ГЕРОПРОТЕКТОРЫ. 4 ПРИРОДНЫХ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВА РАБОТАЮТ ВМЕСТЕ, ЧТОБЫ ЗАМЕДЛИТЬ СТАРЕНИЕ.

Здоровые и стареющие клетки. Ядра стареющих клеток окружены зеленым красителем. | ©2011 Hass et al; licensee BioMed Central Ltd. ncbi.nlm.nih.gov

Ученые, занимающиеся долголетием, определили природные соединения, называемые геропротекторами, которые способны бороться со старением на клеточном уровне. Активируя специфические клеточные сигнальные пути, геропротекторы представляют собой новый способ продвижения стратегий здорового старения.

Научно рассмотрено: доктором Шейлинд Бенсон (Dr. Shaylind Benson), ND (доктор натуропатии). Автор: Скотт Крешин (Scott Kreshin).

Поскольку ученые, занимающиеся долголетием, стремятся нацелить и остановить старение, многие исследователи сосредотачиваются на геропротекторах, соединениях, способных предотвратить или даже обратить вспять старение на клеточном уровне.

Стареющие клетки вызывают особые проблемы, когда они вступают в стадию, когда они больше не могут должным образом делиться и функционировать. По мере того, как клетки становятся дисфункциональными, здоровье органов заметно ухудшается.

Другая проблема, вызванная старением клеток, - это высвобождение провоспалительных цитокинов, которые системно повреждают ткани.

Соединения, способные идентифицировать и устранять стареющие клетки, классифицируются как сенолитики.

Клинические исследования геропротекторов и сенолитиков осложняются тем фактом, что для определения преимуществ в отношении долголетия человека могут потребоваться многие десятилетия времени.

Новым способом ускорить исследования является стратегическое использование высокоскоростных компьютерных программ, использующих биомедицинские алгоритмы искусственного интеллекта. Эта технология продвинулась до того, что может определять природные соединения, которые активируют процессы против старения по всему телу.

Видя огромный потенциал этого вида компьютерных программ с глубоким обучением, Life Extension^® в партнерстве с Insilico Medicine выявил питательные коктейли, которые действуют как геропротекторы. Цель состоит в том, чтобы разработать лучшие способы потенциально замедлить или даже остановить определенные аспекты процессов старения.

Это научное сотрудничество привело к идентификации состава геропротектора, состоящего из четырех питательных веществ с различными дополнительными и укрепляющими свойствами. К ним относятся воздействия на сигнальные пути клеток с потенциалом предотвращения дегенеративного прогрессирования поврежденных клеток до стареющего состояния и устранения тех, которые достигли необратимого старения. ^1,2

С открытием геропротекторных соединений теперь появилось больше возможностей более эффективно вмешиваться в процессы клеточного старения.

Используя современные компьютерные достижения с существующими научными данными, появилось новое мощное оружие для борьбы с дегенеративным старением.

Современные решения проблемы старения

Исследователи Life Extension и Insilico Medicine провели компьютерное моделирование более 200 потенциальных геропротекторных соединений и сузили список до четырех. ^1,2 Хотя большинство из этих кандидатов были известными натуральными питательными веществами, их полный потенциал как геропротекторов оставался неуловимым.

Ученые обнаружили, что все четыре из этих питательных веществ работают вместе, но очень по-разному, благотворно влияя на ключевые пути замедления старения. Вместе они борются с многочисленными факторами старения по всему телу.

Все эти соединения модулируют определенные биологические пути, отвечающие за сохранение нашего здоровья и молодости.

В сочетании эти ингредиенты стимулируют механизмы замедления старения на клеточном уровне по всему телу, действуя несколькими путями, некоторые из которых уникальны, а некоторые частично совпадают.

Вместе эти четыре природных соединения представляют собой начало будущего: коктейли против старения, выявленные с помощью компьютерной технологии под экспертным контролем человека.

Геропротекторы и сенолитические агенты продлевают жизнь

Концепция геропротекции, означающая предотвращение перехода клеток в стареющее, дряхлое состояние, провоцирующее воспаление, возникла в советской России в конце 1970-х годов.

Современная наука открыла множество природных веществ, способных продлить здоровую жизнь, и эти агенты получили название геропротекторов.

Затем ученые обнаружили, что некоторые из этих питательных веществ действуют как сенолитические агенты.

Термин сенолитик означает удаление ненужных стареющих клеток из тканей. ^3,4 Клеточное старение характеризуется неспособностью стареющей клетки к делению, однако стареющая клетка продолжает вырабатывать различные провоспалительные соединения, а также другие вредные клеточные медиаторы, которые могут усиливать повреждение здоровых тканей.

Исследователи рака были сначала заинтригованы идеей разработки сенолитических препаратов, которые могли бы избирательно убивать злокачественные раковые клетки, не повреждая нормальные клетки в организме. ^5,6

Основываясь на этом исследовании, ученые пришли к выводу, что сенолитики могут увеличить продолжительность здоровья, удаляя стареющие клетки из наших тканей, освобождая место для новых активных клеток, которые поддерживают функционирование молодых тканей, органов и систем. В результате тело становится более молодым, здоровым и лучше функционирует.

Почему мы должны избавляться от этих стареющих клеток?

Потому что они способствуют практически всем известным возрастным расстройствам: сердечным заболеваниям, инсульту, раку, диабету, ожирению, заболеваниям печени и почек, остеопорозу и нейродегенерации. ^4,7-22 Фактически, недавно стареющие клетки были названы «…движущими силами возрастных патологий». ²²

Уже есть доказательства того, что удаление стареющих клеток у старых животных с помощью питательных веществ и лекарств способствует долголетию и улучшает функции стареющих систем организма. ⁴

Используя сложную генную инженерию, ученые в 2011 году показали, что они могут идентифицировать и уничтожать стареющие клетки у мышей, которые естественным образом быстро стареют. ²³ После пожизненного применения этой терапии стареющие клетки были очищены в жировых, мышечных и глазных тканях, что привело к отсроченному началу возрастных нарушений в этих областях. Кроме того, лечение мышей в позднем возрасте замедлило прогрессирование уже появившихся расстройств.

Продолжая это первоначальное исследование, та же группа в 2016 году показала, что очистка стареющих клеток с использованием этого подхода задерживает развитие рака и замедляет возрастное ухудшение состояния почек, сердца и жировой ткани, а также увеличивает среднюю продолжительность жизни у мышей. ²⁴

Подобные результаты были получены в результате исследования 2015 года с использованием существующих лекарств и питательных веществ, в данном случае комбинации дазатиниба (противоракового препарата) и полифенольного питательного вещества кверцетина. ⁴ Лабораторные исследования показали, что эта комбинация снижает количество стареющих клеток у мышей в нормальном возрасте и у мышей с ускоренным старением, а также у тех, кто подвергается воздействию радиации. ⁴

Это исследование показало, что у живых животных продолжительность здоровья также улучшилась, что определялось оценками возраста и благополучия, а также оценками отдельных симптомов для общих симптомов старения.

ЗАМЕЧАТЕЛЬНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ГЕРОПРОТЕКТОРОВ

• Открытие способов противодействия клеточному старению открывает новую эру в укреплении здоровья и профилактике заболеваний.
• Стареющие клетки - это старые клетки, которые утратили способность к репликации, но вместо того, чтобы умирать, они скапливаются в тканях и выделяют провоспалительные вещества, которые способствуют старению во всем теле.
• Многие стимулы вызывают старение клеток, включая окислительный стресс, повреждение ДНК, митохондриальную дисфункцию, повышенный уровень глюкозы в крови и другие.
• Поскольку стимулы, способствующие старению, одинаковы во всем теле, и поскольку эти стимулы действуют через ряд известных биохимических сигнальных путей, теперь стало возможным замедлить старение во всех тканях тела одновременно.
• Эта способность особенно ярко проявляется в небольшом количестве питательных веществ, называемых геропротекторами.
• Эти геропротекторные питательные вещества были охарактеризованы с помощью компьютерного алгоритма, который сравнивал пути, способствующие старению, с путями, модулируемыми каждым из сотен соединений-кандидатов.
• «Последние четыре» соединения, мирицетин, NAC, гамма-токотриенол и EGCG, каждый модулируют различный, но перекрывающийся набор сигнальных путей.
• По отдельности и вместе эти соединения замедляют клеточное старение во всех тканях организма.
• Добавление этих питательных веществ в комбинации, вероятно, уменьшит нагрузку на организм стареющих клеток, способствуя юношеской функции и предотвращая не одно или два, а буквально все известные возрастные расстройства, которые угрожают продолжительности жизни и здоровью человека.

Что такое сигнальные пути?

Исследователи из Insilico Medicine определили питательные вещества на основе их способности модулировать определенные биохимические сигнальные пути, которые контролируют развитие клеточного старения. ^1,2 Чтобы понять революционную природу этого подхода, важно понять, что биологи подразумевают под «сигнальными путями».

Клеткам необходимо отправлять и получать информацию об окружающей их среде, статусе питательных веществ, уровне стресса и многих других важных факторах. Без этого постоянного общения клетки не могли бы выполнять свои различные жизненно важные обязанности.

Клетки общаются, производя и посылая огромное количество сигнальных молекул и получая другие молекулы от определенных рецепторов на своих мембранах и в своих ядрах. Эта сеть молекулярных событий называется сигнальным путем. ²⁵ Когда полезные пути не работают или преобладают деструктивные, клетки подталкиваются к стареющему состоянию ²⁶, и процессы дегенеративного старения начинают разворачиваться.

Изучая сигнальные пути, которые влияют на развитие клеточного старения, ученые могут нацелить определенные пути, чтобы замедлить прогрессирование старения и уменьшить количество стареющих клеток. С помощью компьютерного алгоритма и технологий мы можем определить, какие пути модулируются одним питательным веществом и как питательные вещества могут модулировать несколько путей. ^1,2

Противодействие клеточному старению путем модуляции нескольких независимых и перекрывающихся путей представляет собой подход широкого спектра действия к геропротекции и удалению стареющих клеток.

Определение геропротекторных питательных веществ

Основная идея скрининга геропротекторов заключается в сравнении большого числа молекулярных профилей человеческих тканей пациентов любого возраста, а также тканей, содержащих различные заболевания, для выявления изменений, связанных с дегенеративным старением.

В отличие от исследований, проводимых в стеклянной посуде в лаборатории (исследования in vitro) или исследований, проводимых на живых животных (исследования in vivo), исследования, проводимые на компьютере, существуют исключительно в виртуальной форме, в кремниевых микросхемах процессора и упоминаются в качестве исследования «in silico».

В поисках природных соединений, которые могли бы работать на разных уровнях, чтобы остановить процесс старения, исследователи прибегли к этому инновационному исследованию «in silico» и выявили четыре вещества, обращающих старение. ^1,2

Комплекс геропротекторов из четырех питательных веществ в капсулах:

Life Extension, GEROPROTECT Ageless Cell, 30 Softgels

Как выбранные питательные вещества действуют в качестве геропротекторов

Каждое из питательных веществ, идентифицированных с помощью исследований in silico, показало впечатляющие показатели геропротекции. ^1,2

• Мирицетин (Myricetin), полифенол растительного происхождения, обнаруживает широкий спектр модуляции путей при возрастных расстройствах. В частности, известно, что мирицетин регулирует семейство p38 MAPK реагирующих на стресс сигнальных молекул, которые, как известно, регулируют старение во многих тканях. ^27,28

  Мирицетин также способствует дифференцировке и самовосстановлению клеток и регулирует пути, участвующие в метаболических процессах. ^29–32

• N-ацетилцистеин (NAC) является природной серосодержащей молекулой, наиболее известная своей способностью улавливать свободные радикалы. NAC доказал свою полезность благодаря своей способности активировать сигнальные пути, которые усиливают естественную клеточную защиту от окислительного стресса, который способствует клеточному старению. ³³

  Кроме того, NAC продемонстрировал мощное воздействие на сокращение путей, способствующих воспалению, добавляя дополнительные антивозрастные свойства этой универсальной молекуле. ^33,34

• Гамма-токотриенол (Gamma tocotrienol) в настоящее время демонстрирует широкий спектр модуляции сигнального пути, который приносит пользу для здоровья, намного превосходит пользу простых окислительно-восстанавливающих питательных веществ. ^35–38

  Уникальный путь, модулируемый гамма-токотриенолом, - это мевалонатный путь, который контролирует выработку холестерина, развитие рака и образование костей. ^35–37

• Эпигаллокатехин-галлат (EGCG) - это полифенол с известными противовоспалительными свойствами, но новые исследования показывают, что EGCG также регулирует несколько путей, влияющих на старение в широком диапазоне тканей.

  EGCG однозначно регулирует сигнальный путь Wnt, который жизненно важен для определения правильной судьбы развивающихся клеток и предотвращения рака. ³⁹

  EGCG также предотвращает вызванное сахаром повреждение тканей по всему телу, помогая подавить эффекты, вызывающие старение. ⁴⁰

Ученые обнаружили, что эти соединения снижают клеточное старение и различные процессы, которые способствуют старению, благотворно модулируя группу сигнальных путей, которые приводят к образованию стареющих клеток. ^1,2

Известно, что большинство из этих путей способствуют развитию стареющих клеток или защищают от него, и все они, как было показано, защищают от старения на клеточном уровне.

Таблица 1 (ниже) иллюстрирует эти пути в контексте, показывая как значительное совпадение (например, антиоксидантные и противовоспалительные пути), так и несколько путей, уникальных для каждого питательного вещества.

