертываемости крови и сосудистые осложнения по всему телу являются характерными чертами тяжелой формы COVID-19. ^21-24 Важно отметить, что инфекция SARS-CoV-2, по-видимому, вызывает чрезмерное свертывание в крошечных капиллярах легких, где происходит газообмен, что ухудшает способность легких насыщать кровь кислородом. ^25,26 Эта склонность к чрезмерному свертыванию также лежит в основе выраженной частоты ишемических инсультов у молодых людей с COVID-19, у которых нет традиционных факторов риска инсульта. ²⁷ Другие осложнения, связанные со сгустками крови, также распространены в тяжелых случаях, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. ²⁸ Соответственно, антикоагулянтная терапия стала стандартом лечения, рекомендованным большинством экспертных комиссий. ²⁹ Некоторые ранние данные свидетельствуют о том, что по сравнению с более низкими дозами (профилактическими) антикоагулянтами более агрессивные (терапевтические) антикоагуляции может улучшить исходы у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). ³⁰

Патофизиология низкого уровня кислорода в крови (гипоксемии) при COVID-19 в некоторой степени уникальна и отличается от патофизиологии низкого уровня кислорода в крови при других формах острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). У пациентов с COVID-19 часто наблюдается низкий уровень кислорода в крови без явных признаков дыхательной недостаточности. Это явление было названо «счастливой гипоксемией», потому что пациенты могут казаться относительно допустимыми, но при этом демонстрируют тревожно низкий уровень кислорода в крови. Низкий уровень кислорода в крови может предвещать прогрессирование болезни. Несколько факторов способствуют неспособности легких должным образом насыщать кровь кислородом при COVID-19, например, измененная динамика вазоконстрикции-вазодилатации в легочных кровеносных сосудах, небольшие сгустки крови в легких и неспособность участков легочной ткани должным образом насыщать кровь кислородом из-за разрушающихся альвеол. ^31,32 По мере того, как врачи узнали больше о сложной патофизиологии ОРДС COVID-19, лечение улучшилось и позволило своевременно использовать противосвертывающие препараты, положение лежа на животе (когда пациенты лежали на животе, а не на спине), и своевременное использование дополнительного кислород и механическая вентиляция легких у надлежащим образом отобранных пациентов улучшили результаты. ³¹

В контексте COVID-19 сообщалось о кожных проявлениях, таких как сыпь, бляшкообразные поражения и болезненные красные или пурпурные поражения на пальцах рук и ног, называемые обморожением. Не совсем ясно, представляют ли эти проявления воспалительные эффекты вируса SARS-CoV-2 или возникают вторично из-за проблем коагуляции и свертывания, которые повреждают тонкие кровеносные сосуды, снабжающие кожу. ^33,34 Некоторые врачи считают, что играют роль оба фактора, учитывая широкий спектр кожных проявлений, наблюдаемых у пациентов с COVID-19. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли определенные кожные проявления предсказать клинические исходы или помочь в принятии решений о лечении. Если вы заметили новую или необычную сыпь или проблемы с кожей, вам следует сообщить об этом своему врачу, особенно если проблемы с кожей возникают вместе с другими потенциальными симптомами COVID-19.

Быстрое развитие ОРДС и смерти более вероятно у пожилых людей и людей с уже существующими состояниями, повышающими их риск, такими как ожирение, диабет или гипертония. ^7,35,36

Сообщения о затяжных заболеваниях и осложнениях, продолжавшихся недели или месяцы после начального курса COVID-19, начали привлекать внимание в мае и июне 2020 года. Предварительные отчеты предполагают, что SARS-CoV-2 может инфицировать различные ткани и органы, такие как бета-клетки поджелудочной железы, ³⁷ клеток печени, потовых желез и др. ³⁸ Ущерб, нанесенный этим участкам, не связанным с респираторными заболеваниями, может иметь длительные последствия, которые исследователи еще не понимают. Некоторым пациентам с COVID-19 требуется реабилитация в течение длительного времени после заражения, и необходимы исследования, чтобы лучше понять постинфекционные последствия. ³⁹ Визуальные исследования также показали, что некоторые пациенты могут испытывать длительные сердечные эффекты после клинического выздоровления от COVID-19. ⁴⁰ Неблагоприятный сердечные эффекты могут возникать даже у молодых здоровых людей после COVID-19. В предварительном исследовании 26 студентов спортсменов результаты МРТ свидетельствовали о возможной сердечной патологии после выздоровления от COVID-19 в легкой форме ⁴¹, хотя для подтверждения этих результатов необходимы более масштабные исследования. Другие данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 обладает нейроинвазивной способностью ⁴², что может служить причиной сообщений о сохраняющихся когнитивных нарушениях после очевидного выздоровления от COVID-19. ⁴³ Обзорная статья, опубликованная в августе 2020, показала, что в целом около 10% людей страдают от длительного заболевания после COVID-19. ⁴⁴

ПРИМЕЧАНИЕ. При первых признаках инфекции дыхательных путей (например, чихание, кашель, плохое самочувствие, умеренная температура) немедленно приступите к вмешательствам, описанным в разделе «Интегративные вмешательства» настоящего протокола. Подходы и вмешательства, описанные в этом протоколе, хотя и не обязательно подтверждены как эффективные специально для COVID-19, тем не менее рекомендуется при появлении симптомов инфекций дыхательных путей.

3Факторы риска тяжелой болезни

По мере того как пандемия развивалась по всему миру, исследователи и врачи выявили несколько факторов риска, которые предрасполагают к более тяжелым заболеваниям и худшим исходам у пациентов с COVID-19. Наличие ранее существовавших коморбидных состояний является надежным предиктором худших исходов, поэтому людям с любым из состояний, упомянутых в этом разделе, следует принимать дополнительные меры предосторожности, чтобы избежать заражения. Один анализ 355 смертей, связанных с COVID-19, показал, что среднее количество ранее существовавших состояний в этих случаях составляло 2,7, и только три смерти произошли у людей, у которых не было никаких ранее существовавших состояний. ⁴⁵

Ниже приведены наиболее известные факторы риска тяжелых заболеваний, а также возникающие, но менее хорошо известные.

Установленные факторы риска тяжелой формы заболевания

Ожирение

Ожирение и более высокий индекс массы тела (ИМТ) стали предикторами плохих результатов у пациентов с COVID-19. ¹⁰ Систематический обзор, опубликованный в июле 2020 года, объединил данные 24 ретроспективных когортных исследований и оценил связь ожирения и увеличения ИМТ с плохими результатами у пациентов с COVID-19. ⁴⁶ Метаанализ показал, что ожирение значительно увеличивает шансы попасть в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и нуждаться в ИВЛ. Авторы также оценили результаты по всем слоям ИМТ и отметили, что «… мы обнаружили, что более высокий ИМТ всегда сопряжен с более высоким риском». Однако следует отметить, что в статье, опубликованной в конце сентября, описан тщательный анализ данных более 10 000 ветеранов США, у которых был положительный результат теста на COVID-19, который показал, что ожирение не имеет существенной связи со смертностью. ⁴⁷ Дальнейшие исследования могут помочь прояснить, в какой степени только ожирение в отсутствие других сопутствующих факторов риска способствует плохим исходам при COVID-19.

Повышенное артериальное давление

Было замечено, что высокое кровяное давление является одним из наиболее распространенных сопутствующих состояний у пациентов с COVID-19. ⁴⁸ Во многих случаях высокое кровяное давление сочетается с повышенным уровнем глюкозы и ожирением, образуя совокупность болезней, описываемых как «метаболический синдром». Одно исследование показало, что наличие метаболического синдрома увеличивает риск смерти среди чернокожих пациентов с COVID-19 больше, чем наличие только гипертонии. ⁴⁹ Некоторые данные свидетельствуют о том, что повышенный риск тяжелой формы COVID-19, связанный с высоким кровяным давлением, может быть более выражен у мужчин. ⁵⁰

Дислипидемия

Систематический обзор литературы, опубликованный в августе 2020 года, показал, что дислипидемия (то есть повышенный уровень холестерина и/или триглицеридов) связана с повышенным риском тяжелых исходов среди случаев COVID-19. ⁵¹ Интересно, что метаанализ четырех исследований с участием почти 9000 пациентов с COVID-19 показал, что использование статиновых препаратов было связано с 30% снижением летальных или тяжелых заболеваний у пациентов с COVID-19. Однако эти результаты представляют собой предварительные доказательства и должны быть подтверждены в рандомизированном контролируемом исследовании, прежде чем можно будет сделать выводы о потенциальной полезности статинов в снижении тяжести COVID-19. ⁵²

Диабет

Зарегистрирован повышенный уровень летальности среди пациентов с COVID-19, страдающих диабетом. ^10,53 Некоторые данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень глюкозы может увеличивать экспрессию рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в легочной ткани, что способствует более эффективному инфицированию SARS-CoV-2. Эксперты рекомендуют безопасный, но строгий контроль уровня глюкозы в крови, артериального давления и липидов среди людей с диабетом в качестве мер, которые потенциально могут снизить тяжесть заболевания COVID-19 в случае заражения SARS-CoV-2. ⁵⁴

Пожилой возраст и иммунное старение

Пожилой возраст (обычно 65 лет и старше) связан с худшими исходами при COVID-19. Эта повышенная уязвимость пожилых людей частично объясняется иммунным старением - общим снижением функции иммунной системы во время старения. У пожилых людей могут возникнуть проблемы с формированием скоординированных опосредованных антителами и Т-клетками ответов на инфекцию SARS-CoV-2 из-за иммунного старения, и это может способствовать худшим исходам, которые чаще возникают у стареющих людей. ^55-57

Сердечно-сосудистые заболевания

Анализ более 70000 случаев COVID-19 в Китае показал, что ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания были связаны с коэффициентом летальности 10,5%, что значительно выше, чем коэффициент летальности среди здоровых людей. ⁵³

Хроническая болезнь почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) связана с иммунологическими изменениями, которые предрасполагают пациентов ко многим типам инфекций. В частности, при COVID-19 риск тяжелого заболевания, как сообщается, у людей с ХБП в три раза выше, чем у людей без него. Кроме того, ХБП является частой сопутствующей патологией среди пациентов с COVID-19, поступающих в отделение интенсивной терапии. ⁵⁸

Хронические респираторные/легочные заболевания

Хронические респираторные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), повышают риск тяжелого заболевания и смерти среди пациентов с COVID-19. ^10,53,59 Астма также связана с более тяжелым заболеванием. ⁶⁰

Курение

Курение было связано с худшими исходами COVID-19 и большей потребностью в искусственной вентиляции легких у пациентов с COVID-19. ^59,61

Рак

Больные раком имеют повышенный риск неблагоприятных исходов от COVID-19. Это частично связано с нарушением иммунной системы, вызванным либо самим раком, либо лечением рака. ⁵³

Возникающие или потенциальные факторы риска тяжелой формы заболевания

Ингибиторы протонной помпы

Результаты предварительного онлайн-опроса более 53000 участников, опубликованного в начале июля, показали, что использование ингибитора протонной помпы (ИПП) было связано с повышенными шансами на положительный тест на COVID-19. ⁶² ИПП - это препараты, которые используются для снижения уровня кислоты в желудке с целью облегчения симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и других гастроэзофагеальных проблем. Эти препараты связаны с повышенным риском некоторых кишечных инфекций, что, как считается, связано с тем, что пониженная кислотность желудка позволяет некоторым патогенам выжить. Результаты этого недавнего исследования показывают, что снижение кислотности желудка может повысить восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, но для подтверждения этой возможности необходимы более тщательные исследования. Следует отметить, что в этом же опросе использование антагонистов рецепторов гистамина-2, которые также снижают кислотность желудка, но менее эффективны, чем ИПП, не было связано с повышением шансов положительного результата теста на COVID-19.

Таблица 1: Лабораторные особенности, которые могут быть связаны с тяжелой формой заболевания ¹⁰ COVID-19 ^{* #}

Параметр	Показатели, которые могут быть связаны с тяжелой формой COVID-19	Нормальные показатели
D-димер	> 1000 нг/мл	< 500 нг/мл
C-реактивный белок (CRP), количественно (не высокая чувствительность [hs-CRP])	> 100 мг/л	< 8 мг/л
LDH (ЛДГ)	> 245 единиц/л	110–210 единиц/л
Тропонин	> 2x верхнего предела нормы	Тропонин Т высокая чувствительность: - Женщины: 0–9 нг/л - Мужчины: 0–14 нг/л
Ферритин	> 500 мкг/л	Женщины: 10–200 мкг/л Мужчины: 30–300 мкг/л
CPK (Креатинкиназа, КФК)	> 2x верхнего предела нормы	40–150 единиц/л
Абсолютное количество лимфоцитов	< 800 на мкл (микролитр)	1,800–7,700 на мкл

^* Значения могут отличаться в зависимости от лаборатории. Проконсультируйтесь с квалифицированным врачом для интерпретации лабораторных значений в контексте COVID-19.

^# Эти параметры еще не были строго установлены как имеющие прогностическое значение. Продолжаются исследования для более точного определения лабораторных прогностиков COVID-19. Эти факторы представлены здесь, чтобы проинформировать читателей о параметрах, которые могут отслеживать врачи, лечащие COVID-19.

4Распространение

Коронавирусы легко адаптируются и, как известно, могут распространяться между хозяинами. Несколько установленных коронавирусов человека произошли от коронавируса птиц или млекопитающих. ⁶³ Например, человеческий коронавирус, связанный с MERS, вероятно, произошел от верблюдов, хотя его происхождение могло быть коронавирусом летучих мышей; коронавирус SARS, по-видимому, произошел от летучих мышей и, возможно, был передан промежуточным млекопитающим-хозяином, называемым циветтой. ^36,64 Несмотря на то, что SARS-CoV-2 отличается от всех других известных коронавирусов, он также тесно связан с коронавирусом летучих мышей. ⁶⁵

После адаптации к человеку-хозяину коронавирусы могут передаваться от человека к человеку. Существует четыре возможных пути передачи: воздушно-капельный, контактный, аэрозольный и орально-фекальный. ⁶⁶

• Воздушно-капельный. Респираторно (дыхательно, воздушно)-капельный - важный путь передачи SARS-CoV-2. При этом виде передачи вируса вирус находится во взвешенном состоянии в каплях, выбрасываемых из дыхательных путей инфицированного человека через чихание или кашель, которые затем вдыхаются находящимися поблизости неинфицированными людьми. Поскольку респираторные капли играют такую важную роль в передаче SARS-CoV-2, крайне важно, чтобы каждый по возможности придерживался социального дистанцирования.

Другая возможность заключается в том, что капли могут попадать на неинфицированных людей или рядом с ними, попадать на руки и передаваться в дыхательные пути при прикосновении к носу, рту или глазам. ⁶⁴ Однако в середине мая 2020 года Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) заявил, что заражение через зараженные поверхности вряд ли будет основным путем передачи SARS-CoV-2.