Таблица 1. Как геропротекторные питательные вещества объединяются для замедления старения. Часть 1

Питательные вещества →	NAC		Мирицетин
↓ Система или состояние организма ↓	Модулируемые пути	Влияние на здоровье	Модулируемые пути	Влияние на здоровье
Кость (Цель: замедление остеопороза за счет ↑ костеобразования и/или ↓ резорбции кости)	↑ Антиоксидант ↓ Воспалительный	↓ Гибель костно-продуцирующих клеток ↓ Производство клеток, резорбирующих костную ткань	↑ P38-MAPK 28 ↓ MMP (ферменты плавления белков) 53	↑ Производство костеобразующих клеток 28 ↓ Производство клеток, резорбирующих костную ткань 53
Рак (Цель: снизить заболеваемость и серьезность)	↑ Антиоксидант ↓ Воспалительный 57 ↓ Теломераза раковых клеток 58 ↓ Факторы роста 59 ↑ ER-стресс 60	Повышает чувствительность рака к химиотерапии 57 ↑ Гибель раковых клеток 58,60 ↓ Рост рака 59	↑ Антиоксидант ↑ P38-MAPK 61,62 ↓ VEGF 63 ↓ Akt 46	↑ Гибель раковых клеток 61-63 ↓ Репликация 61,62 ↓ Злокачественная трансформация 46 ↓ Новые кровеносные сосуды 46,63
Сердечно-сосудистые (Цель: замедление атеросклероза)	↑ Антиоксидант ↓ Воспалительный 68	↓ Гипертония 69 ↓ Артемия 70	↑ Антиоксидант ↑ Самовосстановление 29,30,71 ↓ Активность кальциевых каналов 72	↓ Сужение сосудов 72,73
Диабет (Цели: ↓ вес, жировые отложения, липидная глюкоза, повреждение тканей, воспаление)	↑ Антиоксидант ↓ Воспалительный ↓ PPAR-гамма ↑ FXR ↑ Адипонектин 43	↓ Ожирение ↓ Атеросклероз ↓ Уровень сахара в крови ↑ Чувствительность к инсулину ↑ Сжигание жира ↓ Жир печени 43 ↓ Катаракта ↑ Заживление ран 85,86	↓ Воспалительный 87,88 ↑ IRS-1-ассоциированная PI3-киназа ↑ GLUT4 31 ↓ NFkB, STAT1, NrF2 89 ↓ CCAAT/связывающий энхансер белок ↓ PPAR-гамма 42	↑ Чувствительность к инсулину ↑ Поглощение глюкозы ↓ Инсулин 87,88 ↓ Созревание жировых клеток 42 ↓ Масса тела 90 ↓ Накопление жира 91
Печень и поджелудочная железа (Цели: ↓ жир в печени, ↓ воспаление, ↑ функция печени, ↓ риск рака) ↓ Фиброз	↑ Антиоксидант 103 ↑ Митохондриальная функция 104	↓ Жировая болезнь печени, токсическое поражение 105-107 ↓ Рак печени 108	↓ Окисление, воспаление 91 ↑ Детокс-ферменты 109 ↓ Повреждение ДНК ↑ Восстановление ДНК ↓ JAK1-STAT, CDK1, PAK1 45-47	↓ Жировая болезнь печени 91 ↓ Фиброз 110 ↓ Рак печени 45,46 ↑ Гибель раковых клеток 47
Нейропротекция (Цели: ↑ познание, память, ↓ болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) Защита от инсульта	↑ Антиоксидант, ↓ Воспалительный ↓ Накопление токсичного белка ↑ Митохондриальная функция 121-124 ↑ Пути выживания клеток мозга 125,126	↑ Когнитивные функции 122-126	↓ Эксайтотоксичность из-за ↓ перегрузки кальцием, ↓ глутаматной стимуляции, ↓ каспазы-3 127 ↓ Выпуск глутамата 52 ↓ Отложения токсичного бета-амилоидного белка 128 ↑ ГАМК-защитные пути 129	↓ Когнитивные функции, ↓ Депрессивного поведения 130,131 ↑ Обучение и память 132
Почки (Цели: ↓ почечная недостаточность, камнеобразование, ↑ функция почек)	↑ Окислительная защита ↓ Воспаление 33,138,139	↓ Потеря белка с мочой 33 ↓ Камни в почках 138 ↓ Уремическая анемия 139	↑ Антиоксидант 140 ↓ SREBP, VEGF ↑ PPAR 141	↓ Утолщение клубочков (↑ Функция фильтрации почек) 141 ↓ Диабетическое поражение почек 140

Таблица 1. Как геропротекторные питательные вещества объединяются для замедления старения. Часть 2

Питательные вещества →	Гамма-токотриенол		EGCG
↓ Система или состояние организма ↓	Модулируемые пути	Влияние на здоровье	Модулируемые пути	Влияние на здоровье
Кость (Цель: замедление остеопороза за счет ↑ костеобразования и/или ↓ резорбции кости)	↓ Мевалонат 35,36	↑ Активность костеобразующих клеток 35,36 ↓ Активность костно-резорбирующих клеток 35,36,54 ↑ Качество костей 36	↑ Wnt 39 ↓ HSP27 ↓ GSK-3β ↓ Akt 55	↑ Производство костеобразующих клеток 56
Рак (Цель: снизить заболеваемость и серьезность)	↓ Мевалонат 37,38 ↓ Воспалительный 64	↓ Репликация 37,38 ↓ Новые кровеносные сосуды 37 ↑ Гибель раковых клеток 37,38	↓ Факторы роста 65 ↓ NFkB 66 ↑ miRNA 67	↑ Клеточное деление 65 ↑ Гибель раковых клеток 66 ↓ Рост рака 67
Сердечно-сосудистые (Цель: замедление атеросклероза)	↓ Воспалительный 74 ↑ Антиоксидант 75 ↓ Мевалонат 76 ↑ Аутофагия 50	↓ Бляшек 75 ↓ Холестерин 76 ↓ Ишемические повреждения 50	↓ Воспалительный ↑ Антиоксидант 77 ↑ AMPK 49	↓ Липиды ↓ Повреждение ДНК ↑ Сжигание жира ↓ Хранение жира ↑ Эндотелиальная функция ↓ BP 78-84
Диабет (Цели: ↓ вес, жировые отложения, липидная глюкоза, повреждение тканей, воспаление)	↑ Аутофагия ↑ AMPK ↓ PPAR гамма 44 ↑ Гибель жировых клеток 92 ↓ NFkB 93-95	↓ Образование жировых клеток ↑ Сжигание жира 44 ↓ Жир ↓ Риск диабета ↓ Воздействие на ткани 92	↑ AMPK 96 ↑ Клеточные антиоксиданты 97 ↓ Повреждение ДНК 97	↓ Накопление жира ↑ Сжигание жира ↓ Уровень сахара в крови ↓ Масса тела, ИМТ, окружность талии 78,98-102
Печень и поджелудочная железа (Цели: ↓ жир в печени, ↓ воспаление, ↑ функция печени, ↓ риск рака) ↓ Фиброз	↑ Митохондриальная недостаточность стареющих клеток поджелудочной железы 111 ↓ NFkB 112	Улучшение НАЖБП 113 Сенолитик поджелудочной железы 111	↑ AMPK, окислительная защита ↓ Воспаление 114-116	↓ Фиброз ↑ Маркеры функции печени ↑ Регенерация печени после травм 114,117-120
Нейропротекция (Цели: ↑ познание, память, ↓ болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) Защита от инсульта	↑ Антиоксидант ↓ Воспалительный 133	Повышение жизнеспособности клеток 133	↓ Воспаление ↓ Окислительный стресс ↑ Восстановление повреждений ДНК 48,134 ↑ Очистка от токсичных белков 51	↑ Обучение и память при нейродегенеративных заболеваниях, инсульте, старении 135-137
Почки (Цели: ↓ почечная недостаточность, камнеобразование, ↑ функция почек)	↓ TGF-бета 142 ↓ Воспаление (↓ NFkB) 94 ↓ Окислительный стресс 143 ↑ Митохондриальная функция 144	↓ Диабетическое поражение почек 94 ↑ Функция почек, эффективность фильтрации 143 ↓ Структурные повреждения от токсинов 143	↓ Тромбоксаны 145 ↓ RAGE, AGEs 40 ↓ Повреждение ДНК 48 ↑ Защита от окислительного стресса 146 ↓ NFkB 147	↑ Продолжительность жизни крыс из-за ↑ функции почек 147 ↑ Функции почек 145 ↓ Камнеобразование в почках 146 ↑ Структура почек, функции 148 ↓ Фиброз почек 149