Условия и деятельность, вероятно, влияют на риск заражения и степень распространения инфекционных капель в атмосфере. Например, считается, что риск ниже в хорошо вентилируемых помещениях с низкой посещаемостью, и риск возрастает по мере увеличения количества людей и уменьшения вентиляции, поэтому считается, что наружные условия имеют самый низкий риск, в то время как в переполненных помещениях с плохой вентиляцией самый высокий риск. Точно так же считается, что риск выше среди групп людей, поющих или кричащих, чем среди тех, кто говорит нормально, потому что крик или пение, вероятно, увеличивает распространение инфекционных капель от инфицированных людей. 67

• Аэрозольный. Путь передачи через аэрозоль включает вдыхание очень мелких вирусных частиц, переносимых по воздуху, возможно, на некотором расстоянии от инфицированного человека. ^68,69 Эти частицы меньше тех, которые описаны как респираторные капли. Передача аэрозоля является особенно важной проблемой в медицинских учреждениях. ⁶⁸ Аэрозоли SARS-CoV-2 обнаруживаются до трех часов. ⁷⁰

Критическая проблема, связанная с аэрозольной передачей SARS-CoV-2, заключается в том, что неплотно сидящие хирургические маски для лица или тканевые маски для лица вряд ли смогут эффективно предотвратить передачу аэрозольных вирусных частиц. Крайне важно, чтобы общественность понимала, что тканевые или хирургические маски для лица не обеспечивают защиту пользователя от вирусных частиц в виде аэрозоля. Скорее, эти маски предназначены для того, чтобы помочь улавливать некоторые респираторные капли, выбрасываемые уже инфицированными людьми. ⁷¹

• Контактный. Прямые контакты между людьми - это еще один способ передачи коронавирусов, связанных с SARS, MERS и вспышкой COVID-19. ⁸ В этих случаях вирус передается, когда неинфицированный человек вступает в прямой контакт с инфицированным человеком, который активно распространяет вирус. Исследование, опубликованное в начале октября, показало, что SARS-CoV-2 может выжить на коже человека до девяти часов. Однако это исследование также показало, что вирус может быть инактивирован в течение 15 секунд при местном применении спирта (этанола). ⁷²
• Орально-фекальный. Орально-фекальный путь включает распространение вирусов с фекалиями (обычно у людей с диареей), загрязнение поверхностей и, в конечном итоге, рук, которые затем могут занести вирус в дыхательные пути. Это необычный, но задокументированный путь передачи коронавирусов, таких как вирус SARS. ⁶⁴

5Защитные меры

Ниже приведены некоторые основные меры, которые следует учитывать, чтобы снизить риск заражения COVID-19 и другими вирусными заболеваниями.

1. Социальное дистанцирование. Избегание контактов с инфицированными людьми - наиболее эффективная стратегия защиты от COVID-19. Поскольку SARS-CoV-2 распространился по всему миру, мы должны предположить, что люди, с которыми мы контактируем, могут быть инфицированы, и держитесь от них на расстоянии не менее шести футов (около 2 метров). Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и другие органы здравоохранения во всем мире настоятельно рекомендуют гражданам - особенно тем, кто подвержен повышенному риску, - проживающим в сообществах, где наблюдается распространение COVID-19, «[оставаться] вне мест скопления людей, избегать массовых собраний и по возможности сохраняйте дистанцию (примерно 6 футов или 2 метра) от других». ⁷³ В местах, где вирус получил более широкое распространение, были приняты более строгие меры, такие как закрытие общественных парков, ограничение активности вне дома «важными» задачами и призыв к людям оставаться дома как можно дольше. Такие строгие меры могут помочь еще больше ограничить распространение инфекции. Если невозможно избежать непосредственного сближения с другими людьми, следует поощрять принятие мер по минимизации воздействия. К ним относятся ограничение продолжительности контакта с другими людьми, ношение маски, пребывание на открытом воздухе или в хорошо вентилируемых помещениях, а также сохранение как можно большего расстояния от других. ⁷⁴
2. Избегайте второстепенных (несущественных) поездок. Рекомендуется избегать поездок в районы с известным распространением среди сообществ. ⁷⁵ Кроме того, все авиаперелеты связаны с контактом с людьми и переносимыми ими инфекционными агентами. Задокументированы вспышки инфекционных заболеваний, включая корь, грипп, атипичную пневмонию и многие другие на борту коммерческих рейсов. ^76,77 Таким образом, отказ от авиаперелетов является разумной мерой для снижения риска вирусных инфекций в целом, особенно если у вас есть другие уязвимости.
3. Мойте руки. Частое мытье рук - важная стратегия защиты от всех типов инфекционных заболеваний. Исследования в офисах и медицинских учреждениях также продемонстрировали, что стратегическое использование дезинфицирующих средств на спиртовой основе и дезинфицирующих средств для рук может снизить распространение вируса на 85–94%. ^78,79
4. Укрепляйте иммунитет. Оптимальное функционирование иммунной системы жизненно важно для защиты от всех типов инфекций, от легкой простуды до опасного гриппа и опасной для жизни пневмонии. Диета, богатая питательными веществами, регулярные физические упражнения, достаточный сон и управление стрессом - все это может способствовать здоровой иммунной функции. ⁸⁰ Другие стратегии укрепления иммунитета и снижения риска вирусных инфекций в целом можно найти в протоколах Грипп, Пневмония и Иммунное старение.
5. Продезинфицируйте поверхности. Исследование, опубликованное в марте 2020 года учеными из Национального института здоровья США (NIH) и CDC вместе с исследователями Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Принстонского университета, показало, что SARS-CoV-2 можно было обнаружить на картоне в течение 24 часов и до трех дней на пластике и нержавеющей стали. ⁸¹ В исследовании, опубликованном в октябре 2020 года в журнале Virology, оценивалась жизнеспособность SARS-CoV-2 на нескольких поверхностях в темноте при температуре 68^°F (20^°C), 86^°F (30^°C) и 104^°F (40^°C). Период полураспада составлял от 1,7 до 2,7 дней при 68°F, но снижался до нескольких часов при 104^°F. Жизнеспособный вирус обнаруживался в течение 28 дней при 68^°F на таких поверхностях, как стекло, нержавеющая сталь, бумага и полимерные банкноты. ⁸² К счастью, коронавирусы можно инактивировать с помощью соответствующих чистящих и дезинфицирующих средств. Поэтому поддержание чистоты и надлежащей дезинфекции поверхностей важно для ограничения распространения инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусами. Исследование, опубликованное в феврале 2020 года, показало, что коронавирусы на неживых поверхностях можно инактивировать в течение одной минуты путем дезинфекции 62-71% этанолом (медицинским спиртом), 0,5% перекиси водорода или 0,1% гипохлорита натрия (например, отбеливателем). ⁷⁰ Агентство по охране окружающей среды США (EPA) предоставляет список дезинфицирующих средств, зарегистрированных EPA, для использования против вируса SARS-CoV-2. ⁸³ Список доступен на веб-странице EPA: https://www.epa.gov/pesticide-registration/list-n-disinfectants-use-against-sars-cov-2.

СЛЕДУЕТ ЛИ НОСИТЬ МАСКУ ДЛЯ ЛИЦА?

Нет, если вы здоровы.

Так как ношение масок сильно снижает поступление необходимого свежего воздуха (кислорода), что в свою очередь приводит к снижению уровня килорода в крови и как следствие снижение иммунитета и может вызвать другие серьезные проблемы со здоровьем, особенно у тех кто с хроническими заболеваниями.

Да, вы можете носить маску на публике, если вы болеете.

В единственном случае, если вы имеете симптомы или болеете и вам требуется сходить в аптеку или магазин. Так как болеющим и людям с симтомами рекомендуется лечиться дома, находясь в постели.

Все рекомендуемые меры должны относиться исключительно к людям с признаками болезни и ни в коем случае не должны применяться к здоровым и к людям без симптомов. Люди с симтомами, даже самыми малыми и легкими должны соблюдать все рекомендуемые меры! Это практика должна быть частью воспитания и культуры в обществе. В тоже время нельзя устраивать и нагнетать панику и страх, отменяя права людей, чести и их достоинства по средствам силовых и психических мер.

С начала апреля 2020 года CDC и другие органы здравоохранения рекомендовали всем использовать тканевые маски для лица в общественных местах. Респираторные маски N95 предназначены только для медицинских работников. ⁸⁴

Рекомендация по широкому использованию тканевых масок для лица - помочь снизить распространение COVID-19 среди населения. Тканевые маски вряд ли обеспечат защиту от передачи аэрозольных вирусных частиц SARS-CoV-2 и не заменят социальное дистанцирование. Тем не менее, они могут помочь предотвратить распространение инфекции инфицированными людьми за счет уменьшения распространения респираторных капель в окружающую среду. ⁸⁵ Это очень важно, потому что у многих людей, инфицированных SARS-CoV-2, симптомы отсутствуют или проявляются в легкой форме, и они могут не осознавать, что у них они есть. ^86-89

ПРИМЕЧАНИЕ. Важно понимать, что маски для лица, которые обычно носят люди, - тканевые маски для лица и хирургические маски - не доказали, что они защищают пользователя от инфекции через путь аэрозоля. Эти маски могут обеспечивать некоторую защиту от инфекции через респираторно-капельный путь, но ношение ткани или хирургических масок не обеспечивает защиту в обстоятельствах, когда невозможно практиковать социальное дистанцирование, например, общественный транспорт.⁷¹

ВАЖНО. Ношение масок должно нести исключительно рекомендательный характер и ни в коем случае не должны применяться административные меры в форме штрафов и тем более уголовные меры воздейтвия! Применение силовых методов (аресты, избиение, задержания и прочее), психического запугивания - это признаки авторитаризма и фашизма, которые говорят не о заботе о людях, а дают предпосылки для предположений иных причин введения данных мер и нагнетании паники в СМИ!

Хочу напомнить или прояснить то, что причинами авторитаризма и фашизма является мания величия, маниакальная жажда и страсть власти, а именно желание владения всем и контроля всего, в том числе желание владеть, контролировать, распоряжаться жизнями других людей, которых они не считают за равными себе и градируют по определенным признакам и критериям.

6Тестирование и диагностика

В целом, есть два приоритета тестирования, над оптимизацией которых работают как государственный, так и частный секторы в США:

1. Обеспечить повсеместную доступность точных и быстрых диагностических тестов на COVID-19 в местах оказания медицинской помощи; а также
2. Проведите широко распространенные и точные серологические тесты (сыворотка крови), чтобы определить, кто подвергся воздействию и впоследствии выздоровел, возможно, создав иммунитет. Важно отметить, что пока не ясно, дает ли присутствие антител против SARS-CoV-2 долгосрочный иммунитет против COVID-19; исследования продолжаются, чтобы прояснить этот важный вопрос. ⁹⁰

Если у вас есть такие симптомы, как лихорадка (повышенная температура), сухой кашель, усталость, отсутствие аппетита и мышечные боли, и вы думаете, что у вас может быть COVID-19, но у вас нет срочных симптомов, таких как одышка, вам следует позвонить своему врачу или в местный отдел здравоохранения для дальнейших указаний. Не ходите к врачу или в больницу для тестирования, если вы не чувствуете, что ваше состояние тяжелое и/или быстро ухудшается. Поскольку в настоящее время не существует эффективного лечения COVID-19, а взаимодействие с другими людьми сопряжено с риском передачи инфекции, людям с легкими симптомами следует лечиться и оставаться дома.

Диагностическое тестирование

Диагностическое тестирование на SARS-CoV-2 состоит в основном из типа теста, называемого тестом амплификации нуклеиновой кислоты (NAAT). В этих тестах обычно используется процедура, называемая полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), для репликации больших количеств определенных частей генетического материала SARS-CoV-2. ⁹¹ Этот шаг необходим, потому что абсолютное количество вирусного генетического материала в образце диагностического мазка, как правило, очень мало, особенно вскоре после заражения.

Точность и надежность некоторых доступных диагностических тестов остаются проблемой. Тестирование на SARS-CoV-2 по-прежнему страдает ложноотрицательными результатами, которые возникают, когда результат теста отрицательный, но тестируемый человек фактически инфицирован вирусом. Сообщается, что количество ложноотрицательных результатов для некоторых тестов достигает 40%. ^91,92

Поэтому в идеале первоначальные результаты тестирования должны быть повторены и подтверждены дополнительным тестированием, проводимым медицинским работником, обученным надлежащим методам сбора образцов; это особенно важно, если у человека с симптомами тесты отрицательные, а у безсимптомного человека - положительный.

Результаты тестирования SARS-CoV-2 могут занять несколько дней, в зависимости от методологии тестирования.

Серологические тесты (антитела)

Серологический анализ для выявления антител к SARS-CoV-2 - это другой тип тестирования, который используется для другой цели. Тесты на антитела не используются для диагностики текущей инфекции SARS-CoV-2. Эти тесты используются для выявления людей, которые в прошлом подвергались воздействию SARS-CoV-2 и чья иммунная система частично боролась с инфекцией, производя антитела, которые в течение некоторого времени сохраняются в крови. ⁹¹ Серологический тест на SARS-CoV-2 обычно выявляет антитела IgG.

К сожалению, некоторые проблемы с серологическим тестированием (на антитела) сохраняются. Точность многих тестов (чувствительность и специфика) сомнительна, и существуют важные проблемы перекрестной реактивности с другими распространенными коронавирусами, не относящимися к COVID-19. Частота ложноположительных результатов (когда неинфицированный человек дает положительный результат) в некоторых случаях может достигать 15%. ⁹³ Более того, серологические тесты следует интерпретировать с осторожностью в районах с низкой распространенностью инфекции среди населения. Это происходит из-за эффекта уменьшения положительной прогностической ценности с уменьшением распространенности. Другими словами, положительные результаты серологического теста в районе с низкой распространенностью инфекции имеют все большую тенденцию отражать ложноположительные результаты, а не истинно положительные результаты. ⁹¹

Значение наличия антител IgG к SARS-CoV-2 еще полностью не изучено. По состоянию на середину октября 2020 неясно, в какой степени антитела к SARS-CoV-2 обеспечивают иммунную защиту от будущего повторного заражения или заражения другим штаммом вируса. Продолжаются дополнительные исследования, чтобы прояснить эти важные вопросы.

7Лекарства и подходы к лечению

Общее структура лечения COVID-19

По состоянию на середину осени 2020 года не существует лекарств или терапевтических средств, которые были бы широко эффективными для предотвращения или лечения COVID-19. ^94-96

Ни один из исследуемых методов лечения не оказался эффективным при нетяжелых формах заболевания. Врачи, как правило, не назначают какие-либо исследовательские методы лечения людям с COVID-19 легкой степени за пределами клинических испытаний. ⁹⁶

Для госпитализированных пациентов стандартными являются антикоагулянтная терапия и общая респираторная поддержка (например, положение лежа на животе, лечение ОРДС). Выбор терапии, специфичной для COVID-19, зависит от тяжести заболевания и от того, требуется ли пациенту дополнительный кислород. Ремдесивир обычно рекомендуется госпитализированным пациентам, хотя клинические испытания показывают, что его общие преимущества, вероятно, невелики. Тем, кому требуется дополнительный кислород, обычно рекомендуется дексаметазон. Другие исследуемые агенты, как правило, не рекомендуются вне клинических испытаний. ⁹⁵

В следующих разделах описывается статус нескольких исследуемых методов лечения COVID-19.

Дексаметазон

16 июня исследователи из Оксфордского университета объявили предварительные результаты исследования RECOVERY, большого рандомизированного открытого контролируемого исследования, которое показало, что стандартный глюкокортикоидный стероидный препарат дексаметазон снижает смертность пациентов с COVID-19, которым требуется дополнительный кислород или механическая вентиляция. Впоследствии результаты были обобщены и опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии 17 июля. ⁹⁷

В ходе исследования было рандомизировано 2104 пациента, получающих стандартную помощь плюс 6 мг дексаметазона в день (перорально или внутривенно), и 4321 пациент, получающих только стандартную помощь. Среди пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию легких, дексаметазон снизил смертность на 36%, в то время как уровень смертности снизился на 18% у тех, кому не требовался вентилятор, но требовался дополнительный кислород. У пациентов, которым не требовалась респираторная поддержка или дополнительный кислород, не наблюдалось повышения смертности.