Некоторые ключевые моменты информации, представленной в таблице 1:

• Все четыре питательных вещества превосходно защищают клетки от окислительного стресса, а также от воспалений. Известно, что эти процессы способствуют образованию стареющих клеток. ^26,41
• Мирицетин, NAC и гамма-токотриенол предотвращают накопление энергии в виде жира по пути PPAR-гамма. ^42-44
• Мирицетин и EGCG превосходно предотвращают повреждение ДНК, вызывающее старение, и способствуют его восстановлению. ^45–48
• Гамма-токотриенол и EGCG активируют путь AMPK, который способствует молодой клеточной функции, уменьшению накопления жира и улучшенному поступлению глюкозы в клетки. ^44,49
• Гамма-токотриенол и EGCG способствуют аутофагии, удалению мусора (ненужных белков), который накапливается внутри старых клеток. ^50,51
• Мирицетин снижает действие глутамата, возбуждающего нейромедиатора, участвующего в старении мозга. ⁵²

Эти питательные вещества также могут быть сенолитическими агентами, что означает, что они не только предотвращают старение клеток, но и могут непосредственно способствовать удалению из тканей ускоряющих старение стареющих клеток. ^1,6

Составы с Мирицетином (Myricetin):

Nature's Way, Blood Sugar Manager, регулятор уровня сахара в крови, 60 таблеток

Source Naturals, Противохолестериновый комплекс с поликозанолом, 60 таблеток

Комбинация геропротекторов для замедления старения

Открытие и характеристика геропротекторных питательных веществ меняет наши представления о старении. Новая парадигма заключается в рассмотрении сигнальных путей, влияющих на старение на клеточном и даже субклеточном уровнях.

При использовании этой технологии не имеет значения, происходит ли старение в головном мозге, сердце, желудочно-кишечном тракте, мышцах или где-либо еще в теле. Вместо этого мы можем увидеть, как мириады биохимических сигнальных путей действуют в каждой клетке тела, в конечном итоге способствуя накоплению стареющих клеток, которые вызывают симптомы старения и дегенеративных заболеваний.

Эти достижения означают, что мы можем начать определять конкретные питательные вещества, пути, которые они модулируют, и их долгосрочное воздействие на клетки. Затем эти данные используются для разработки смесей против старения, способных побеждать клеточное старение, где бы оно ни происходило.

NAC, мирицетин, гамма-токотриенол и EGCG демонстрируют способность модулировать более чем несколько сигнальных путей, которые предотвращают превращение клеток в стареющие клетки, способствующие старению, а также не позволяют этим клеткам выбирать альтернативный путь становится злокачественными.

В результате эти питательные вещества были объединены в первую в мире геропротекторную формулу на основе компьютерного алгоритма с далеко идущими последствиями для возрастных заболеваний, в возникновении которых участвуют стареющие клетки. Это улучшает нашу способность разрабатывать стратегии, направленные на предотвращение клеточного старения по всему телу.

Реальный результат - это возможность продлить здоровую жизнь человека.

Резюме

Стареющие клетки теряют способность вносить значительный вклад в функции организма. Вместо того, чтобы умирать, они переходят в ненормальное секреторное состояние, выкачивая разрушительные провоспалительные молекулы, которые способствуют деструктивному старению по всему телу.

В сотрудничестве с исследователями Insilico Medicine, ученые Life Extension изучили биохимические пути, которые подталкивают стареющие клетки к старению организма, а затем проверили сотни лекарств и питательных веществ, способных благоприятно изменить эти пути.

В результате был составлен короткий список из четырех конкретных природных питательных веществ, мирицетина, NAC, гамма-токотриенола и EGCG, все из которых модифицируют пути, вызывающие старение, замедляя развитие стареющих клеток и проявляя характеристики сенолитиков.

Каждое питательное вещество не только имеет свой собственный уникальный набор путей, которые оно регулирует, но также перекрывается с аналогичными путями, модулируемыми другими веществами, обеспечивая комплексную защиту от старения на клеточном уровне.

Эта способность, теперь известная как геропротекция, позволяет лучше предотвращать или замедлять старение во всем теле, а не на индивидуальной основе в конкретном органе или на индивидуальном заболевании.

Эта работа - только начало.

Будущие исследования, без сомнения, выявят другие коктейли с геропротекторными свойствами и уточнят наше понимание того, как могут действовать манипуляции с путями, вызывающими старение.

Со временем новые исследования предоставят дополнительные доказательства интригующей идеи сенолитических соединений, способных очистить организм от существующих стареющих клеток - возможность, которая может способствовать значительному обращению старения вспять.