Исследователи отметили: «Основываясь на этих результатах, можно предотвратить 1 смерть путем лечения около 8 пациентов на ИВЛ или около 25 пациентов, которым требуется только кислород».

Далее исследователи заявили: «Дексаметазон - первый препарат, который, как было показано, улучшает выживаемость при COVID-19. Это очень долгожданный результат. Выгода для выживания очевидна и велика у тех пациентов, которые достаточно больны, чтобы нуждаться в кислородной терапии, поэтому теперь дексаметазон должен стать стандартом лечения этих пациентов. Дексаметазон стоит недорого, есть в продаже, и его можно сразу же использовать для спасения жизней во всем мире».

К осени накапливались дополнительные испытания и метаанализы, и к началу октября 2020 дексаметазон стал стандартной помощью для тяжелобольных пациентов с COVID-19. Другие системные кортикостероиды (например, гидрокортизон, метилпреднизолон или преднизон) иногда используются, если дексаметазон недоступен, хотя доказательства, подтверждающие их использование, не так убедительны, как данные, подтверждающие использование именно дексаметазона. ⁹⁵ Метаанализ, опубликованный в сентябре рабочей группой Всемирной организации здравоохранения, включал данные семи рандомизированных испытаний и более 1700 пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19. Анализ показал, что системные кортикостероиды были связаны со снижением смертности от всех причин через 28 дней после рандомизации по сравнению с плацебо или стандартной помощью. ⁹⁸

Обсервационное исследование, опубликованное в конце июля, показало, что уровни С-реактивного белка (СРБ) могут помочь выявить пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от терапии глюкокортикоидами. ⁹⁹ Исследование показало, что госпитализированные пациенты с COVID-19, у которых уровень CRP был > 20 мг/дл, имели значительно сниженные шансы в искусственной вентиляции легких или смерти, когда они получали глюкокортикоиды в течение 48 часов после госпитализации. Напротив, пациенты с уровнем CRP < 10 мг/дл с большей вероятностью нуждались в ИВЛ или умирали при лечении глюкокортикоидами. Эти результаты получены в результате ретроспективного наблюдательного исследования, которое не может доказать причинно-следственную связь. Следовательно, необходимы проспективные исследования, чтобы полностью выяснить потенциал использования уровня СРБ для принятия решений о лечении глюкокортикоидами.

Ремдесивир

Ремдесивир - это противовирусный препарат, который в предварительных исследованиях показал себя многообещающим против SARS-CoV-2. Это пролекарство аналога аденозина, обладающее мощной противовирусной активностью против многих семейств РНК-вирусов. ¹⁰⁰ В конце апреля 2020 года начали поступать данные из контролируемых клинических испытаний, в которых проверялась эффективность ремдесивира в США и других странах мира.

В конце мая в Медицинском журнале Новой Англии были опубликованы результаты большого рандомизированного контролируемого исследования (называемого ACTT-1), проведенного Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID). В исследовании случайным образом 1059 пациентов с COVID-19 получали 10-дневный курс лечения ремдесивиром плюс стандартное лечение или стандартное лечение плюс плацебо. Время до клинического выздоровления улучшилось при лечении ремдесивиром: те, кто принимал ремдесивир, выздоравливали в среднем за 11 дней, тогда как те, кто получал плацебо, выздоравливали в среднем за 15 дней. В тенденциях данных высказывалось предположение о снижении смертности при приеме ремдезивира, но статистически значимого снижения смертности при приеме ремдесивира не наблюдалось. ¹⁰¹

Хотя ремдесивир улучшил время до выздоровления в исследовании ACTT-1, общая смертность оставалась высокой. Исследователи отметили: «… учитывая высокую смертность, несмотря на использование ремдесивира, очевидно, что лечение одним антивирусным препаратом вряд ли будет достаточным. В будущих стратегиях следует оценивать противовирусные агенты в сочетании с другими терапевтическими подходами или комбинациями противовирусных агентов, чтобы продолжать улучшать исходы для пациентов при Covid-19».

Важно отметить, что не все испытания ремдесивира показали явную пользу. Промежуточные результаты большого исследования SOLIDARITY, проведенного Всемирной организацией здравоохранения, были опубликованы в середине октября. Это крупное исследование показало, что ремдесивир малоэффективен у госпитализированных пациентов с COVID-19. ⁹⁴ Аналогичным образом, небольшое клиническое исследование, проведенное в Китае, не обнаружило статистически значимого эффекта ремдесивира на время до клинического выздоровления. ¹⁰²

Исследования продолжаются, и они помогут уточнить, каким пациентам может быть больше всего полезен ремдесивир и с какими другими препаратами ремдесивир следует назначать одновременно.

Плазма выздоровевших

Когда человек подвергается воздействию вирусов, таких как SARS-CoV-2, его иммунная система реагирует, производя антитела, которые способствуют распознаванию и устранению вируса. После выздоровления пациента антитела обычно остаются в его крови и могут помочь иммунной системе снова отреагировать, если пациент снова подвергнется воздействию вируса в будущем.

В настоящее время исследователи изучают, может ли введение богатой антителами плазмы крови людей, выздоровевших от COVID-19, пациентам, которые заболели инфекцией SARS-CoV-2, улучшить их результаты. Эта богатая антителами плазма крови называется плазмой выздоровевших и может помочь иммунной системе людей с активным COVID-19 отреагировать на вирус. Этот подход использовался в течение многих десятилетий для борьбы с инфекционными заболеваниями - аналогичные подходы использовались даже во время пандемии гриппа 1918 года. ^103,104

Рандомизированное контролируемое исследование, опубликованное в начале июня, показало, что плазма выздоровевших не улучшила время до клинического улучшения в течение 28 дней в целом. Однако исследование показало, что пациенты с тяжелым (но не критическим) заболеванием испытывали более частое и быстрое клиническое улучшение по сравнению с контрольной группой. Это исследование было ограничено досрочным прекращением, а польза для тяжелых пациентов была получена на основании вторичного анализа результатов, поэтому необходимы дальнейшие исследования. Тем не менее, эти предварительные данные свидетельствуют о том, что введение плазмы выздоровевших на более раннем этапе развития болезни может принести больше пользы, чем при более позднем введении, когда пациент уже находится в критическом состоянии. ¹⁰⁵

Промежуточные результаты другого исследования, опубликованного в августе, предоставили дополнительную поддержку представлению о том, что плазма выздоровевших может способствовать снижению смертности, если ее вводить на ранней стадии заболевания COVID-19 (то есть в течение 72 часов после госпитализации). ¹⁰⁶

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило EUA и расширило программы доступа к плазме выздоровевших. ¹⁰⁷

Лечение экзогенным интерфероном

Интерфероны (IFN) представляют собой класс цитокинов, выделяемых клетками, включая иммунные клетки, в ответ на вирусную инфекцию. Они вызывают противовирусный ответ и помогают активировать и регулировать противовирусную иммунную активность. ¹⁰⁸ Есть три основные группы интерферонов: типы I, II и III. IFN типа I, в основном IFN-альфа [α] и IFN-бета [β], имеют решающее значение на ранней стадии вирусной инфекции, поскольку они стимулируют многие ключевые этапы иммунного ответа против вирусных патогенов. ^109,110 Совершенно неадекватный ответ IFN типа I на инфекцию SARS-CoV-2 наблюдается у тяжелых и критических пациентов, что сопровождается постоянной вирусной нагрузкой и повышенным ответом цитокинов. ¹¹¹

Доказательства, опубликованные в начале 2020 года, показали, что SARS-CoV-2 подвержен ингибированию in vitro при лечении рекомбинантными интерферонами типа I α и β. ¹¹² Открытое испытание в Китае на медицинском персонале, подвергающемся инфекции SARS-CoV-2, дало некоторые предварительные доказательства того, что назальные капли IFN-α могут быть эффективными в качестве профилактической терапии. ¹¹³ Предыдущие данные in vitro показали, что оригинальный коронавирус SARS чувствителен к лечению IFN-β. ^114,115 В нескольких исследованиях изучались методы лечения на основе IFN I типа и, в частности, нацеливание на SARS-CoV-2 на основе IFN-β в надежде, что оно может стать клинически эффективным средством лечения COVID-19. ^116-120

В конце июля 2020 года британская биотехнологическая компания Synairgen объявила о положительных предварительных результатах раннего клинического испытания распыляемого (вдыхаемого в легкие) препарата IFN-β, SNG001. ^121,122 Результаты еще не были опубликованы в рецензируемом журнале, они были объявлены только в пресс-релизе, поэтому их следует интерпретировать с осторожностью. Тем не менее, компания сообщила, что лечение с помощью SNG001 снижает вероятность развития тяжелого заболевания на 79% по сравнению с лечением плацебо (хотя 95% доверительный интервал был очень широким: 0,04–0,97). Более того, исследование показало, что у пациентов, получавших SNG001, вероятность выздоровления во время лечения была более чем в два раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо. (Выздоровление определялось как «отсутствие ограничения деятельности» или «отсутствие клинических или вирусологических свидетельств инфекции».)

Исследование SNG001 также показало, что лечение на основе IFN-β значительно снижает показатель одышки по сравнению с плацебо. Среднее время до выписки из больницы составило шесть дней для пациентов, получавших SNG001, и девять дней для тех, кто получал плацебо. Пациенты, получавшие SNG001, также имели почти в 4 раза больше шансов выздоровления к 28 дню по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании, опубликованном в августе, оценивалась эффективность интерферона-β-1a (IFN-β-1a) у пациентов с тяжелой формой COVID-19. ¹²³ Сорок два пациента получали IFN-β-1a в дополнение к стандартному лечению, а 39 пациентов получали только стандартное лечение. Первичным результатом исследования было время до клинического ответа, и этот показатель существенно не отличался между IFN-β-1a и контрольной группой. Однако 28-дневная смертность, вторичный показатель результата, была значительно ниже в группе IFN-β-1a, чем в контрольной группе. Более того, раннее введение IFN-β-1a было связано со значительным снижением смертности, что согласуется с ролью IFN в создании устойчивого иммунного ответа на вирусные патогены вскоре после инфицирования. Важно отметить, что снижение смертности, наблюдаемое в этом исследовании, было вторичным критерием оценки результатов, поэтому эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

С другой стороны, промежуточные результаты исследования ВОЗ SOLIDARITY, опубликованные в октябре, показали, что схемы на основе интерферона приносят мало пользы госпитализированным пациентам с COVID-19. ⁹⁴

Для повышения уверенности в этом подходе к лечению необходимо завершение более крупных продолжающихся исследований методов лечения на основе IFN.

Иммунотерапия и «цитокиновый шторм» при COVID-19

По мере того, как пандемия COVID-19 распространялась по всему миру, врачи и ученые предположили, что чрезмерный иммунный ответ может играть важную роль в патологии тяжелых и смертельных инфекций SARS-CoV-2. Впоследствии было проведено исследование, чтобы выяснить, может ли терапия, направленная на определенные медиаторы воспаления, смягчить чрезмерный иммунный ответ и улучшить клиническое течение распространенного COVID-19.

Когда дыхательные пути человека заражаются SARS-CoV-2, организм должен выработать устойчивый врожденный иммунный ответ, чтобы предотвратить быстрое размножение вируса и предотвратить распространение инфекции на другие органы и ткани. Однако в некоторых случаях иммунный ответ на вирус может выйти из-под контроля и принести больше вреда, чем пользы. Данные свидетельствуют о том, что если иммунная система не обнаруживает инфекцию SARS-CoV-2 на ранней стадии, она может вместо этого реагировать чрезмерно, как только вирус начнет реплицироваться в организме и вирусная нагрузка будет высокой. ¹²⁴ Слишком много иммунных клеток проникают в ткани, в которых реплицируется вирус, и выделяют слишком много провоспалительных сигналов, называемых цитокинами. Эти цитокины привлекают еще больше иммунных клеток, и цикл распространяется по всему телу. В конечном итоге, несколько органов и тканей становятся поврежденными или поврежденными из-за накопления иммунных клеток и их воспалительного детрита. Это явление называют «цитокиновым штормом» - подходящая метафора, учитывая зловещий и быстрый клинический спад, который обычно сопровождает эту иммунопатологию. ¹²⁵

Предыдущие исследования документально подтвердили клинические проявления цитокинового шторма ОРДС, которые напоминают прогрессирование, наблюдаемое в некоторых случаях COVID-19. По состоянию на осень 2020 года роль цитокинового шторма в COVID-19 полностью не изучена. Исследования выявили различия в воспалительной среде между распространенными COVID-19 и ОРДС из-за некоторых других причин. Считается, что одним из медиаторов воспаления, способствующих цитокиновому шторму, является интерлейкин-6 (ИЛ-6). ¹²⁶ К сожалению, данные, доступные на начало осени, предполагают, что нацеливание на IL-6 может оказаться не таким эффективным, как предполагалось изначально.

Лекарства, которые блокируют передачу сигналов IL-6, привлекли к себе пристальное внимание в течение нескольких месяцев после первых открытий, что пациенты с продвинутой стадией COVID-19, испытывающие цитокиновый шторм, обычно имеют очень повышенные уровни этого цитокина. Два препарата, нацеленных на передачу сигналов IL-6, тоцилизумаб (Actemra) и сарилумаб (Kevzara), оба из которых нацелены на рецептор IL-6, прошли обширное тестирование, но, к сожалению, не показали положительных результатов в рандомизированных контролируемых испытаниях, несмотря на многообещающие результаты ранних наблюдательных исследований.

29 июля фармацевтическая компания Roche, производящая Actemra, объявила предварительные результаты большого рандомизированного контролируемого исследования фазы 3, которое показало, что препарат не улучшил клинический статус или не снизил смертность пациентов, госпитализированных с тяжелой пневмонией COVID-19. ¹²⁷ Точно так же Roche объявила в сентябре, что тоцилизумаб не снизил общую смертность среди популяций пациентов с COVID-19, которые часто недопредставлены в клинических исследованиях (то есть подавляющее большинство участников были из групп расовых и этнических меньшинств). ¹²⁸

Исследования сарилумаба также не оправдали ожиданий. Крупное клиническое испытание, впервые проведенное в апреле, показало, что сарилумаб не помогает пациентам с тяжелым (но не критическим) COVID-19. ¹²⁹ Это же испытание продолжалось у пациентов с более тяжелым заболеванием до начала июля, когда оно было остановлено из-за недостаточной эффективности. 2 июля фармацевтические компании Regeneron и Sanofi, спонсирующие исследование, объявили, что сарилумаб существенно не улучшил клинический статус у пациентов с тяжелой формой COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. ¹³⁰ Другие испытания сарилумаба продолжаются.

Первоначальный энтузиазм по поводу этих препаратов, нацеленных на ИЛ-6, в начале пандемии на основе наблюдательных исследований не был подтвержден более строгими рандомизированными контролируемыми исследованиями. Эти обстоятельства представляют собой важный урок в контексте COVID-19 и медицины в целом: крайне важно не проявлять чрезмерного энтузиазма в отношении потенциальных методов лечения на основе ранних исследований с низким методологическим качеством. Наблюдательные исследования не могут установить причинно-следственную связь между вмешательством и результатом. Они только устанавливают взаимосвязи или ассоциации. С другой стороны, рандомизированные контролируемые испытания могут установить причинно-следственную связь, но для их завершения требуется больше времени. По мере того как мы продолжаем преодолевать пандемию, медицинское сообщество и общественность в целом должны помнить, что качественные научные исследования требуют времени и что нам нужны надежные данные для принятия обоснованных решений о лечении.

Гидроксихлорохин

Противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин привлекли внимание на ранних этапах пандемии, когда отдельные сообщения и доклинические данные показали, что эти препараты могут быть полезны пациентам с COVID-19. Однако по мере того, как в течение лета и осени накапливались доказательства более высокого качества, энтузиазм угас, а обеспокоенность по поводу побочных эффектов и отсутствия эффективности возросла.

3 июня в Медицинском журнале Новой Англии было опубликовано первое тщательное исследование, в котором проверялось, может ли гидроксихлорохин предотвращать развитие COVID-19. 821 участник испытания были случайным образом распределены либо на гидроксихлорохин, либо на плацебо, и они приняли свою первую дозу в течение четырех дней после контакта с кем-то, у кого было известно о COVID-19. Статистически значимой разницы в заболеваемости COVID-19 в двух группах не было. Побочные эффекты чаще встречались у тех, кто принимал гидроксихлорохин, но серьезных побочных реакций не сообщалось. ¹³¹ Последующие исследования показали, что гидроксихлорохин неэффективен для профилактики COVID-19 при профилактическом применении ¹³² и не улучшает исходы у госпитализированных ^133,134 или не госпитализированных пациентов с COVID-19. ¹³⁵

15 июня FDA США отменило ранее выданное EUA для гидроксихлорохина и хлорохина. Агентство заявило, что «совокупность имеющихся в настоящее время научных данных указывает на отсутствие пользы» и что «... в свете продолжающихся серьезных сердечных побочных эффектов и других потенциальных серьезных побочных эффектов известные и потенциальные преимущества хлорохина и гидроксихлорохина больше не перевешивают известные и потенциальные риски для разрешенного использования». ¹³⁶

Колхицин

Колхицин, более старый противовоспалительный препарат, обычно используемый для лечения подагры и воспаления тканей, окружающих сердце, вызвал интерес врачей и ученых, занимающихся исследованиями воспаления, после того, как исследование 2019 года показало, что в низких дозах он снижает риск сердечно-сосудистых событий у людей, недавно перенесших сердечный приступ. ¹³⁷ Затем предварительные данные, опубликованные в конце июня 2020 года, показали, что колхицин может сократить время до клинического ухудшения у госпитализированных пациентов с COVID-19. ¹³⁸

Данные свидетельствуют о том, что инфекция SARS-CoV-2 может вызывать воспаление в сердечной ткани. Считается, что вирус поражает сердце и другими механизмами, такими как запуск эндотелиальной дисфункции, способствование свертыванию крови и нарушение способности легких поставлять кислород, необходимый для напряженно работающей сердечной ткани. Некоторые исследователи считают, что эти события могут быть частично вызваны активацией воспалительных путей, которые колхицин может ингибировать, а именно инфламмасомы NLRP3. ^139-141

Проспективное открытое исследование, опубликованное в июне 2020 года, показало, что колхицин сокращает время до клинического ухудшения у 105 госпитализированных пациентов с COVID-19. ¹³⁸ Однако это было предварительное испытание, и к нему следует относиться с осторожностью. Другие судебные процессы продолжаются. ¹⁴²

Хотя колхицин обычно хорошо переносится, он может вызывать проблемы у людей с почечной недостаточностью. Это важно в контексте COVID-19, поскольку было показано, что инфекция SARS-CoV-2 в некоторых случаях вызывает повреждение почек. Это потенциальная проблема безопасности, которая будет выяснена в ходе продолжающихся испытаний.

Камостат мезилат

Фермент под названием TMPRSS2 облегчает необходимый этап процесса проникновения SARS-CoV-2 и других коронавирусов в клетки. ¹⁴³ Таким образом, ингибиторы этого фермента были предложены в качестве потенциальных средств ограничения патогенности SARS-CoV-2. Некоторые доклинические данные свидетельствуют о том, что препарат камостат мезилат, ингибитор TMPRSS2, разработанный в Японии в 1980-х годах, блокирует проникновение вируса SARS-CoV-2 и может быть жизнеспособным терапевтическим вариантом. ^144,145

По состоянию на начало мая, по крайней мере, в трех клинических испытаниях набирают пациентов с подтвержденным COVID-19, чтобы проверить, может ли камостат мезилат улучшить клинический статус или время до выздоровления. Камостат мезилат одобрен в Японии для лечения хронического панкреатита и послеоперационного желудочного рефлюкса. Как правило, он хорошо переносится, но были редкие сообщения о серьезных побочных эффектах. ¹⁴⁶

Терапия на основе антител

Терапия на основе антител была выделена как потенциальное вмешательство на ранней стадии пандемии. ¹⁴⁷ Во время инфекции SARS-CoV-2 эффективное нейтрализующее производство антител иммунной системой может помочь избежать тяжелого течения болезни. Антитела, вырабатываемые иммунной системой, могут помочь предотвратить заражение клеток вирусными частицами. ¹⁴⁸ Однако роль антител в эффективном контроле инфекции SARS-CoV-2 до некоторой степени неясна, поскольку считается, что Т-клетки также играют решающую роль. Некоторые исследования показали, что величина ответа антител коррелирует с тяжестью заболевания. ¹⁴⁹

Терапия на основе антител доставляет синтетические антитела пациентам с COVID-19, в идеале на раннем этапе после заражения SARS-CoV-2, в надежде дополнить собственный иммунный ответ организма и нейтрализовать вирусные частицы для предотвращения тяжелых заболеваний. Эти методы лечения вводятся внутривенно. В настоящее время разрабатываются несколько методов лечения на основе антител.

К осени 2020 года внимание привлекли методы лечения на основе антител, разработанные Regeneron и Eli Lilly and Company. В конце сентября Regeneron объявил предварительные результаты, свидетельствующие о том, что их коктейль антител, REGN-COV2, снизил уровень вируса и улучшил симптомы у не госпитализированных пациентов с COVID-19, у которых не было доказательств того, что они еще вырабатывали свои собственные антитела к SARS-CoV-2 (т. е. серонегативные люди). ¹⁵⁰ Коктейль антител Regeneron привлек значительное внимание средств массовой информации после того, как президент Дональд Трамп получил экспериментальную терапию после заражения SARS-CoV-2 в начале октября.

Eli Lilly and Company также в сентябре объявили о аналогичных результатах своей терапии антителами LY-CoV555. Согласно раннему анализу данных предварительного исследования, пациенты с COVID-19 от легкой до умеренной степени реже нуждались в госпитализации, если бы их лечили LY-CoV555, чем если бы им давали плацебо. ¹⁵¹

По состоянию на середину октября имеющиеся данные о пользе терапии на основе антител остаются предварительными, и испытания продолжаются.

Прочие лекарства

Поскольку не существует проверенных методов лечения COVID-19 или других коронавирусов человека, ученые ищут как старые, так и новые противовирусные препараты в поисках эффективных методов лечения. Некоторые препараты в настоящее время проходят предварительные исследования. К ним относятся противовирусные препараты, используемые для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатитов B и C, такие как рибавирин (Ribasphere), лопинавир/ритонавир (Kaletra) и интерферон бета-1b (Betaseron). ^152-154 Открытое клиническое испытание на ранней стадии, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии 18 марта 2020 года, не показало преимущества применения лопинавира/ритонавира у пациентов с тяжелой формой COVID-19. ¹⁵⁵ Точно так же рандомизированное контролируемое исследование, опубликованное в The Lancet в октябре, показало, что лопинавир/ритонавир не снижает 28-дневную смертность, продолжительность пребывания в больнице или риск перехода на ИВЛ. ¹⁵⁶

Другой противовирусный препарат, фавипиравир (Avigan), также проходит исследования, чтобы определить его эффективность у пациентов с COVID-19. ^157,158 Предварительные результаты исследования фазы 3, проведенного в Индии, показали, что фавипиравир приводит к более быстрому выведению вируса и дает больше клинических преимуществ для пациентов по сравнению со стандартным лечением. Более того, пациенты, у которых клиническое ухудшение, несмотря на прием фавипиравира, не нуждались в кислородной поддержке, как только те, кто не получал фавипиравир. ¹⁵⁹ Однако возникли некоторые опасения по поводу безопасности, связанные с потенциалом этого препарата вызывать врожденные дефекты. ¹⁶⁰

Ивермектин, противопаразитарный препарат, был предложен в качестве потенциально полезного лекарства в контексте COVID-19. Он продемонстрировал противовирусные свойства против SARS-CoV-2 in vitro. ¹⁶¹ Однако концентрации препарата, которые привели к вирусному подавлению SARS-CoV-2 in vitro, намного превышают безопасно достижимые in vivo концентрации. ^95,162,163 Тем не менее, некоторые предварительные данные свидетельствуют о том, что ивермектин может быть полезен пациентам с COVID-19. Неопубликованные ранние результаты исследования с участием 400 пациентов с COVID-19 в Бангладеш показали, что ивермектин в сочетании с антибиотиком доксициклином может улучшить время до клинического выздоровления по сравнению с плацебо. ¹⁶⁴ По состоянию на октябрь проводятся многочисленные дополнительные клинические испытания для оценки потенциальной пользы ивермектина у пациентов с COVID-19. ¹⁶⁵

Гепарин, антикоагулянтный препарат, стал основой терапии пациентов с COVID-19, потому что это заболевание вызывает резкое увеличение тенденции к свертыванию крови. Гепарин, обычно вводимый путем подкожной инъекции или внутривенной инфузии, обладает рядом интересных свойств, помимо его противосвертывающего действия - он также оказывает муколитическое, противовоспалительное и противовирусное действие. ^156,166 Таким образом, несколько клинических испытаний оценивают небулайзерный гепарин у пациентов с COVID-19. ¹⁶⁷ Результаты этих продолжающихся испытаний помогут определить, может ли это новое применение гепарина помочь смягчить патологию легких, характерную для COVID-19. ¹⁶⁶

Рекомбинантный фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов человека (rhG-CSF), является фактором роста, который увеличивает количество лейкоцитов и лимфоцитов. Поскольку лимфопения часто встречается у пациентов, страдающих инфекцией SARS-CoV-2, и коррелирует с тяжелым заболеванием, rhG-CSF привлекает внимание к его способности улучшать этот аспект COVID-19. Рандомизированное открытое исследование, опубликованное в сентябре, показало, что rhG-CSF не улучшил время до клинического улучшения по сравнению с обычным лечением. Тем не менее, некоторые улучшения вторичных конечных точек были интригующими: rhG-CSF быстро увеличивал количество лимфоцитов и NK-клеток и, по-видимому, уменьшал частоту прогрессирования до тяжелого заболевания или смерти. ¹⁶⁸ Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они получены в результате вторичного анализа конечных точек. Более того, это исследование исключало пациентов с сопутствующими заболеваниями, поэтому неясно, актуальны ли эти результаты для групп населения, которые, как правило, наиболее уязвимы для неблагоприятных исходов COVID-19. Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, может ли rhG-CSF быть полезной терапией COVID-19.

Лекарства, которые подавляют передачу сигналов брадикининового пути, такие как икатибант (Фиразир), также привлекли некоторое внимание в качестве потенциальных терапевтических средств при COVID-19. Возникающая гипотеза предполагает, что нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая участвует в регуляции артериального давления и баланса жидкости, может способствовать нескольким аспектам патологии, связанной с инфекцией SARS-CoV-2. В частности, предполагается, что чрезмерная передача сигналов брадикинина способствует накоплению жидкости в легких пациентов с COVID-19 и усилению воспалительной передачи сигналов. Эта теория получила название гипотезы «брадикининовой бури». ^169–172

Предварительное одноцентровое ретроспективное исследование случай-контроль показало, что икатибант, антагонист рецепторов брадикинина, мог снизить потребность в дополнительном кислороде у восьми из девяти пациентов с COVID-19, получавших препарат. ¹⁷³ Однако у трех пациентов, у которых первоначально наблюдалось снижение потребности в дополнительном кислороде, потребность в дополнительном кислороде позже возросла. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить потенциальные преимущества воздействия на сигнальный путь брадикинина у пациентов с COVID-19.

Некоторые предварительные данные свидетельствуют о том, что использование статинов коррелирует с более низким риском развития тяжелого заболевания у пациентов с COVID-19. ^174,175 Доклиническое исследование, опубликованное в октябре, пролило свет на потенциальный механизм, с помощью которого статины могут снизить тяжесть COVID-19. ¹⁷⁶

Ген CH25H активируется интерферонами, высвобождаемыми как часть раннего иммунного ответа на некоторые вирусные инфекции. ¹⁷⁷ Ген CH25H кодирует фермент, который превращает холестерин в форму, называемую 25-гидроксихолестерином (25HC). Эта модифицированная форма холестерина затем активирует дальнейшую клеточную передачу сигналов, что в конечном итоге приводит к истощению холестерина из клеточной мембраны. Исследователи обнаружили, что обработка клеток легких человека 25HC снижает способность SARS-CoV-2 инфицировать клетки. Исследователи предположили, что холестерин в клеточных мембранах может быть необходим для инфицирования клеток SARS-CoV-2, и, таким образом, истощение мембранного холестерина 25HC может быть одной из защит организма от вируса. Поскольку статины снижают уровень холестерина в крови и, в свою очередь, в клеточных мембранах, они также могут подрывать способность SARS-CoV-2 и других вирусов инфицировать клетки. ^176,178

Текущие исследования помогут определить, обладают ли статины терапевтическим эффектом при COVID-19. Однако, поскольку они в целом безопасны, некоторые эксперты предложили, по крайней мере, продолжать прием статинов у пациентов с COVID-19, которые принимали их до постановки диагноза. ⁹⁵

Положение лежа у бодрствующих, не интубированных пациентов с COVID-19

Хотя искусственная вентиляция легких может спасти жизнь некоторым пациентам с COVID-19, страдающим ОРДС, это неприятный опыт, и большинство пациентов предпочли бы по возможности избегать интубации. Одна из стратегий, которая может отсрочить или предотвратить необходимость искусственной вентиляции легких у некоторых пациентов с COVID-19, так же проста, как отрегулировать положение, в котором они лежат на больничной койке.

Для некоторых госпитализированных, но некритических пациентов с COVID-19 переход с лежания на спине на лежание на животе может помочь легким поглощать больше кислорода и поддерживать насыщение крови кислородом на достаточном уровне, чтобы избежать интубации. Стратегия призывает пациентов лежать на животе в течение нескольких часов в день, получая дополнительный кислород через носовую канюлю. Говорят, что пациенты, лежащие на животе, находятся в «положении лежа», а пациенты, лежащие на спине, - в «положении лежа на спине».