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

1. Aliper A, Belikov AV, Garazha A, et al. In search for geroprotectors: in silico screening and in vitro validation of signalome-level mimetics of young healthy state. Aging (Albany NY). 2016;8(9):2127-52.
2. Geroprotective Properties of Gamma Tocotrienol. Insilico Medicine. Data on File. 2016.
3. Kirkland JL, Tchkonia T. Clinical strategies and animal models for developing senolytic agents. Exp Gerontol. 2015;68:19-25.
4. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-58.
5. Campisi J, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):729-40.
6. Malavolta M, Pierpaoli E, Giacconi R, et al. Pleiotropic Effects of Tocotrienols and Quercetin on Cellular Senescence: Introducing the Perspective of Senolytic Effects of Phytochemicals. Curr Drug Targets. 2016;17(4):447-59.
7. Carracedo J, Buendia P, Merino A, et al. Cellular senescence determines endothelial cell damage induced by uremia. Exp Gerontol. 2013;48(8):766-73.
8. Chinta SJ, Woods G, Rane A, et al. Cellular senescence and the aging brain. Exp Gerontol. 2015;68:3-7.
9. Clements ME, Chaber CJ, Ledbetter SR, et al. Increased cellular senescence and vascular rarefaction exacerbate the progression of kidney fibrosis in aged mice following transient ischemic injury. PLoS One. 2013;8(8):e70464.
10. D’Mello MJ, Ross SA, Briel M, et al. Association between shortened leukocyte telomere length and cardiometabolic outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(1):82-90.
11. Erusalimsky JD, Kurz DJ. Cellular senescence in vivo: its relevance in ageing and cardiovascular disease. Exp Gerontol. 2005;40(8-9):634-42.
12. Farr JN, Fraser DG, Wang H, et al. Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment. J Bone Miner Res. 2016;31(11):1920-9.
13. Gutierrez-Reyes G, del Carmen Garcia de Leon M, Varela-Fascinetto G, et al. Cellular senescence in livers from children with end stage liver disease. PLoS One. 2010;5(4):e10231.
14. Matjusaitis M, Chin G, Sarnoski EA, et al. Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing Res Rev. 2016;29:1-12.
15. Nishimatsu H, Suzuki E, Saito Y, et al. Senescent Cells Impair Erectile Function through Induction of Endothelial Dysfunction and Nerve Injury in Mice. PLoS One. 2015;10(4):e0124129.
16. Palmer AK, Tchkonia T, LeBrasseur NK, et al. Cellular Senescence in Type 2 Diabetes: A Therapeutic Opportunity. Diabetes. 2015;64(7):2289-98.
17. Ramakrishna G, Rastogi A, Trehanpati N, et al. From cirrhosis to hepatocellular carcinoma: new molecular insights on inflammation and cellular senescence. Liver Cancer. 2013;2(3-4):367-83.
18. Seki E, Brenner DA. Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015;22(7):512-8.
19. Testa R, Genovese S, Ceriello A. Nutritional imbalances linking cellular senescence and type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):338-42.
20. Velarde MC, Demaria M, Campisi J. Senescent cells and their secretory phenotype as targets for cancer therapy. Interdiscip Top Gerontol. 2013;38:17-27.
21. Yeh JK, Wang CY. Telomeres and Telomerase in Cardiovascular Diseases. Genes (Basel). 2016;7(9).
22. Ovadya Y, Krizhanovsky V. Senescent cells: SASPected drivers of age-related pathologies. Biogerontology. 2014;15(6):627-42.
23. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011;479(7372):232-6.
24. Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16 (Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184-9.
25. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9870/. Accessed January 10, 2017.
26. Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, et al. Proinflammatory cytokine-induced cellular senescence of biliary epithelial cells is mediated via oxidative stress and activation of ATM pathway: a culture study. Free Radic Res. 2008;42(7):625-32.
27. Segales J, Perdiguero E, Munoz-Canoves P. Regulation of Muscle Stem Cell Functions: A Focus on the p38 MAPK Signaling Pathway. Front Cell Dev Biol. 2016;4:91.
28. Hsu YL, Chang JK, Tsai CH, et al. Myricetin induces human osteoblast differentiation through bone morphogenetic protein-2/p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Biochem Pharmacol. 2007;73(4):504-14.
29. Scarabelli TM, Mariotto S, Abdel-Azeim S, et al. Targeting STAT1 by myricetin and delphinidin provides efficient protection of the heart from ischemia/reperfusion-induced injury. FEBS Lett. 2009;583(3):531-41.
30. Qiu Y, Cong N, Liang M, et al. Systems Pharmacology Dissection of the Protective Effect of Myricetin Against Acute Ischemia/Reperfusion-Induced Myocardial Injury in Isolated Rat Heart. Cardiovasc Toxicol. 2016.
31. Liu IM, Tzeng TF, Liou SS, et al. Improvement of insulin sensitivity in obese Zucker rats by myricetin extracted from Abelmoschus moschatus. Planta Med. 2007;73(10):1054-60.
32. Semwal DK, Semwal RB, Combrinck S, et al. Myricetin: A Dietary Molecule with Diverse Biological Activities. Nutrients. 2016;8(2):90.
33. Fujii S, Zhang L, Kosaka H. Albuminuria, expression of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and monocyte chemoattractant protein-1 in the renal tubules of hypertensive Dahl salt-sensitive rats. Hypertens Res. 2007;30(10):991-8.
34. de Andrade KQ, Moura FA, dos Santos JM, et al. Oxidative Stress and Inflammation in Hepatic Diseases: Therapeutic Possibilities of N-Acetylcysteine. Int J Mol Sci. 2015;16(12):30269-308.
35. Chin KY, Mo H, Soelaiman IN. A review of the possible mechanisms of action of tocotrienol - a potential antiosteoporotic agent. Curr Drug Targets. 2013;14(13):1533-41.
36. Chin KY, Ima-Nirwana S. The biological effects of tocotrienol on bone: a review on evidence from rodent models. Drug Des Devel Ther. 2015;9:2049-61.
37. Wada S. Chemoprevention of tocotrienols: the mechanism of antiproliferative effects. Forum Nutr. 2009;61:204-16.
38. Loganathan R, Selvaduray KR, Nesaretnam K, et al. Tocotrienols promote apoptosis in human breast cancer cells by inducing poly(ADP-ribose) polymerase cleavage and inhibiting nuclear factor kappa-B activity. Cell Prolif. 2013;46(2):203-13.
39. Wang D, Wang Y, Xu S, et al. Epigallocatechin-3-gallate Protects against Hydrogen Peroxide-Induced Inhibition of Osteogenic Differentiation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Int. 2016;2016:7532798.
40. Yamabe N, Kang KS, Hur JM, et al. Matcha, a powdered green tea, ameliorates the progression of renal and hepatic damage in type 2 diabetic OLETF rats. J Med Food. 2009;12(4):714-21.
41. Suzuki E, Takahashi M, Oba S, et al. Oncogene- and oxidative stress-induced cellular senescence shows distinct expression patterns of proinflammatory cytokines in vascular endothelial cells. ScientificWorldJournal. 2013;2013:754735.
42. Wang Q, Wang ST, Yang X, et al. Myricetin suppresses differentiation of 3 T3-L1 preadipocytes and enhances lipolysis in adipocytes. Nutr Res. 2015;35(4):317-27.
43. Ma Y, Gao M, Liu D. N-acetylcysteine Protects Mice from High Fat Diet-induced Metabolic Disorders. Pharm Res. 2016;33(8):2033-42.