Хотя пока нет строгих доказательств, чтобы прояснить, в какой степени положение лежа в бодрствующем состоянии может помочь предотвратить ухудшение состояния пациентов с COVID-19, многие больницы теперь внедряют данное положение пациентам с COVID-19. Ранние анекдотические отчеты ¹⁷⁹ и данные наблюдений за ОРДС, вызванным другими причинами ¹⁸⁰, обнадеживают. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний для формальной оценки потенциальной пользы от положения лежа на животе и дополнительного кислорода у неинтубированных пациентов с COVID-19. ¹⁸¹

Некоторые предварительные данные свидетельствуют о том, что пациенты с COVID-19 могут быть восприимчивы к повреждению периферических нервов во время положения лежа, возможно, из-за механических факторов в сочетании с повышенной воспалительной средой, характерной для больных из-за инфекции SARS-CoV-2. ¹⁸²

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), ингибиторы АПФ и COVID-19

Вирус SARS-CoV-2 проникает в организм человека, взаимодействуя с рецептором на внешней поверхности клеток, который называется ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). ACE2 - это компонент ренин-ангиотензиновой системы, который играет решающую роль в поддержании гомеостаза. Популярные лекарства от кровяного давления - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) - модулируют эту систему для контроля кровяного давления. Примерами ингибиторов АПФ являются лизиноприл (Prinivil, Zestril) и эналаприл (Vasotec); БРА включают лозартан (Козаар) и телмисартан (Микардис).

Когда стало широко известно, что АПФ2 служит рецептором для SARS-CoV-2, многие люди, принимающие ингибиторы АПФ или БРА, забеспокоились, что эти препараты могут увеличить риск COVID-19. Тем не менее, кардиологические общества по всему миру выступили с заявлениями, призывающими пациентов не прекращать прием лекарств от артериального давления, а также об отсутствии убедительных доказательств того, что эти препараты повышают риск COVID-19. ^183,184 Важно помнить, что прекращение приема лекарств от кровяного давления имеет известные риски и не рекомендуется.

Систематический обзор, опубликованный 15 мая 2020 года, показал, что наблюдательные и ретроспективные данные, доступные по состоянию на середину мая, не предполагают, что ингибиторы АПФ или БРА были связаны с повышенным риском заражения SARS-CoV-2 или более тяжелым COVID-19. ¹⁸⁵ Анализ включал данные двух ретроспективных когортных исследований, одного исследования методом случай-контроль и 14 обсервационных исследований. Исследователи пришли к выводу, что «данные с высокой степенью достоверности предполагают, что использование ингибиторов АПФ или БРА не связано с более тяжелым заболеванием COVID-19, а данные со средней степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии связи между использованием этих препаратов и положительными результатами теста на SARS-CoV-2 среди пациенты с симптомами».

Результаты исследования BRACE-CORONA помогли уточнить, следует ли прекращать прием ингибиторов АПФ и БРА во время госпитализации пациентам с COVID-19. Результаты, представленные в начале сентября 2020 года на ежегодном собрании Европейского общества кардиологов, были получены на основе первых высококачественных рандомизированных данных для ответа на этот вопрос. Исследование показало, что временное прекращение приема ингибиторов АПФ и БРА не повлияло на клиническое течение болезни у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Главный исследователь исследования отметил: «Поскольку эти данные указывают на отсутствие клинической пользы от регулярного прекращения приема этих лекарств у госпитализированных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, их, как правило, следует продолжать для тех, у кого есть показания». ^186,187

НПВП (например, ибупрофен) и COVID-19

В середине марта возникли вопросы о том, будут ли нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, полезными или вредными в контексте COVID-19. Большинство экспертов согласились с тем, что доказательства слишком ограничены, чтобы дать окончательную рекомендацию за или против НПВП, но что существует мало доказательств того, что НПВП могут ухудшить результаты в большинстве случаев. ¹⁸⁸ Тем не менее, некоторые врачи и органы здравоохранения рекомендуют ацетаминофен (тайленол, известный в Европе как парацетамол), а не ибупрофен или другие НПВП в контексте COVID-19.

Проблема с НПВП в контексте COVID-19 заключается в том, что они могут маскировать ранние симптомы COVID-19 или, возможно, подавлять иммунный ответ на вирус, ухудшая результаты. Однако эти опасения носят теоретический характер. По состоянию на конец июня нет доказательств того, что прием НПВП увеличивает риск заражения SARS-CoV-2 или развития COVID-19. ¹⁸⁹

8Разработка вакцины против SARS-CoV-2 / COVID-19

Разработка вакцины против SARS-CoV-2 является одной из наиболее актуальных проблем, с которыми сталкиваются медицинские и научные сообщества во время пандемии COVID-19. Многие эксперты считают, что COVID-19 будет оставаться проблемой для здоровья во всем мире до тех пор, пока безопасная и эффективная вакцина не будет разработана и введена большей части населения мира. Учитывая безотлагательность и масштабность ситуации, глобальные научные сообщества инициировали беспрецедентные усилия по разработке безопасной и эффективной вакцины против SARS-CoV-2. Однако процесс разработки вакцины по своей природе занимает много времени, и, что важно, испытания безопасности и эффективности должны быть достаточно продолжительными, чтобы можно было провести тщательную оценку результатов и безопасности.

Для SARS-CoV-2 / COVID-19 разрабатывается несколько общих типов вакцин, в некоторых из которых используются проверенные и проверенные технологии, в то время как другие основываются на непроверенных новых технологиях. К видам изучаемых вакцин относятся:

• Живые аттенуированные или инактивированные вирусные вакцины
  • Эти виды вакцин направлены на использование модифицированных вариантов вируса SARS-CoV-2, которые не вызывают заболевания, но, тем не менее, могут заставить иммунную систему человека создать защиту от будущих воздействий SARS-CoV-2. Многие традиционные знакомые вакцины, такие как вакцины от гриппа и кори, относятся к этому типу. ^190,191
• Вирусные векторные вакцины
  • Вакцины с вирусным вектором будут включать гены SARS-CoV-2 в другой, непатогенный вирус. Когда непатогенный вирус, содержащий гены SARS-CoV-2, вводится в вакцину, он не вызывает заболевания, но дает иммунной системе возможность обеспечить защиту от SARS-CoV-2 при будущем воздействии.
• Субъединичные вакцины
  • Субъединичные вакцины предназначены для доставки специфических белков или антигенов, уникальных для вируса SARS-CoV-2, которые могут подготовить иммунную систему к ответной реакции на будущую инфекцию SARS-CoV-2. К знакомым вакцинам этого типа относятся вакцины против гепатита В и коклюша. ¹⁹¹
• Вакцины с нуклеиновой кислотой
  • Это новый вид вакцинной технологии, доставляющей генетический материал (ДНК и/или РНК), кодирующий вирусные антигены. Собственные клетки реципиента вакцины затем используют генетический материал для производства антигенов, предупреждая иммунную систему о том, что нужно искать в будущем заражение SARS-CoV-2. По состоянию на середину июня 2020 года вакцины этого типа не были одобрены.

По состоянию на начало октября 11 вакцин-кандидатов находились на стадии 3 испытаний, а еще десятки - на ранних стадиях разработки. Некоторые китайские и российские вакцины уже получили ограниченное одобрение в этих странах, хотя многие в научном сообществе критиковали раннее одобрение из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности. ¹⁹²

Вакцины должны иметь выдающийся профиль безопасности и эффективности, учитывая, что в идеале они вводятся большей части населения. Это отличается от терапевтических препаратов, которые назначают гораздо меньшему количеству людей. Любые риски, связанные с вакцинами, усиливаются, поскольку их обычно вводят большому количеству здоровых людей. Следовательно, необходимы долгосрочные клинические испытания, чтобы гарантировать, что любая вакцина-кандидат не только эффективна в предотвращении целевого заболевания, но и безопасна.

Испытания вакцины фазы 3 занимают много времени, потому что вакцинированные испытуемые должны находиться под наблюдением в течение многих месяцев, чтобы исследователи могли определить, заболеют ли они при контакте с вирусом, циркулирующим среди населения. Также важно, чтобы исследования фазы 3 наблюдали за субъектами в течение длительного времени, чтобы помочь определить, как долго длится иммунитет, обеспечиваемый вакциной, что будет влиять на графики вакцинации в таких вопросах, как, если и как часто необходимы ревакцинации.

Помимо медицинских и научных проблем, которые должны преодолеть разработчики вакцины против SARS-CoV-2, существуют огромные логистические и производственные препятствия, которые повлияют на доступность прививок после утверждения одного или нескольких прививок. ¹⁹³ Теоретически большинство людей на Земле должно быть вакцинировано, что означает распространение и введение более семи миллиардов доз вакцины.

Это лишь некоторые из серьезных препятствий, стоящих на пути быстрой разработки вакцины против SARS-CoV-2. Одна из потенциальных трудностей заключается в том, что вакцины, которые, как было показано, работают у более молодых людей, могут не обеспечивать такую же степень иммунитета пожилым людям. Во-вторых, история разработки вакцины предполагает, что успех случается нечасто: менее 10% вакцин проходят клинические испытания. Не в последнюю очередь, проблема сжатия того, что обычно является очень длительным процессом, в более короткий период времени создает множество потенциальных научных, медицинских и логистических проблем. Тем не менее, многие эксперты оптимистично настроены в отношении того, что неотложный и глобальный характер нынешней ситуации, наряду со многими замечательными недавними инновациями во многих научных дисциплинах, позволит успешно разработать вакцину в более короткие, чем обычно, сроки. ^194–197

Большинство экспертов ожидают, что первая вакцина (вакцины) станет общедоступной не раньше середины 2021 года, а продолжающиеся усилия по вакцинации населения мира продолжатся после 2021 года. ¹⁹⁸

9Интегративные вмешательства

Существует множество интегративных методов лечения с хорошо зарекомендовавшими себя противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Подробную информацию об этих методах лечения можно найти в протоколах по гриппу, пневмонии и иммунному старению. Вмешательства, описанные в этих протоколах, хотя и не обязательно подтверждены как эффективные специально для тяжелых вирусных заболеваний, приводящих к ОРДС или SARS, тем не менее, разумны при появлении признаков и симптомов инфекций дыхательных путей для обеспечения оптимальной поддержки дыхательных путей и/или иммунной системы.

Для здоровья дыхательных путей и поддержки иммунитета уже давно рекомендуется незамедлительные действия, которые помогают снизить вероятность развития инфекции дыхательных путей до более серьезного течения. При появлении первых признаков и симптомов респираторного заболевания как можно скорее обратитесь к своему лечащему врачу и тщательно рассмотрите следующие варианты поддержки своего респираторного здоровья и здоровья вашей иммунной системы:

1. Пастилки с цинком: полностью растворите во рту одну таблетку, содержащую 18,75 мг ацетата цинка, каждые два часа бодрствования. Не принимайте более 8 леденцов в день и не принимайте более трех дней подряд.
2. Чеснок: принимайте 9000–18000 мг чеснока с высоким содержанием аллицина каждый день, разделив на несколько приемов, пока симптомы не исчезнут. Принимать во время еды, чтобы уменьшить раздражение желудка.
3. Витамин D: если вы еще не поддерживаете уровень 25-гидроксивитамина D в крови более 50 нг/мл, тогда примите 50000 МЕ витамина D в первый день и продолжайте в течение еще трех дней, постепенно уменьшая дозу до 5000 МЕ витамина D каждый день. Если вы уже принимаете около 5000 МЕ витамина D в день, то, вероятно, вам не нужно увеличивать потребление.
4. Циметидин: принимать 800–1200 мг в день в несколько приемов. Циметидин - это лекарство от изжоги, обладающее мощными свойствами поддержки иммунитета. (Доступен в аптеках без рецепта.)
5. Мелатонин: принимать 3–50 мг перед сном.

Избегайте задержек

Как только микробы (например, бактерии, вирусы), вызывающие респираторные инфекции, поподая в условия, при которых они могут быстро размножаться, то такие стратегии, как таблетки цинка, могут оказаться неэффективными. Вмешательства следует начинать, как только проявляются признаки и симптомы. Хотя этот режим не изучался специально в контексте тяжелого вирусного заболевания, приводящего к ОРДС или атипичной пневмонии, рекомендуется реализация этой стратегии наряду с обращением к квалифицированному поставщику медицинских услуг после появления симптомов инфекции верхних дыхательных путей.

Ниже представлены несколько дополнительных интегративных вмешательств, помогающих обеспечить функциональную поддержку здоровья дыхательных путей и иммунной системы в контексте вирусных инфекций верхних дыхательных путей.

Витамин C

Несколько исследований показали, что витамин С, как до, так и вскоре после появления симптомов инфекций верхних дыхательных путей, может помочь облегчить бремя симптомов и сократить продолжительность заболевания. ^199-201 Однако имеющиеся данные не всегда подтверждают мнение о том, что витамин С может снизить риск заражения инфекциями верхних дыхательных путей. ^202,203 Важно отметить, что на сегодняшний день исследования сосредоточены не на коронавирусных инфекциях, а на инфекциях верхних дыхательных путей в целом, таких как инфекции, вызываемые риновирусами, энтеровирусами и вирусами гриппа.

В отчете о клиническом случае за 2017 год было высказано предположение, что внутривенное введение высоких доз витамина С могло способствовать выздоровлению 20-летнего пациента с ОРДС из-за вирусной инфекции дыхательных путей. ²⁰⁴ 1 апреля 2020 года Американская ассоциация врачей-натуропатов выпустила рекомендацию в пользу использования витамина С внутривенно в качестве поддерживающей терапии для пациентов с тяжелым респираторным респираторным заболеванием типа SARS. Их рекомендуемый режим дозирования составляет 100 мг/кг в виде 24-часовой непрерывной инфузии для общей поддерживающей терапии и 200 мг/кг (24-часовая непрерывная инфузия) для пациентов с тяжелым респираторным респираторным заболеванием типа SARS, также испытывающим выраженный воспалительный иммунный ответ известный как «цитокиновый шторм». ²⁰⁵

Подробнее в статье:
ВИТАМИН C: КРИТИЧЕСКАЯ РОЛЬ В ИММУННОМ ЗДОРОВЬЕ.

N-ацетилцистеин (NAC)

N-ацетилцистеин (NAC) - это производное аминокислоты с муколитическими свойствами, которое часто используется при респираторных заболеваниях. ^206-208 Мета-анализ, опубликованный в 2017 году, показал, что лечение NAC привело к сокращению продолжительности пребывания в отделениb интенсивной терапии (ОИТ) по сравнению с контролем среди пациентов с ОРДС. ²⁰⁹ Основываясь на некоторых положительных данных наблюдений в конце 2019 - начале 2020 года, некоторые учреждения начали использовать NAC как часть стандартного ведения пациентов в условиях стационара, ²¹⁰ хотя необходимы клинические испытания для конкретной оценки результатов у пациентов с тяжелой формой респираторных вирусных инфекционных заболеваний, принимавшие NAC. Некоторые исследователи предположили, что NAC может обеспечить ценную функциональную поддержку для здоровья продуцирующих слизь клеток, выстилающих дыхательные пути, у некоторых типов пациентов, страдающих вирусным респираторным заболеванием типа SARS, на основе его мощных антиоксидантных и муколитических свойств. ²¹¹

Лактоферрин

Лактоферрин, гликопротеин, участвующий в иммунном ответе и некоторых других функциях, ²¹² обнаружен в секретируемых жидкостях и в большом количестве содержится в молоке (женском грудном и коровьем). Лактоферрин обладает хорошо подтвержденными антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми свойствами. ^213-215 По-видимому, он оказывает противовирусное действие за счет активации противовирусных цитокинов интерферона (IFN) -α / β и повышения активности естественных клеток-киллеров (NK) и ответов цитокинов Th1. ²¹⁴ Некоторые исследования показывают, что введение лактоферрина может снизить частоту и тяжесть распространенных вирусных инфекций дыхательных путей, таких как простуда и грипп. ^214,216

В 2005 году исследователи сообщили, что ген, кодирующий лактоферрин, сильно активизировался у пациентов, пострадавших во время эпидемии атипичной пневмонии, возникшей в 2003 году, предполагая, что он играет роль во врожденном иммунном ответе на инфекцию. ²¹⁷ Последующее исследование показало, что лактоферрин препятствовал способности вируса SARS 2003 года нарушать функциональную и структурную целостность клеток-хозяев. ²¹⁸

Подробнее можно прочитать в статье:
ЛАКТОФЕРРИН ЗАЩИЩАЕТ ОТ ВИРУСОВ.

Селен

Селен обладает важными антиоксидантными, противовоспалительными и противовирусными свойствами в организме, а его дефицит связан с повышенным риском вирусной инфекции. ²¹⁹ У пациентов с ВИЧ-инфекцией плохой селеновый статус коррелирует с повышенной смертностью, а селен, как сообщается, замедляет прогрессирование иммунной дисфункции и снижает количество госпитализаций. ^219,220 Некоторые исследователи предположили, что недостаток селена в почвах региона мог способствовать ослаблению иммунитета и связанной с этим вспышке атипичной пневмонии в 2003 году. ²²¹

Пробиотики

Растущее количество доказательств показывает, что виды Bifidobacterium и Lactobacillus могут поддерживать здоровье иммунного ответа хозяина и могут снизить частоту, тяжесть и продолжительность вирусных инфекций дыхательных путей, таких как грипп. ^222,223

Подробнее можно прочитать в статье:
ПОДДЕРЖАНИЕ ЗДОРОВОГО МИКРОБИОМА. ПУТЕВОДИТЕЛЬ ПО ПРОБИОТИКАМ.

Галлат эпигаллокатехина (EGCG)

EGCG - это полифенол зеленого чая. Из-за его широкого иммунного положительного воздействия EGCG был предложен в качестве многообещающего агента для поддержки иммунного ответа хозяина в контексте вирусных инфекций, таких как SARS и MERS. ^224,225

Будет полезным узнать:
АКТИВНАЯ ФОРМУЛА АМИНОКИСЛОТ И ТРАВ ПРОТИВ ВИРУСОВ И ДЛЯ ПОДНЯТИЯ ИММУНИТЕТА.
БРОНХИТ (ОСТРЫЙ). НАТУРАЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА.