44. Zhao L, Ha JH, Okla M, et al. Activation of autophagy and AMPK by gamma-tocotrienol suppresses the adipogenesis in human adipose derived stem cells. Mol Nutr Food Res. 2014;58(3):569-79.
45. Abalea V, Cillard J, Dubos MP, et al. Repair of iron-induced DNA oxidation by the flavonoid myricetin in primary rat hepatocyte cultures. Free Radic Biol Med. 1999;26(11-12):1457-66.
46. Devi KP, Rajavel T, Habtemariam S, et al. Molecular mechanisms underlying anticancer effects of myricetin. Life Sci. 2015;142:19-25.
47. Iyer SC, Gopal A, Halagowder D. Myricetin induces apoptosis by inhibiting P21 activated kinase 1 (PAK1) signaling cascade in hepatocellular carcinoma. Mol Cell Biochem. 2015;407(1-2):223-37.
48. Orsolic N, Sirovina D, Gajski G, et al. Assessment of DNA damage and lipid peroxidation in diabetic mice: effects of propolis and epigallocatechin gallate (EGCG). Mutat Res. 2013;757(1):36-44.
49. Cai Y, Zhao L, Qin Y, et al. EGCG Blocked Phenylephrin-Induced Hypertrophy in H9C2 Cardiomyocytes, by Activating AMPK-Dependent Pathway. Korean J Physiol Pharmacol. 2015;19(3):203-10.
50. Lekli I, Ray D, Mukherjee S, et al. Co-ordinated autophagy with resveratrol and gamma-tocotrienol confers synergetic cardioprotection. J Cell Mol Med. 2010;14(10):2506-18.
51. Lee JH, Moon JH, Kim SW, et al. EGCG-mediated autophagy flux has a neuroprotection effect via a class III histone deacetylase in primary neuron cells. Oncotarget. 2015;6(12):9701-17.
52. Chang Y, Chang CY, Wang SJ, et al. Myricetin inhibits the release of glutamate in rat cerebrocortical nerve terminals. J Med Food. 2015;18(5):516-23.
53. Ko SY. Myricetin suppresses LPS-induced MMP expression in human gingival fibroblasts and inhibits osteoclastogenesis by downregulating NFATc1 in RANKL-induced RAW 264.7 cells. Arch Oral Biol. 2012;57(12):1623-32.
54. Deng L, Ding Y, Peng Y, et al. gamma-Tocotrienol protects against ovariectomy-induced bone loss via mevalonate pathway as HMG-CoA reductase inhibitor. Bone. 2014;67:200-7.
55. Natsume H, Adachi S, Takai S, et al. (-)-Epigallocatechin gallate attenuates the induction of HSP27 stimulated by sphingosine 1-phosphate via suppression of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in osteoblasts. Int J Mol Med. 2009;24(2):197-203.
56. Kaida K, Honda Y, Hashimoto Y, et al. Application of Green Tea Catechin for Inducing the Osteogenic Differentiation of Human Dedifferentiated Fat Cells in Vitro. Int J Mol Sci. 2015;16(12):27988-8000.
57. Qanungo S, Uys JD, Manevich Y, et al. N-acetyl-L-cysteine sensitizes pancreatic cancers to gemcitabine by targeting the NFkappaB pathway. Biomed Pharmacother. 2014;68(7):855-64.
58. Li P, Wu M, Wang J, et al. NAC selectively inhibit cancer telomerase activity: A higher redox homeostasis threshold exists in cancer cells. Redox Biol. 2016;8:91-7.
59. Lee MF, Chan CY, Hung HC, et al. N-acetylcysteine (NAC) inhibits cell growth by mediating the EGFR/Akt/HMG box-containing protein 1 (HBP1) signaling pathway in invasive oral cancer. Oral Oncol. 2013;49(2):129-35.
60. Guan D, Xu Y, Yang M, et al. N-acetyl cysteine and penicillamine induce apoptosis via the ER stress response-signaling pathway. Mol Carcinog. 2010;49(1):68-74.
61. Sun F, Zheng XY, Ye J, et al. Potential anticancer activity of myricetin in human T24 bladder cancer cells both in vitro and in vivo. Nutr Cancer. 2012;64(4):599-606.
62. Huang H, Chen AY, Ye X, et al. Myricetin inhibits proliferation of cisplatin-resistant cancer cells through a p53-dependent apoptotic pathway. Int J Oncol. 2015;47(4):1494-502.
63. Huang H, Chen AY, Rojanasakul Y, et al. Dietary compounds galangin and myricetin suppress ovarian cancer cell angiogenesis. J Funct Foods. 2015;15:464-75.
64. Shin-Kang S, Ramsauer VP, Lightner J, et al. Tocotrienols inhibit AKT and ERK activation and suppress pancreatic cancer cell proliferation by suppressing the ErbB2 pathway. Free Radic Biol Med. 2011;51(6):1164-74.
65. Chen D, Wan SB, Yang H, et al. EGCG, green tea polyphenols and their synthetic analogs and prodrugs for human cancer prevention and treatment. Adv Clin Chem. 2011;53:155-77.
66. Singh BN, Shankar S, Srivastava RK. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochem Pharmacol. 2011;82(12):1807-21.
67. Zhu K, Wang W. Green tea polyphenol EGCG suppresses osteosarcoma cell growth through upregulating miR-1. Tumour Biol. 2016;37(4):4373-82.
68. Silva LA, Silveira PC, Pinho CA, et al. N-acetylcysteine supplementation and oxidative damage and inflammatory response after eccentric exercise. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2008;18(4):379-88.
69. Vasdev S, Mian T, Longerich L, et al. N-acetyl cysteine attenuates ethanol induced hypertension in rats. Artery. 1995;21(6):312-6.
70. Gu WJ, Wu ZJ, Wang PF, et al. N-Acetylcysteine supplementation for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis of eight randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2012;12:10.
71. Tiwari R, Mohan M, Kasture S, et al. Cardioprotective potential of myricetin in isoproterenol-induced myocardial infarction in Wistar rats. Phytother Res. 2009;23(10):1361-6.
72. Fusi F, Sgaragli G, Saponara S. Mechanism of myricetin stimulation of vascular L-type Ca2+ current. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313(2):790-7.
73. Angelone T, Pasqua T, Di Majo D, et al. Distinct signalling mechanisms are involved in the dissimilar myocardial and coronary effects elicited by quercetin and myricetin, two red wine flavonols. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(5):362-71.
74. Qureshi AA, Reis JC, Papasian CJ, et al. Tocotrienols inhibit lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokines in macrophages of female mice. Lipids Health Dis. 2010;9:143.
75. Teoh MK, Chong JM, Mohamed J, et al. Protection by tocotrienols against hypercholesterolaemia and atheroma. Med J Malaysia. 1994;49(3):255-62.
76. McAnally JA, Gupta J, Sodhani S, et al. Tocotrienols potentiate lovastatin-mediated growth suppression in vitro and in vivo. Exp Biol Med (Maywood). 2007;232(4):523-31.
77. Tipoe GL, Leung TM, Hung MW, et al. Green tea polyphenols as an anti-oxidant and anti-inflammatory agent for cardiovascular protection. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2007;7(2):135-44.
78. Bogdanski P, Suliburska J, Szulinska M, et al. Green tea extract reduces blood pressure, inflammatory biomarkers, and oxidative stress and improves parameters associated with insulin resistance in obese, hypertensive patients. Nutr Res. 2012;32(6):421-7.
79. Brown AL, Lane J, Coverly J, et al. Effects of dietary supplementation with the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate on insulin resistance and associated metabolic risk factors: randomized controlled trial. Br J Nutr. 2009;101(6):886-94.
80. Widlansky ME, Hamburg NM, Anter E, et al. Acute EGCG supplementation reverses endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):95-102.