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. WHO. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV). Accessed January 29, 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
2. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV), Wuhan, China. Updated January 28, 2020. Accessed January 29, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html
3. Chappell B. Coronavirus: COVID-19 Is Now Officially A Pandemic, WHO Says. https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2020/03/11/814474930/coronavirus-covid-19-is-now-officially-a-pandemic-who-says
4. Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. Journal of medical virology. Apr 2020;92(4):424-432. doi:10.1002/jmv.25685
5. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the Common Cold. JAMA. Jan 23 2020:10.1001/jama.2020.0757. doi:10.1001/jama.2020.0757
6. Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends in microbiology. Jun 2016;24(6):490-502. doi:10.1016/j.tim.2016.03.003
7. Hui DS, E IA, Madani TA, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health - The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases . Feb 2020;91:264-266. doi:10.1016/j.ijid.2020.01.009
8. Killerby ME, Biggs HM, Midgley CM, Gerber SI, Watson JT. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Transmission. Emerg Infect Dis. Feb 2020;26(2):191-198. doi:10.3201/eid2602.190697
9. Mallapaty S. How deadly is the coronavirus? Scientists are close to an answer. Nature. Jun 2020;582(7813):467-468. doi:10.1038/d41586-020-01738-2
10. McIntosh K, Hirsch MS, Bloom A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features. UpToDate. Updated 08/14/2020. Accessed 08/25/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-clinical-features?search=covid%2019&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
11. Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. Mar 31 2018;391(10127):1285-1300. doi:10.1016/s0140-6736(17)33293-2
12. Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, et al. Suppression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo'. Nature. Aug 2020;584(7821):425-429. doi:10.1038/s41586-020-2488-1
13. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. Ann Intern Med. Jun 3 2020;doi:10.7326/m20-3012
14. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2020:1.
15. Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. International forum of allergy & rhinology. 2020;n/a(n/a)doi:10.1002/alr.22579
16. Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmology. 2020;doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.1291
17. Pan L, Mu M, Yang P, et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. The American journal of gastroenterology. May 2020;115(5):766-773. doi:10.14309/ajg.0000000000000620
18. Xiao F, Tang M, Zheng X, et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. medRxiv. 2020:2020.02.17.20023721. doi:10.1101/2020.02.17.20023721
19. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Acute Kidney Injury in COVID-19: Emerging Evidence of a Distinct Pathophysiology. Journal of the American Society of Nephrology. 2020;31(7):1380-1383. doi:10.1681/asn.2020040419
20. Azam TU, Shadid HR, Blakely P, et al. Soluble Urokinase Receptor (SuPAR) in COVID-19–Related AKI. Journal of the American Society of Nephrology. 2020:ASN.2020060829. doi:10.1681/asn.2020060829
21. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, et al. COVID-19 Coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol. Apr 24 2020;doi:10.1111/bjh.16749
22. Lee SG, Fralick M, Sholzberg M. Coagulopathy associated with COVID-19. CMAJ. May 1 2020;doi:10.1503/cmaj.200685
23. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. Apr 23 2020;191:9-14. doi:10.1016/j.thromres.2020.04.024
24. Jose RJ, Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. The Lancet Respiratory Medicine. doi:10.1016/S2213-2600(20)30216-2
25. Carsana L, Sonzogni A, Nasr A, et al. Pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID-19 cases from Northern Italy. medRxiv. 2020:2020.04.19.20054262. doi:10.1101/2020.04.19.20054262
26. Dolhnikoff M, Duarte-Neto AN, de Almeida Monteiro RA, et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost. Apr 15 2020;doi:10.1111/jth.14844
27. Mao L, Wang M, Chen S, et al. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. medRxiv. 2020:2020.02.22.20026500. doi:10.1101/2020.02.22.20026500
28. Cuker A, Peyvandi F, Leung LL, Tirnauer JS. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability. UpToDate. Updated 07/30/2020. Accessed 08/25/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-hypercoagulability?sectionName=CLINICAL%20FEATURES&search=covid%2019&topicRef=128323&anchor=H1602916112&source=see_link#H1602916112
29. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. Journal of the American College of Cardiology. 2020:27284. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.031
30. Lemos ACB, do Espírito Santo DA, Salvetti MC, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: A randomized phase II clinical trial (HESACOVID). Thromb Res. Sep 21 2020;196:359-366. doi:10.1016/j.thromres.2020.09.026
31. Dhont S, Derom E, Van Braeckel E, Depuydt P, Lambrecht BN. The pathophysiology of ‘happy’ hypoxemia in COVID-19. Respiratory research. 2020/07/28 2020;21(1):198. doi:10.1186/s12931-020-01462-5
32. Reynolds AS, Lee AG, Renz J, et al. Pulmonary Vascular Dilatation Detected by Automated Transcranial Doppler in COVID-19 Pneumonia. American journal of respiratory and critical care medicine. Oct 1 2020;202(7):1037-1039. doi:10.1164/rccm.202006-2219LE
33. Young S, Fernandez AP. Skin manifestations of COVID-19. Cleveland Clinic journal of medicine. May 14 2020;doi:10.3949/ccjm.87a.ccc031
34. Rabin RC. What Is ‘Covid Toe’? Maybe a Strange Sign of Coronavirus Infection. The New York Times. Updated 05/05/2020. Accessed 05/18/2020, https://www.nytimes.com/2020/05/01/health/coronavirus-covid-toe.html
35. Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China. Clin Res Cardiol. Mar 11 2020;doi:10.1007/s00392-020-01626-9
36. Azhar EI, Hui DSC, Memish ZA, Drosten C, Zumla A. The Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Infectious disease clinics of North America. Dec 2019;33(4):891-905. doi:10.1016/j.idc.2019.08.001
37. Mallapaty S. Mounting clues suggest the coronavirus might trigger diabetes. Nature. Updated 06/24/2020. Accessed 06/26/2020, https://www.nature.com/articles/d41586-020-01891-8
38. Santonja C, Heras F, Núñez L, Requena L. COVID-19 chilblain-like lesion: immunohistochemical demonstration of SARS-CoV-2 spike protein in blood vessel endothelium and sweat gland epithelium in a PCR-negative patient. Br J Dermatol. Jun 25 2020;doi:10.1111/bjd.19338
39. Steenhuysen J. Scientists just beginning to understand the many health problems caused by COVID-19. Reuters. Updated 06/26/2020. Accessed 06/26/2020, https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-effects/scientists-just-beginning-to-understand-the-many-health-problems-caused-by-covid-19-idUSKBN23X1BZ
40. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiology. 2020;doi:10.1001/jamacardio.2020.3557
41. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering From COVID-19 Infection. JAMA Cardiology. 2020;doi:10.1001/jamacardio.2020.4916
42. Song E, Zhang C, Israelow B, et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. bioRxiv. 2020:2020.06.25.169946. doi:10.1101/2020.06.25.169946
43. Rubin R. As Their Numbers Grow, COVID-19 “Long Haulers” Stump Experts. JAMA. 2020;doi:10.1001/jama.2020.17709
44. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ (Clinical research ed). 2020;370:m3026. doi:10.1136/bmj.m3026
45. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. Jama. Mar 23 2020;doi:10.1001/jama.2020.4683
46. Földi M, Farkas N, Kiss S, et al. Obesity is a risk factor for developing critical condition in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. Jul 19 2020;doi:10.1111/obr.13095
47. Ioannou GN, Locke E, Green P, et al. Risk Factors for Hospitalization, Mechanical Ventilation, or Death Among 10 131 US Veterans With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Network Open. 2020;3(9):e2022310-e2022310. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.22310
48. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3
49. Xie J, Zu Y, Alkhatib A, et al. Metabolic Syndrome and COVID-19 Mortality Among Adult Black Patients in New Orleans. Diabetes Care. Aug 25 2020;doi:10.2337/dc20-1714
50. Liu D, Cui P, Zeng S, et al. Risk factors for developing into critical COVID-19 patients in Wuhan, China: A multicenter, retrospective, cohort study. EClinicalMedicine. Jul 30 2020:100471. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100471
51. Hariyanto TI, Kurniawan A. Dyslipidemia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Diabetes Metab Syndr. Aug 1 2020;14(5):1463-1465. doi:10.1016/j.dsx.2020.07.054
52. Kow CS, Hasan SS. Meta-analysis of Effectiveness of Statins in Patients with Severe COVID-19. The American journal of cardiology. 2020;doi:10.1016/j.amjcard.2020.08.004
53. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;doi:10.1001/jama.2020.2648
54. Rajpal A, Rahimi L, Ismail-Beigi F. Factors Leading to High Morbidity and Mortality of COVID-19 in Patients with Type 2 Diabetes. Journal of diabetes. Jul 16 2020;doi:10.1111/1753-0407.13085
55. Rydyznski Moderbacher C, Ramirez SI, Dan JM, et al. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. 2020/09/16/ 2020;doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038
56. Koff WC, Williams MA. Covid-19 and Immunity in Aging Populations — A New Research Agenda. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):804-805. doi:10.1056/NEJMp2006761
57. Yang J, Li H. The impact of aging and COVID-19 on our immune system: a high-resolution map from single cell analysis. Protein & cell. 2020;11(10):703-706. doi:10.1007/s13238-020-00782-y
58. D'Marco L, Puchades MJ, Romero-Parra M, et al. Coronavirus disease 2019 in chronic kidney disease. Clin Kidney J. Jun 2020;13(3):297-306. doi:10.1093/ckj/sfaa104
59. Sanchez-Ramirez DC, Mackey D. Underlying respiratory diseases, specifically COPD, and smoking are associated with severe COVID-19 outcomes: A systematic review and meta-analysis. Respiratory medicine. Jul 30 2020;171:106096. doi:10.1016/j.rmed.2020.106096
60. Pennington E. Asthma increases risk of severity of COVID-19. Cleveland Clinic journal of medicine. May 5 2020;doi:10.3949/ccjm.87a.ccc002
61. Costa Monteiro AC, Suri R, Emeruwa IO, et al. Obesity and Smoking as Risk Factors for Invasive Mechanical Ventilation in COVID-19: a Retrospective, Observational Cohort Study. medRxiv. Aug 14 2020;doi:10.1101/2020.08.12.20173849
62. Almario CV, Chey WD, Spiegel BMR. Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump Inhibitors. The American journal of gastroenterology. 07/10/2020 (07/13/2020)
63. Corman VM, Muth D, Niemeyer D, Drosten C. Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses. Advances in virus research. 2018;100:163-188. doi:10.1016/bs.aivir.2018.01.001
64. Hui DSC, Zumla A. Severe Acute Respiratory Syndrome: Historical, Epidemiologic, and Clinical Features. Infectious disease clinics of North America. Dec 2019;33(4):869-889. doi:10.1016/j.idc.2019.07.001
65. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis. Journal of medical virology. Jan 22 2020:10.1002/jmv.25681. doi:10.1002/jmv.25681
66. Shiu EYC, Leung NHL, Cowling BJ. Controversy around airborne versus droplet transmission of respiratory viruses: implication for infection prevention. Current opinion in infectious diseases. Aug 2019;32(4):372-379. doi:10.1097/qco.0000000000000563
67. Jones NR, Qureshi ZU, Temple RJ, Larwood JPJ, Greenhalgh T, Bourouiba L. Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19? BMJ (Clinical research ed). 2020;370:m3223. doi:10.1136/bmj.m3223
68. Judson SD, Munster VJ. Nosocomial Transmission of Emerging Viruses via Aerosol-Generating Medical Procedures. Viruses. Oct 12 2019;11(10)doi:10.3390/v11100940
69. La Rosa G, Fratini M, Della Libera S, Iaconelli M, Muscillo M. Viral infections acquired indoors through airborne, droplet or contact transmission. Annali dell'Istituto superiore di sanita. 2013;49(2):124-32. doi:10.4415/ann_13_02_03
70. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and its inactivation with biocidal agents. The Journal of hospital infection. 2020:S0195-6701(20)30046-3. doi:10.1016/j.jhin.2020.01.022
71. CIDRAP. COMMENTARY: Masks-for-all for COVID-19 not based on sound data. University of Minnesota - CIDRAP. Updated 04/01/2020. Accessed 06/29/2020, https://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2020/04/commentary-masks-all-covid-19-not-based-sound-data
72. Hirose R, Ikegaya H, Naito Y, et al. Survival of SARS-CoV-2 and influenza virus on the human skin: Importance of hand hygiene in COVID-19. Clinical Infectious Diseases. 2020;doi:10.1093/cid/ciaa1517
73. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Preventing COVID-19 Spread in Communities. Updated March 10, 2020. Accessed May 7, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/index.html
74. Deciding to Go Out. CDC. Updated 09/11/2020. Accessed 10/20/2020, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/deciding-to-go-out.html
75. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Travelers' Health: China Traveler View. Updated January 20, 2020. Accessed January 30, 2020. https://wwwnc.cdc.gov/travel/destinations/traveler/none/china
76. Mangili A, Vindenes T, Gendreau M. Infectious Risks of Air Travel. Microbiol Spectr. Oct 2015;3(5)doi:10.1128/microbiolspec.IOL5-0009-2015
77. Hertzberg VS, Weiss H. On the 2-Row Rule for Infectious Disease Transmission on Aircraft. Ann Glob Health. Sep - Oct 2016;82(5):819-823. doi:10.1016/j.aogh.2016.06.003
78. Kurgat EK, Sexton JD, Garavito F, et al. Impact of a hygiene intervention on virus spread in an office building. Int J Hyg Environ Health. Apr 2019;222(3):479-485. doi:10.1016/j.ijheh.2019.01.001
79. Reynolds KA, Sexton JD, Pivo T, Humphrey K, Leslie RA, Gerba CP. Microbial transmission in an outpatient clinic and impact of an intervention with an ethanol-based disinfectant. American journal of infection control. Feb 2019;47(2):128-132. doi:10.1016/j.ajic.2018.06.017
80. Zapatera B, Prados A, Gomez-Martinez S, Marcos A. Immunonutrition: methodology and applications. Nutr Hosp. Feb 26 2015;31 Suppl 3:145-54. doi:10.3305/nh.2015.31.sup3.8762
81. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. The New England journal of medicine. Apr 16 2020;382(16):1564-1567. doi:10.1056/NEJMc2004973
82. Riddell S, Goldie S, Hill A, Eagles D, Drew TW. The effect of temperature on persistence of SARS-CoV-2 on common surfaces. Virol J. Oct 7 2020;17(1):145. doi:10.1186/s12985-020-01418-7
83. EPA. United States Environmental Protection Agency. List N: Disinfectants for Use Against SARS-CoV-2. Accessed Accessed Mar. 6 2020, https://www.epa.gov/pesticide-registration/list-n-disinfectants-use-against-sars-cov-2
84. CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Use of Cloth Face Coverings to Help Slow the Spread of COVID-19. Updated April 4, 2020. Accessed April 6, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/diy-cloth-face-coverings.html
85. Davies A, Thompson KA, Giri K, Kafatos G, Walker J, Bennett A. Testing the efficacy of homemade masks: would they protect in an influenza pandemic? Disaster Med Public Health Prep. Aug 2013;7(4):413-8. doi:10.1017/dmp.2013.43
86. Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. Jama. Feb 21 2020;doi:10.1001/jama.2020.2565
87. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. New England Journal of Medicine. 2020;382(10):970-971. doi:10.1056/NEJMc2001468
88. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. The New England journal of medicine. Mar 19 2020;382(12):1177-1179. doi:10.1056/NEJMc2001737
89. Perico L, Benigni A, Remuzzi G. Should COVID-19 Concern Nephrologists? Why and to What Extent? The Emerging Impasse of Angiotensin Blockade. Nephron. Mar 23 2020:1-9. doi:10.1159/000507305
90. NASEM. Rapid Expert Consultation on SARS-CoV-2 Laboratory Testing for the COVID-19 Pandemic. 04/15/2020, https://www.nap.edu/read/25775/chapter/1
91. Caliendo AM, Hanson KE, Hirsch MS, Bloom A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis. UpToDate. Updated 08/25/2020. Accessed 08/25/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-diagnosis?search=covid%2019&topicRef=127759&source=see_link#H2498598133
92. Arevalo-Rodriguez I, Buitrago-Garcia D, Simancas-Racines D, et al. FALSE-NEGATIVE RESULTS OF INITIAL RT-PCR ASSAYS FOR COVID-19: A SYSTEMATIC REVIEW. medRxiv. 2020:2020.04.16.20066787. doi:10.1101/2020.04.16.20066787
93. McCoy K, Heath D. Coronavirus antibody tests are available around the country. Here's why they may provide a false sense of security. Updated 05/07/2020. Accessed 05/07/2020, https://www.usatoday.com/story/news/investigations/2020/05/07/coronavirus-antibody-testing-doesnt-yet-provide-answers-immunity/3065105001/
94. Pan H, Peto R, Abdool Karim Q, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv. 2020:2020.10.15.20209817. doi:10.1101/2020.10.15.20209817
95. Kim AY, Gandhi RT, Hirsch MS, Bloom A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults. UpToDate. Updated 09/23/2020. Accessed 10/05/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-management-in-hospitalized-adults#H2223242197
96. Cohen P, Blau J, Elmore JG, Kunins L, Bloom A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults. UpToDate. Updated 10/06/2020. Accessed 10/19/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-outpatient-evaluation-and-management-in-adults#H1479883298
97. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine. 2020;doi:10.1056/NEJMoa2021436
98. Group TWREAfC-TW. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020;doi:10.1001/jama.2020.17023
99. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. Journal of Hospital Medicine. 07/22 2020;(2020-07-22 ONLINE FIRST)doi:10.12788/jhm.3497
100. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9(2):e00221-18. doi:10.1128/mBio.00221-18
101. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine. 2020;doi:10.1056/NEJMoa2007764
102. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(20)31022-9
103. Davey RT, Jr., Fernández-Cruz E, Markowitz N, et al. Anti-influenza hyperimmune intravenous immunoglobulin for adults with influenza A or B infection (FLU-IVIG): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. Nov 2019;7(11):951-963. doi:10.1016/s2213-2600(19)30253-x
104. Garraud O, Heshmati F, Pozzetto B, et al. Plasma therapy against infectious pathogens, as of yesterday, today and tomorrow. Transfus Clin Biol . Feb 2016;23(1):39-44. doi:10.1016/j.tracli.2015.12.003
105. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;doi:10.1001/jama.2020.10044
106. Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma Reveals a Signal of Significantly Decreased Mortality. The American Journal of Pathology. doi:10.1016/j.ajpath.2020.08.001
107. FDA. Food and Drug Administration. Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma. Updated May 1, 2020. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/revised-information-investigational-covid-19-convalescent-plasma
108. Lee AJ, Ashkar AA. The Dual Nature of Type I and Type II Interferons. Review. Frontiers in Immunology. 2018-September-11 2018;9(2061)doi:10.3389/fimmu.2018.02061
109. Murira A, Lamarre A. Type-I Interferon Responses: From Friend to Foe in the Battle against Chronic Viral Infection. Mini Review. Frontiers in Immunology. 2016-December-19 2016;7(609)doi:10.3389/fimmu.2016.00609
110. Zhou J, Wang Y, Chang Q, Ma P, Hu Y, Cao X. Type III Interferons in Viral Infection and Antiviral Immunity. Cellular Physiology and Biochemistry. 2018;51(1):173-185. doi:10.1159/000495172
111. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020:eabc6027. doi:10.1126/science.abc6027
112. Mantlo E, Bukreyeva N, Maruyama J, Paessler S, Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral research. 2020;179:104811-104811. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104811
113. Meng Z, Wang T, Li C, et al. An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent coronavirus disease 2019 in medical staff in an epidemic area. medRxiv. 2020:2020.04.11.20061473. doi:10.1101/2020.04.11.20061473
114. Scagnolari C, Vicenzi E, Bellomi F, et al. Increased sensitivity of SARS-coronavirus to a combination of human type I and type II interferons. Antiviral therapy. Dec 2004;9(6):1003-11.
115. Hensley LE, Fritz EA, Jahrling PB, Karp C, Huggins JW, Geisbert TW. Interferon-β 1a and SARS Coronavirus Replication. Emerging Infectious Disease journal. 2004;10(2):317. doi:10.3201/eid1002.030482
116. Bosi C, Gori A, Raviglione M. Interferon beta in COVID-19: a landmark looming in the uncharted sea of COVID-19? Journal of Public Health and Emergency. 2020;4
117. Sallard E, Lescure F-X, Yazdanpanah Y, Mentre F, Peiffer-Smadja N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antiviral research. 2020;178:104791-104791. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104791
118. Clementi N, Ferrarese R, Criscuolo E, et al. Interferon-β-1a Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus 2 In Vitro When Administered After Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases. 2020;doi:10.1093/infdis/jiaa350
119. Lokugamage KG, Schindewolf C, Menachery VD. SARS-CoV-2 sensitive to type I IFN pretreatment. Dept. of Microbiology and Immunology, Institute for Human Infection and Immunity, University of Texas. [Preprint]. Accessed July 23, 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.07.982264v1.full.pdf
120. O'Brien TR, Thomas DL, Jackson SS, Prokunina-Olsson L, Donnelly RP, Hartmann R. Weak Induction of Interferon Expression by SARS-CoV-2 Supports Clinical Trials of Interferon Lambda to Treat Early COVID-19. [Preprint]. Oxford University Press. Accessed July 23, 2020. https://covid-19.conacyt.mx/jspui/bitstream/1000/2722/1/1102459.pdf
121. Synairgen plc. Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients. Intrado GlobeNewswire. Updated 07/20/2020. Accessed 07/20/2020, https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/20/2064154/0/en/Synairgen-announces-positive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients.html
122. Adams B. Synairgen shares soar 300% on COVID-19 treatment, but caveats abound. Fierce Biotech. Updated 07/20/2020. Accessed 07/20/2020, https://www.fiercebiotech.com/biotech/synairgen-shares-soar-300-covid-treatment-but-caveats-abound
123. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, et al. A Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Interferon β-1a in Treatment of Severe COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. Aug 20 2020;64(9)doi:10.1128/aac.01061-20
124. Kosmaczewska A, Frydecka I. Dysregulation of the immune system as a driver of the critical course of the novel coronavirus disease 2019. Pol Arch Intern Med. Jul 6 2020;doi:10.20452/pamw.15482
125. Ragab D, Salah Eldin H, Taeimah M, Khattab R, Salem R. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far. Review. Frontiers in Immunology. 2020-June-16 2020;11(1446)doi:10.3389/fimmu.2020.01446
126. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0
127. Roche. Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. Global Newswire, F. Hoffmann-La Roche Ltd,. Updated 07/29/2020. Accessed 07/29/2020, https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/29/2069140/0/en/Roche-provides-an-update-on-the-phase-III-COVACTA-trial-of-Actemra-RoActemra-in-hospitalised-patients-with-severe-COVID-19-associated-pneumonia.html
128. Genentech. Genentech’s Phase III EMPACTA Study Showed Actemra Reduced the Likelihood of Needing Mechanical Ventilation in Hospitalized Patients With COVID-19 Associated Pneumonia. Businesswire. Updated 09/18/2020. Accessed 10/09/2020, https://www.businesswire.com/news/home/20200917006062/en/Genentech%E2%80%99s-Phase-III-EMPACTA-Study-Showed-Actemra-Reduced-the-Likelihood-of-Needing-Mechanical-Ventilation-in-Hospitalized-Patients-With-COVID-19-Associated-Pneumonia
129. Regeron Pharmaceuticals. REGENERON AND SANOFI PROVIDE UPDATE ON U.S. PHASE 2/3 ADAPTIVE-DESIGNED TRIAL OF KEVZARA® (SARILUMAB) IN HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS. Regeneron. Updated 04/27/2020. Accessed 07/06/2020, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-us-phase-23-adaptive
130. Regeneron Pharmaceuticals. REGENERON AND SANOFI PROVIDE UPDATE ON KEVZARA® (SARILUMAB) PHASE 3 U.S. TRIAL IN COVID-19 PATIENTS. Regeneron. Updated 07/02/2020. Accessed 07/06/2020, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-kevzarar-sarilumab-phase-3
131. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;doi:10.1056/NEJMoa2016638
132. Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, et al. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine. 2020;doi:10.1001/jamainternmed.2020.6319
133. Recovery Collaborative Group, Horby P, Mafham M, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. The New England journal of medicine. Oct 8 2020;doi:10.1056/NEJMoa2022926
134. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. The New England journal of medicine. Jul 23 2020;doi:10.1056/NEJMoa2019014
135. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial. Ann Intern Med. Jul 16 2020;0(0):null. doi:10.7326/M20-4207
136. FDA. Food and Drug Administration. FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. U. S. Food and Drug Administration (FDA). Updated 06/15/2020. Accessed 06/15/2020, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and
137. Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 2019;381(26):2497-2505. doi:10.1056/NEJMoa1912388
138. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2020;3(6):e2013136-e2013136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136
139. Deftereos S, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Colchicine as a potent anti-inflammatory treatment in COVID-19: can we teach an old dog new tricks? European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2020;doi:10.1093/ehjcvp/pvaa033
140. Demidowich AP, Davis AI, Dedhia N, Yanovski JA. Colchicine to decrease NLRP3-activated inflammation and improve obesity-related metabolic dysregulation. Med Hypotheses. Jul 2016;92:67-73. doi:10.1016/j.mehy.2016.04.039
141. Martinez GJ, Celermajer DS, Patel S. The NLRP3 inflammasome and the emerging role of colchicine to inhibit atherosclerosis-associated inflammation. Atherosclerosis. Feb 2018;269:262-271. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.027
142. Montreal Heart Institute. Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA) (COVID-19). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04322682. Updated 04/24/2020. Accessed 05/04/2020, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682
143. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020/04/16/ 2020;181(2):271-280.e8. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
144. Uno Y. Camostat mesilate therapy for COVID-19. Intern Emerg Med. Apr 29 2020:1-2. doi:10.1007/s11739-020-02345-9
145. Huang J, Song W, Huang H, Sun Q. Pharmacological Therapeutics Targeting RNA-Dependent RNA Polymerase, Proteinase and Spike Protein: From Mechanistic Studies to Clinical Trials for COVID-19. J Clin Med. Apr 15 2020;9(4)doi:10.3390/jcm9041131
146. Guy RK, DiPaola RS, Romanelli F, Dutch RE. Rapid repurposing of drugs for COVID-19. Science. 2020:eabb9332. doi:10.1126/science.abb9332
147. Herper M, Feuerstein A. Antibody drugs could be one of the best weapons against Covid-19. But will they matter? STATNews. Updated 08/11/2020. Accessed 10/15/2020, https://www.statnews.com/2020/08/11/antibody-drugs-could-be-one-of-the-best-weapons-against-covid-19-but-will-they-matter/
148. Barnes CO, Jette CA, Abernathy ME, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature. 2020/10/12 2020;doi:10.1038/s41586-020-2852-1
149. McIntosh K, Hirsch MS, Bloom A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention. UpToDate. Updated 10/12/2020. Accessed 10/15/2020, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-and-prevention
150. Regeneron. REGENERON'S REGN-COV2 ANTIBODY COCKTAIL REDUCED VIRAL LEVELS AND IMPROVED SYMPTOMS IN NON-HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS. PRNewswire. Updated 09/29/2020. Accessed 10/15/2020, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and
151. Lilly E. Lilly announces proof of concept data for neutralizing antibody LY-CoV555 in the COVID-19 outpatient setting. PRNewswire. Updated 09/16/2020. Accessed 10/15/2020, https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-announces-proof-concept-data-neutralizing-antibody-ly
152. Dyall J, Gross R, Kindrachuk J, et al. Middle East Respiratory Syndrome and Severe Acute Respiratory Syndrome: Current Therapeutic Options and Potential Targets for Novel Therapies. Drugs. Dec 2017;77(18):1935-1966. doi:10.1007/s40265-017-0830-1
153. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature communications. Jan 10 2020;11(1):222. doi:10.1038/s41467-019-13940-6
154. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. Mar 2004;59(3):252-6. doi:10.1136/thorax.2003.012658
155. Cao W, Liu X, Bai T, et al. High-Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus Disease 2019. Open forum infectious diseases. 2020;7(3)doi:10.1093/ofid/ofaa102
156. Horby PW, Mafham M, Bell JL, et al. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet. 2020;doi:10.1016/s0140-6736(20)32013-4
157. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). Mar 18 2020;doi:10.1016/j.eng.2020.03.007
158. Khambholja K, Asudani D. Potential repurposing of Favipiravir in COVID-19 outbreak based on current evidence. Travel Med Infect Dis. Apr 28 2020:101710. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101710
159. Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Glenmark Announces Top-Line Results From Phase 3 Clinical Trial of Favipiravir in Patients With Mild to Moderate COVID-19. Cision PR Newswire. Updated 07/22/2020. Accessed 08/25/2020, https://www.prnewswire.com/in/news-releases/glenmark-announces-top-line-results-from-phase-3-clinical-trial-of-favipiravir-in-patients-with-mild-to-moderate-covid-19-886962242.html
160. Landers P, Inada M. Japan Tests Coronavirus Drug Despite Danger of Birth Defects. The Wall Street Journal. 05/06/2020, Accessed 05/06/2020, https://www.wsj.com/articles/japan-tests-coronavirus-drug-despite-danger-of-birth-defects-11583492886?mod=article_inline
161. Li N, Zhao L, Zhan X. Quantitative proteomics reveals a broad-spectrum antiviral property of ivermectin, benefiting for COVID-19 treatment. J Cell Physiol. Sep 22 2020;doi:10.1002/jcp.30055
162. Lowe D. What’s Up With Ivermectin? Science Translational Medicine. Updated 05/11/2020. Accessed 10/16/2020, https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/05/11/whats-up-with-ivermectin
163. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: An award-winning drug with antiviral expectations against COVID-19. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society . Oct 7 2020;doi:10.1016/j.jconrel.2020.10.009
164. Mahmud R. Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection. Clinicaltrials.gov. Updated 10/09/2020. Accessed 10/16/2020, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831?view=results
165. Clinicaltrials.gov. Search query: ivermectin and COVID-19. Clinicaltrials.gov. Updated 10/16/2020. Accessed 10/16/2020, https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin&cond=covid-19&Search=Apply&recrs=a&recrs=e&age_v=&gndr=&type=&rslt=
166. van Haren FMP, Page C, Laffey JG, et al. Nebulised heparin as a treatment for COVID-19: scientific rationale and a call for randomised evidence. Critical Care. 2020/07/22 2020;24(1):454. doi:10.1186/s13054-020-03148-2
167. Database Search Query: COVID-19 and Nebulized Heparin. ClinicalTrials.gov. Updated 10/06/2020. Accessed 10/06/2020, https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=nebulized+heparin&cntry=&state=&city=&dist=
168. Cheng L-l, Guan W-j, Duan C-y, et al. Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony–Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine. 2020;doi:10.1001/jamainternmed.2020.5503
169. Dasgupta A. Is a Bradykinin Storm Brewing in COVID-19? The Scientist. Updated 08/26/2020. Accessed 10/08/2020, https://www.the-scientist.com/news-opinion/is-a-bradykinin-storm-brewing-in-covid-19--67876
170. Roche JA, Roche R. A hypothesized role for dysregulated bradykinin signaling in COVID-19 respiratory complications. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology . 2020;34(6):7265-7269. doi:10.1096/fj.202000967
171. Lowe D. Bradykinin and the Coronavirus. Science Translational Medicine. Updated 09/08/2020. Accessed 10/08/2020, https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/08/bradykinin-and-the-coronavirus
172. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, et al. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. eLife. 2020/07/07 2020;9:e59177. doi:10.7554/eLife.59177
173. van de Veerdonk FL, Kouijzer IJE, de Nooijer AH, et al. Outcomes Associated With Use of a Kinin B2 Receptor Antagonist Among Patients With COVID-19. JAMA Network Open. 2020;3(8):e2017708-e2017708. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.17708
174. Daniels LB, Sitapati AM, Zhang J, et al. Relation of Statin Use Prior to Admission to Severity and Recovery Among COVID-19 Inpatients. American Journal of Cardiology. doi:10.1016/j.amjcard.2020.09.012
175. Kow CS, Hasan SS. Meta-analysis of Effect of Statins in Patients with COVID-19. American Journal of Cardiology. 2020;134:153-155. doi:10.1016/j.amjcard.2020.08.004
176. Buschman H, Vazquez J. Statins Reduce COVID-19 Severity, Likely by Removing Cholesterol That Virus Uses to Infect. UC Sandiego Health. Updated 09/23/2020. Accessed 10/19/2020, https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2020-09-23-statins-reduce-covid-19-severity-likely-by-removing-cholesterol-virus-uses-to-infect.aspx
177. Liu S-Y, Aliyari R, Chikere K, et al. Interferon-inducible cholesterol-25-hydroxylase broadly inhibits viral entry by production of 25-hydroxycholesterol. Immunity. 2013;38(1):92-105. doi:10.1016/j.immuni.2012.11.005
178. Wang S, Li W, Hui H, et al. Cholesterol 25-Hydroxylase inhibits SARS-CoV-2 and other coronaviruses by depleting membrane cholesterol. The EMBO Journal. 2020/09/18 2020;n/a(n/a):e106057. doi:10.15252/embj.2020106057
179. Cohen E. 'Such a simple thing to do': Why positioning Covid-19 patients on their stomachs can save lives. Accessed 04/17/2020, https://www.cnn.com/2020/04/14/health/coronavirus-prone-positioning/index.html
180. Ding L, Wang L, Ma W, He H. Efficacy and safety of early prone positioning combined with HFNC or NIV in moderate to severe ARDS: a multi-center prospective cohort study. Critical Care. 2020/01/30 2020;24(1):28. doi:10.1186/s13054-020-2738-5
181. NIH. Search: COVID-19 and prone positioning. ClinicalTrials.gov. Updated 10/07/2020. Accessed 10/07/2020, https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=prone&cond=covid-19&Search=Apply&recrs=a&age_v=&gndr=&type=&rslt=
182. Malik GR, Wolfe AR, Soriano R, et al. Injury-Prone: Peripheral nerve injuries associated with prone positioning for COVID-19-related acute respiratory distress syndrome. medRxiv. 2020:2020.07.01.20144436. doi:10.1101/2020.07.01.20144436
183. HFSA/ACC/AHA. HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19. Updated March 17 2020. Accessed 03/30/2020, https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19
184. Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. 2020;doi:10.1001/jama.2020.4812
185. Mackey K, King VJ, Gurley S, et al. Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in Adults. American College of Physicians. Updated 05/15/2020. Accessed 05/19/2020, https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/M20-1515
186. ACC. American College of Cardiology. BRACE CORONA: Does Temporarily Suspending RAAS Inhibitors Show Clinical Benefit in Hospitalized COVID-19 Patients? Updated 9/1/2020. Accessed 10/14/2020, https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/08/29/02/40/tues-8am-brace-corona-continuing-suspending-ace-inhibitors-arbs-esc-2020#:~:text=Temporarily%20suspending%20use%20of%20angiotensin,presented%20at%20ESC%20Congress%202020
187. ACC. American College of Cardiology. Continuing Versus Suspending Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers - BRACE CORONA. Updated 9/1/2020. Accessed 10/14/2020, https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2020/08/29/13/05/BRACE-CORONA
188. EMA. European Medical Agency. Press release. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19. Published March 18, 2020. Accessed May 8, 2020.
189. Melville NA, Nainggolan L. Are Warnings Against NSAIDs in COVID-19 Warranted? Medscape. Updated March 18, 2020. Accessed May 8, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/926940
190. NIH. Vaccine Types. U. S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Updated 07/01/2019. Accessed 06/10/2020, https://www.niaid.nih.gov/research/vaccine-types
191. Services USDoHaH. Vaccine Types. U.S. Department of Health and Human Services. Accessed 06/11/2020, https://www.vaccines.gov/basics/types
192. Corum J, Wee S-L, Zimmer C. Coronavirus Vaccine Tracker. Updated 10/03/2020. Accessed 10/07/2020, https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
193. Mayo Clinic. COVID-19 (coronavirus) vaccine: Get the facts. Updated 10/20/2020. Accessed 10/21/2020, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-vaccine/art-20484859
194. Holmes B. The time of trials: Waiting for a coronavirus vaccine. Knowable Magazine. Updated 05/22/2020. Accessed 06/10/2020, https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2020/how-long-will-a-coronavirus-vaccine-take
195. Loftus P. Coronavirus Vaccine Candidates’ Pivotal U.S. Testing to Start This Summer. The Wall Street Journal. Updated 06/10/2020. Accessed 06/10/2020, https://www.wsj.com/articles/coronavirus-vaccine-candidates-pivotal-u-s-testing-to-start-this-summer-11591781405?mod=cxrecs_join#cxrecs_s
196. Mullard A. COVID-19 vaccine development pipeline gears up. The Lancet. 2020;395(10239):1751-1752. doi:10.1016/S0140-6736(20)31252-6
197. Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed. New England Journal of Medicine. 2020;382(21):1969-1973. doi:10.1056/NEJMp2005630
198. Thomas K, Drucker J. When Will You Be Able to Get a Coronavirus Vaccine? New York Times. Updated 09/30/2020. Accessed 10/07/2020, https://www.nytimes.com/2020/09/17/health/covid-vaccine-when-available.html
199. Gorton HC, Jarvis K. The effectiveness of vitamin C in preventing and relieving the symptoms of virus-induced respiratory infections. Journal of manipulative and physiological therapeutics. Oct 1999;22(8):530-3. doi:10.1016/s0161-4754(99)70005-9
200. Hemilä H, Douglas RM. Vitamin C and acute respiratory infections. The international journal of tuberculosis and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease . Sep 1999;3(9):756-61.
201. Ran L, Zhao W, Wang J, et al. Extra Dose of Vitamin C Based on a Daily Supplementation Shortens the Common Cold: A Meta-Analysis of 9 Randomized Controlled Trials. Biomed Res Int. 2018;2018:1837634. doi:10.1155/2018/1837634
202. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. The Cochrane database of systematic reviews. Jan 2013;(1):CD000980. doi:10.1002/14651858.CD000980.pub4
203. Vorilhon P, Arpajou B, Vaillant Roussel H, Merlin É, Pereira B, Cabaillot A. Efficacy of vitamin C for the prevention and treatment of upper respiratory tract infection. A meta-analysis in children. Eur J Clin Pharmacol. Mar 2019;75(3):303-311. doi:10.1007/s00228-018-2601-7
204. Fowler Iii AA, Kim C, Lepler L, et al. Intravenous vitamin C as adjunctive therapy for enterovirus/rhinovirus induced acute respiratory distress syndrome. World journal of critical care medicine. Feb 2017;6(1):85-90. doi:10.5492/wjccm.v6.i1.85
205. AANP. The American Association of Naturopathic Physicians Urges Physicians and Hospitals to Utilize IV Vitamin C to Combat the COVID-19 Pandemic. 04/01/2020, Accessed 04/01/2020, https://www.prweb.com/releases/the_american_association_of_naturopathic_physicians_urges_physicians_and_hospitals_to_utilize_iv_vitamin_c_to_combat_the_covid_19_pandemic/prweb17016592.htm
206. Blasi F, Page C, Rossolini GM, et al. The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections. Respiratory medicine. Aug 2016;117:190-7. doi:10.1016/j.rmed.2016.06.015
207. Kalyuzhin OV. Effect of N-acetylcysteine on mucosal immunity of respiratory tract. Terapevticheskii arkhiv. Apr 19 2018;90(3):89-95. doi:10.26442/terarkh201890389-95
208. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. Aug 2013;1830(8):4117-29. doi:10.1016/j.bbagen.2013.04.016
209. Zhang Y, Ding S, Li C, Wang Y, Chen Z, Wang Z. Effects of N-acetylcysteine treatment in acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis. Experimental and therapeutic medicine. Oct 2017;14(4):2863-2868. doi:10.3892/etm.2017.4891
210. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Mar 13 2020;doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
211. McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus. Progress in cardiovascular diseases. Feb 12 2020;doi:10.1016/j.pcad.2020.02.007
212. Baveye S, Elass E, Mazurier J, Spik G, Legrand D. Lactoferrin: a multifunctional glycoprotein involved in the modulation of the inflammatory process. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC . Mar 1999;37(3):281-6. doi:10.1515/cclm.1999.049
213. Malaczewska J, Kaczorek-Lukowska E, Wojcik R, Siwicki AK. Antiviral effects of nisin, lysozyme, lactoferrin and their mixtures against bovine viral diarrhoea virus. BMC Vet Res. Sep 5 2019;15(1):318. doi:10.1186/s12917-019-2067-6
214. Wakabayashi H, Oda H, Yamauchi K, Abe F. Lactoferrin for prevention of common viral infections. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy . Nov 2014;20(11):666-71. doi:10.1016/j.jiac.2014.08.003
215. Ishikawa H, Awano N, Fukui T, Sasaki H, Kyuwa S. The protective effects of lactoferrin against murine norovirus infection through inhibition of both viral attachment and replication. Biochemical and biophysical research communications. May 17 2013;434(4):791-6. doi:10.1016/j.bbrc.2013.04.013
216. Vitetta L, Coulson S, Beck SL, Gramotnev H, Du S, Lewis S. The clinical efficacy of a bovine lactoferrin/whey protein Ig-rich fraction (Lf/IgF) for the common cold: a double blind randomized study. Complementary therapies in medicine. Jun 2013;21(3):164-71. doi:10.1016/j.ctim.2012.12.006
217. Reghunathan R, Jayapal M, Hsu LY, et al. Expression profile of immune response genes in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome. BMC immunology. Jan 18 2005;6:2. doi:10.1186/1471-2172-6-2
218. Lang J, Yang N, Deng J, et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One. 2011;6(8):e23710. doi:10.1371/journal.pone.0023710
219. Wrobel JK, Power R, Toborek M. Biological activity of selenium: Revisited. IUBMB Life. Feb 2016;68(2):97-105. doi:10.1002/iub.1466
220. Muzembo BA, Ngatu NR, Januka K, et al. Selenium supplementation in HIV-infected individuals: A systematic review of randomized controlled trials. Clinical nutrition ESPEN. Dec 2019;34:1-7. doi:10.1016/j.clnesp.2019.09.005
221. Harthill M. Review: micronutrient selenium deficiency influences evolution of some viral infectious diseases. Biol Trace Elem Res. Dec 2011;143(3):1325-36. doi:10.1007/s12011-011-8977-1
222. Lenoir-Wijnkoop I, Merenstein D, Korchagina D, Broholm C, Sanders ME, Tancredi D. Probiotics Reduce Health Care Cost and Societal Impact of Flu-Like Respiratory Tract Infections in the USA: An Economic Modeling Study. Frontiers in pharmacology. 2019;10:980. doi:10.3389/fphar.2019.00980
223. Mousa HA. Prevention and Treatment of Influenza, Influenza-Like Illness, and Common Cold by Herbal, Complementary, and Natural Therapies. Journal of evidence-based complementary & alternative medicine . Jan 2017;22(1):166-174. doi:10.1177/2156587216641831
224. Kaihatsu K, Yamabe M, Ebara Y. Antiviral Mechanism of Action of Epigallocatechin-3-O-gallate and Its Fatty Acid Esters. Molecules (Basel, Switzerland). Sep 27 2018;23(10)doi:10.3390/molecules23102475
225. Hsu S. Compounds Derived from Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) as a Novel Approach to the Prevention of Viral Infections. Inflammation & allergy drug targets. 2015;14(1):13-8. doi:10.2174/1871528114666151022150122
226. Respiratory Immune Support https://www.lifeextension.com/protocols/infections/respiratory-immune-support