81. Jang HJ, Ridgeway SD, Kim JA. Effects of the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate on high-fat diet-induced insulin resistance and endothelial dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;305(12):E1444-51.
82. Nogueira LP, Nogueira Neto JF, Klein MR, et al. Short-term Effects of Green Tea on Blood Pressure, Endothelial Function, and Metabolic Profile in Obese Prehypertensive Women: A Crossover Randomized Clinical Trial. J Am Coll Nutr. 2016:1-8.
83. Samavat H, Newman AR, Wang R, et al. Effects of green tea catechin extract on serum lipids in postmenopausal women: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Am J Clin Nutr. 2016;104(6):1671-82.
84. Suzuki-Sugihara N, Kishimoto Y, Saita E, et al. Green tea catechins prevent low-density lipoprotein oxidation via their accumulation in low-density lipoprotein particles in humans. Nutr Res. 2016;36(1):16-23.
85. Park NY, Lim Y. Short term supplementation of dietary antioxidants selectively regulates the inflammatory responses during early cutaneous wound healing in diabetic mice. Nutr Metab (Lond). 2011;8(1):80.
86. Jain AK, Lim G, Langford M, et al. Effect of high-glucose levels on protein oxidation in cultured lens cells, and in crystalline and albumin solution and its inhibition by vitamin B6 and N-acetylcysteine: its possible relevance to cataract formation in diabetes. Free Radic Biol Med. 2002;33(12):1615-21.
87. Choi HN, Kang MJ, Lee SJ, et al. Ameliorative effect of myricetin on insulin resistance in mice fed a high-fat, high-sucrose diet. Nutr Res Pract. 2014;8(5):544-9.
88. Kandasamy N, Ashokkumar N. Protective effect of bioflavonoid myricetin enhances carbohydrate metabolic enzymes and insulin signaling molecules in streptozotocin-cadmium induced diabetic nephrotoxic rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2014;279(2):173-85.
89. Cho BO, Yin HH, Park SH, et al. Anti-inflammatory activity of myricetin from Diospyros lotus through suppression of NF-kappaB and STAT1 activation and Nrf2-mediated HO-1 induction in lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 macrophages. Biosci Biotechnol Biochem. 2016;80(8):1520-30.
90. Su HM, Feng LN, Zheng XD, et al. Myricetin protects against diet-induced obesity and ameliorates oxidative stress in C57BL/6 mice. J Zhejiang Univ Sci B. 2016;17(6):437-46.
91. Xia SF, Le GW, Wang P, et al. Regressive Effect of Myricetin on Hepatic Steatosis in Mice Fed a High-Fat Diet. Nutrients. 2016;8(12).
92. Zhao L, Fang X, Marshall MR, et al. Regulation of Obesity and Metabolic Complications by Gamma and Delta Tocotrienols. Molecules. 2016;21(3).
93. Kuhad A, Bishnoi M, Tiwari V, et al. Suppression of NF-kappabeta signaling pathway by tocotrienol can prevent diabetes associated cognitive deficits. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(2):251-9.
94. Kuhad A, Chopra K. Attenuation of diabetic nephropathy by tocotrienol: involvement of NFkB signaling pathway. Life Sci. 2009;84(9-10):296-301.
95. Kim Y, Wang W, Okla M, et al. Suppression of NLRP3 inflammasome by gamma-tocotrienol ameliorates type 2 diabetes. J Lipid Res. 2016;57(1):66-76.
96. Li Y, Zhao S, Zhang W, et al. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) attenuates FFAs-induced peripheral insulin resistance through AMPK pathway and insulin signaling pathway in vivo. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93(2):205-14.
97. Choi SW, Yeung VT, Collins AR, et al. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129-37.
98. Brown AL, Lane J, Holyoak C, et al. Health effects of green tea catechins in overweight and obese men: a randomised controlled cross-over trial. Br J Nutr. 2011;106(12):1880-9.
99. Basu A, Sanchez K, Leyva MJ, et al. Green tea supplementation affects body weight, lipids, and lipid peroxidation in obese subjects with metabolic syndrome. J Am Coll Nutr. 2010;29(1):31-40.
100. Venables MC, Hulston CJ, Cox HR, et al. Green tea extract ingestion, fat oxidation, and glucose tolerance in healthy humans. Am J Clin Nutr. 2008;87(3):778-84.
101. Fukino Y, Ikeda A, Maruyama K, et al. Randomized controlled trial for an effect of green tea-extract powder supplementation on glucose abnormalities. Eur J Clin Nutr. 2008;62(8):953-60.
102. Suliburska J, Bogdanski P, Szulinska M, et al. Effects of green tea supplementation on elements, total antioxidants, lipids, and glucose values in the serum of obese patients. Biol Trace Elem Res. 2012;149(3):315-22.
103. Chen Y, Johansson E, Yang Y, et al. Oral N-acetylcysteine rescues lethality of hepatocyte-specific Gclc-knockout mice, providing a model for hepatic cirrhosis. J Hepatol. 2010;53(6):1085-94.
104. Gonzalez R, Ferrin G, Hidalgo AB, et al. N-acetylcysteine, coenzyme Q10 and superoxide dismutase mimetic prevent mitochondrial cell dysfunction and cell death induced by d-galactosamine in primary culture of human hepatocytes. Chem Biol Interact. 2009;181(1):95-106.
105. Lai IK, Dhakal K, Gadupudi GS, et al. N-acetylcysteine (NAC) diminishes the severity of PCB 126-induced fatty liver in male rodents. Toxicology. 2012;302(1):25-33.
106. Lasram MM, El-Golli N, Lamine AJ, et al. Changes in glucose metabolism and reversion of genes expression in the liver of insulin-resistant rats exposed to malathion. The protective effects of N-acetylcysteine. Gen Comp Endocrinol. 2015;215:88-97.
107. El-Lakkany NM, Seif El-Din SH, Sabra AA, et al. Co-administration of metformin and N-acetylcysteine with dietary control improves the biochemical and histological manifestations in rats with non-alcoholic fatty liver. Res Pharm Sci. 2016;11(5):374-82.
108. Garcia-Roman R, Salazar-Gonzalez D, Rosas S, et al. The differential NF-kB modulation by S-adenosyl-L-methionine, N-acetylcysteine and quercetin on the promotion stage of chemical hepatocarcinogenesis. Free Radic Res. 2008;42(4):331-43.
109. Guo J, Meng Y, Zhao Y, et al. Myricetin derived from Hovenia dulcis Thunb. ameliorates vascular endothelial dysfunction and liver injury in high choline-fed mice. Food Funct. 2015;6(5):1620-34.
110. Geng Y, Sun Q, Li W, et al. The common dietary flavonoid myricetin attenuates liver fibrosis in carbon tetrachloride-treated mice. Mol Nutr Food Res. 2016.
111. Vaquero EC, Rickmann M, Molero X. Tocotrienols: balancing the mitochondrial crosstalk between apoptosis and autophagy. Autophagy. 2007;3(6):652-4.
112. Muto C, Yachi R, Aoki Y, et al. Gamma-tocotrienol reduces the triacylglycerol level in rat primary hepatocytes through regulation of fatty acid metabolism. J Clin Biochem Nutr. 2013;52(1):32-7.
113. Magosso E, Ansari MA, Gopalan Y, et al. Tocotrienols for normalisation of hepatic echogenic response in nonalcoholic fatty liver: a randomised placebo-controlled clinical trial. Nutr J. 2013;12(1):166.
114. Krishnan TR, Velusamy P, Srinivasan A, et al. EGCG mediated downregulation of NF-AT and macrophage infiltration in experimental hepatic steatosis. Exp Gerontol. 2014;57:96-103.
115. Santamarina AB, Carvalho-Silva M, Gomes LM, et al. Decaffeinated green tea extract rich in epigallocatechin-3-gallate prevents fatty liver disease by increased activities of mitochondrial respiratory chain complexes in diet-induced obesity mice. J Nutr Biochem. 2015;26(11):1348-56.
116. Santamarina AB, Oliveira JL, Silva FP, et al. Green Tea Extract Rich in Epigallocatechin-3-Gallate Prevents Fatty Liver by AMPK Activation via LKB1 in Mice Fed a High-Fat Diet. PLoS One. 2015;10(11):e0141227.
117. Hung GD, Li PC, Lee HS, et al. Green tea extract supplementation ameliorates CCl4-induced hepatic oxidative stress, fibrosis, and acute-phase protein expression in rat. J Formos Med Assoc. 2012;111(10):550-9.
118. Liu HW, Chan YC, Wang MF, et al. Dietary (-)-Epigallocatechin-3-gallate Supplementation Counteracts Aging-Associated Skeletal Muscle Insulin Resistance and Fatty Liver in Senescence-Accelerated Mouse. J Agric Food Chem. 2015;63(38):8407-17.
119. Pezeshki A, Safi S, Feizi A, et al. The Effect of Green Tea Extract Supplementation on Liver Enzymes in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Prev Med. 2016;7:28.
120. Saito Y, Mori H, Takasu C, et al. Beneficial effects of green tea catechin on massive hepatectomy model in rats. J Gastroenterol. 2014;49(4):692-701.
121. Clark J, Clore EL, Zheng K, et al. Oral N-acetyl-cysteine attenuates loss of dopaminergic terminals in alpha-synuclein overexpressing mice. PLoS One. 2010;5(8):e12333.
122. Martinez M, Hernandez AI, Martinez N. N-Acetylcysteine delays age-associated memory impairment in mice: role in synaptic mitochondria. Brain Res. 2000;855(1):100-6.
123. Jayalakshmi K, Singh SB, Kalpana B, et al. N-acetyl cysteine supplementation prevents impairment of spatial working memory functions in rats following exposure to hypobaric hypoxia. Physiol Behav. 2007;92(4):643-50.
124. Kamboj SS, Chopra K, Sandhir R. Neuroprotective effect of N-acetylcysteine in the development of diabetic encephalopathy in streptozotocin-induced diabetes. Metab Brain Dis. 2008;23(4):427-43.
125. Kanwar SS, Nehru B. Modulatory effects of N-acetylcysteine on cerebral cortex and cerebellum regions of ageing rat brain. Nutr Hosp. 2007;22(1):95-100.
126. Moreira PI, Harris PL, Zhu X, et al. Lipoic acid and N-acetyl cysteine decrease mitochondrial-related oxidative stress in Alzheimer disease patient fibroblasts. J Alzheimers Dis. 2007;12(2):195-206.
127. Shimmyo Y, Kihara T, Akaike A, et al. Three distinct neuroprotective functions of myricetin against glutamate-induced neuronal cell death: involvement of direct inhibition of caspase-3. J Neurosci Res. 2008;86(8):1836-45.
128. Shimmyo Y, Kihara T, Akaike A, et al. Multifunction of myricetin on A beta: neuroprotection via a conformational change of A beta and reduction of A beta via the interference of secretases. J Neurosci Res. 2008;86(2):368-77.
129. Zhang XH, Ma ZG, Rowlands DK, et al. Flavonoid Myricetin Modulates GABA(A) Receptor Activity through Activation of Ca(2+) Channels and CaMK-II Pathway. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:758097.
130. Ma Z, Wang G, Cui L, et al. Myricetin Attenuates Depressant-Like Behavior in Mice Subjected to Repeated Restraint Stress. Int J Mol Sci. 2015;16(12):28377-85.
131. Wang QM, Wang GL, Ma ZG. Protective effects of myricetin on chronic stress-induced cognitive deficits. Neuroreport. 2016;27(9):652-8.
132. Lei Y, Chen J, Zhang W, et al. In vivo investigation on the potential of galangin, kaempferol and myricetin for protection of D-galactose-induced cognitive impairment. Food Chem. 2012;135(4):2702-7.
133. Selvaraju TR, Khaza’ai H, Vidyadaran S, et al. The neuroprotective effects of tocotrienol rich fraction and alpha tocopherol against glutamate injury in astrocytes. Bosn J Basic Med Sci. 2014;14(4):195-204.
134. Mandel SA, Weinreb O, Amit T, et al. Molecular mechanisms of the neuroprotective/neurorescue action of multi-target green tea polyphenols. Front Biosci (Schol Ed). 2012;4:581-98.
135. Rezai-Zadeh K, Arendash GW, Hou H, et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG) reduces beta-amyloid mediated cognitive impairment and modulates tau pathology in Alzheimer transgenic mice. Brain Res. 2008;1214:177-87.
136. Li Q, Zhao H, Zhao M, et al. Chronic green tea catechins administration prevents oxidative stress-related brain aging in C57BL/6J mice. Brain Res. 2010;1353:28-35.
137. Schimidt HL, Vieira A, Altermann C, et al. Memory deficits and oxidative stress in cerebral ischemia-reperfusion: neuroprotective role of physical exercise and green tea supplementation. Neurobiol Learn Mem. 2014;114:242-50.
138. Fishman AI, Green D, Lynch A, et al. Preventive effect of specific antioxidant on oxidative renal cell injury associated with renal crystal formation. Urology. 2013;82(2):489.e1-7.
139. Hsu SP, Chiang CK, Yang SY, et al. N-acetylcysteine for the management of anemia and oxidative stress in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract. 2010;116(3):c207-16.
140. Ozcan F, Ozmen A, Akkaya B, et al. Beneficial effect of myricetin on renal functions in streptozotocin-induced diabetes. Clin Exp Med. 2012;12(4):265-72.
141. Kandasamy N, Ashokkumar N. Renoprotective effect of myricetin restrains dyslipidemia and renal mesangial cell proliferation by the suppression of sterol regulatory element binding proteins in an experimental model of diabetic nephropathy. Eur J Pharmacol. 2014;743:53-62.
142. Siddiqui S, Ahsan H, Khan MR, et al. Protective effects of tocotrienols against lipid-induced nephropathy in experimental type-2 diabetic rats by modulation in TGF-beta expression. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(2):314-24.
143. Khan MR, Siddiqui S, Parveen K, et al. Nephroprotective action of tocotrienol-rich fraction (TRF) from palm oil against potassium dichromate (K 2 Cr 2 O 7)-induced acute renal injury in rats. Chem Biol Interact. 2010;186(2):228-38.
144. Nowak G, Bakajsova D, Hayes C, et al. gamma-Tocotrienol protects against mitochondrial dysfunction and renal cell death. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340(2):330-8.
145. Rhee SJ, Kim MJ, Kwag OG. Effects of green tea catechin on prostaglandin synthesis of renal glomerular and renal dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(3):232-6.
146. Jeong BC, Kim BS, Kim JI, et al. Effects of green tea on urinary stone formation: an in vivo and in vitro study. J Endourol. 2006;20(5):356-61.
147. Niu Y, Na L, Feng R, et al. The phytochemical, EGCG, extends lifespan by reducing liver and kidney function damage and improving age-associated inflammation and oxidative stress in healthy rats. Aging Cell. 2013;12(6):1041-9.
148. Zhou P, Yu JF, Zhao CG, et al. Therapeutic potential of EGCG on acute renal damage in a rat model of obstructive nephropathy. Mol Med Rep. 2013;7(4):1096-102.
149. Kanlaya R, Khamchun S, Kapincharanon C, et al. Protective effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) via Nrf2 pathway against oxalate-induced epithelial mesenchymal transition (EMT) of renal tubular cells. Sci Rep. 2016;6:30233.
150. Geroprotectors https://www.lifeextension.com/magazine/2017/4/geroprotectors